产品介绍本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。单一服用本品,并辅以饮食控制和运动,可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或用单一抗糖尿病药物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可与二甲双胍、磺酰脲类药物或胰岛素联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物,且血糖控制不佳的患者,如果本品不可替代原抗糖尿病药物,则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性,因而这些措施不仅是2型
用法用量糖尿病的治疗应个体化。所有患者应从最低剂量开始服用。进一步增加本品剂量应根据与液体潴留相关的不良事件详细监测结果(详见[注意事项],心衰和其他心脏事件)。 本品的起始用量为4毫克/日,每日一次,每次一片。经8至12周的治疗后,若空腹血糖控制不理想,可加量至单独服用本品8毫克/日或与二甲双胍合用。 单药治疗:本品的起始剂量为4毫克/日,每日一次,每次一片。临床试验表明,服用4毫克/次、每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。 联合用药: 若在现有的治疗中加用本品,则应维持原有磺酰脲类药物、二甲双胍或胰岛素的用量并加用本品。 与磺酰脲类药物合用:与磺酰脲类药物合用时,本品的起始用量为4毫克/日,每日一次,每次一片。如患者出现低血糖,需减少磺酰脲类药物用量。 与二甲双胍合用:与二甲双胍合用时,本品的通常起始用量通常为4毫克/日,每日一次,每次一片。在合并用药期间,不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。 与胰岛素合用:与胰岛素合用时,本品用量应为每日4mg。如果患者出现低血糖或空腹血糖低于100mg/dL,推荐胰岛素剂量降低10~25%。继后,根据血糖降低情况,
禁忌以下患者禁用本品:1、有心衰病史或有心衰危险因素的患者;2、有心脏病病史,尤其是缺血性心脏病病史的患者;3、骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者;4、严重血脂紊乱的患者。5、NYHA分级为Ⅲ和Ⅳ级的心衰患者。6、禁用于既往对罗格列酮或其他赋形剂具有过敏史的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期药品安全分类目录C级 无论是否存在药物暴露,所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险,对于高血糖妊娠该风险更高,但可通过良好的代谢控制来降低风险。因此,对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者,在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。 已报告本品可通过人胎盘屏障,且可在胎儿组织中测出。尚无足够的人类妊娠和哺乳期使用本品的资料。怀孕期间不应使用本品。本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵,因此建议患者服用本品时,需采取避孕措施。
儿童用药儿童使用本品的安全性及有效性的资料尚未建立。
老年用药群体药代动力学分析表明,年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响(参见[临床药代动力学]特殊人群),因此老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。在临床对照试验中,老年组(≥65岁)与成人组(<65岁)在药物的安全性与有效性方面未观察到总体上的差异。
药物相互作用经细胞色素P450代谢的药物体外药物代谢试验表明,在临床使用剂量下,罗格列酮不抑制主要的P450酶。体外试验资料证实,罗格列酮主要通过代谢,极少部分经CYP2C9代谢。 本品与CYP2C8抑制剂(如吉非贝齐)联合用药,可能升高罗格列酮血浆浓度(参见[药代动力学]),所以当本品与CYP2C8抑制剂联合应用时,由于可能增加与剂量相关不良反应的风险,需要减低本品的应用剂量。 本品与CYP2C8诱导剂(如利福平)联合用药,可能降低罗格列酮的血浆浓度(参见[药代动力学])。因此,当本品与CYP2C8诱导剂联合应用时,应考虑密切监测血糖变化,调整糖尿病的治疗方案。硝苯地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4途径代谢,因此与本品(4毫克/次,每日2次)合用,不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。 格列本脲:对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者,本品(2毫克/次,每日2次)与格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天,不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。 二甲双胍:对于健康受试者,本品(2毫克/次,每日2次)与二甲双胍(500毫克/次,每日2次)合用4天,不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。 阿卡波糖:健康受试者服用阿卡波糖(100毫克/次,每日3次)7天,对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。 地高辛:健康受试者连服本品(8毫克/次,每日1次)14天,对地高辛(0.375毫克/次,每日1次)的稳态药代动力学参数无影响。 华法林:连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。 乙醇:服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇,不会增加其急性低血糖发生的危险性。 雷尼替丁:健康受试者服用雷尼替丁(150毫克/次,每日2次)4天,不会改变本品单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。 吉非贝齐:罗格列酮(4mg,一天一次),伴用CYP2C8抑制剂吉非贝齐(600mg,一天两次)7天后,与单独使用罗格列酮(4mg,一天一次)相比,可增加罗格列酮的AUC2倍。如果发生潜在的与罗格列酮剂量相关的不良事件,当使用吉非贝齐时,应减少罗格列酮的使用剂量。
药理毒理药理作用 本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药,通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织。本品激活PPAR-γ核受体,可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外,PPAR-Y反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在本品临床研究中,空腹血糖(FPG)和HbA1c的检测结果表明,本品可改善血糖控制情况,同时伴有血胰岛素和C肽水平降低,也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久,可维持达52周。 2型糖尿病的主要病例生理学特征为胰岛素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现在高血糖症和/或糖耐量下降)中得到显示。可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa Zucker肥胖大鼠的血糖,减轻其高胰岛素血症,并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示,本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现的,并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。 毒理研究 动物毒性:本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(相当于人日服量大推荐剂量下AUC的5、22和2倍)时,均发现心脏总量增大,形态学检查可见心室肥大,这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。 遗传毒性:体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中,在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。 生殖毒性:本品剂量达40mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的116倍),对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2mg/kg/日,相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍),降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日,相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍),并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下,未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍),可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平,继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降,并出现闭经,这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品,对着床或胚胎无影响:但在妊娠中、晚期给予本品,可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/日和100mg/kg/日(分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍)时,未见致畸作用。大鼠给药3mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少,新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓,但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/日、15mg/kg/日,约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时,孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了本品的相关物质,但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌,故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示,妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率,为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素,以尽可能维持正常的血糖水平。 致癌性:小鼠掺食给予本品2年,剂量为0.4、1.5和6mg/kg/日(高剂量相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍),未见致癌作用,但在1.5mg/kg/日以上剂量,可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年,剂量为0.05、0.3和2mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)],在0.3mg/kg/日和更高剂量下(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的2倍),可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。
储藏25℃以下密封保存