产品介绍适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮(SLE)成年患者。注射用贝利尤单抗可以显著降低SLE患者的52周系统性红斑狼疮疾病反应指数,减少疾病复发。
用法用量静脉注射给药剂量:每次10mg/kg,前3次给药每2周注射1次,之后每4周1次,每次给药时间1小时。皮下注射给药剂量:每次200mg,每周1次。
禁忌已知对本品中活性物质或任何辅料过敏的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄期女性和女性避孕
有生育能力的女性应在本品治疗期间和结束治疗后至少4个月采取有效避孕措施。
妊娠期用药
妊娠女性应用本品的数据有限(见[药理毒理] )。
妊娠期间不应使用本品,除非经证明对胎儿的潜在获益大于风险。
哺乳期用药
尚不清楚本品是否可分泌至人乳或摄入后是否可全身吸收。
由于母体抗体(IgG) 可分泌至乳汁中,因此应在综合考虑母乳喂养对婴儿的获益以及母亲接受治疗的获益后,再决定是否中止母乳喂养或者中止本品治疗(见[药理毒理] )。
生育力
目前没有本品对人类生育力影响的数据(见[药理毒理] )。
儿童用药本品静脉给药适用于 5 岁及以上儿童。基于一项儿童 SLE 研究(BEL114055)的药代动力学(PK)和疗效结果,以及成人 III期静脉给药研究中本品联合常规治疗的 PK暴露量和已确立疗效的外推,确定在儿童患者中的疗效。在 93 例 SLE 儿童患者中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、PK、疗效和安全性研究,旨在评价本品 10 mg/kg 静脉给药联合常规治疗 52 周与安慰剂联合常规治疗相比的疗效。与安慰剂联合常规治疗相比,本品联合常规治疗组达到 SRI-4 应答的儿童患者比例更高。与安慰剂组相比,接受本品联合常规治疗的儿童患者出现重度发作的风险也较低(见【临床试验】)。儿童患者的不良事件特征与成人 III 期研究中的总体人群一致(见【不良反应】)。共在 53 例儿童患者中评价了药代动力学,结果与成人人群一致。 尚无本品在 5 岁以下儿童中的安全性和有效性数据。
老年用药本品的临床研究中未纳入足够数量的≥65岁受试者以确定其与年轻受试者的临床反应是否不同。老年患者应慎用本品。
药物相互作用尚未开展体内相互作用研究。慢性炎症期间特定细胞因子水平的增加可抑制部分CYP450酶的形成。尚不知晓贝利尤单抗是否能够间接调节此类酶。不能排除贝利尤单抗间接降低CYP活性的风险。
如果患者正在接受治疗指数狭窄的CYP底物类药物治疗,在开始或停止使用本品时,应考虑监测治疗,以便针对个体调整给药剂量(如华法林)。
在SLE患者的临床试验中,本品与其他药物合并用药,包括皮质类固醇、抗疟药、免疫调节剂和免疫抑制剂(包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯)、血管紧张素途径降压药、HMG CoA还原酶抑制剂(他汀类)和非甾体类抗炎药物(NSAID),没有证据表明与这些药物合并用药会对贝利尤单抗的药代动力学产生具有临床意义的影响。尚未评价贝利尤单抗对其他药物药代动力学的影响(见[药代动力学])。
临床试验国外静脉制剂III期研究:BEL110751和BEL110752
在2项随机、双盲、安慰剂对照研究中评价了本品的疗效,研究人群为符合美国风湿病学会诊断标准的1684例SLE患者。患者患有活动性SLE疾病,定义为筛选期SELENA-SLEDAI评分≥6分和抗核抗体(ANA)检验结果阳性(ANA滴度≥1:80和/或抗双链DNA抗体阳性[≥30 IU/mL])。这2项研究的设计相似,BEL110751为76周研究,BEL110752为52周研究,2项研究的主要疗效终点均为第52周。
重度活动性狼疮肾炎患者和重度活动性中枢神经系统(CNS)狼疮的患者均被排除。
BEL110751主要在北美和西欧地区开展。基础标准用药包括皮质类固醇(76%;>7.5 mg/天占46%)、免疫抑制剂(56%)和抗疟药(63%)。
BEL110752在南美、东欧、亚洲和澳大利亚开展。基础标准用药包括皮质类固醇(96%;>7.5mg/天占69%)、免疫抑制剂(42%)和抗疟药(67%)。
基线时,52%的患者具有较高疾病活动度(SELENA SLEDAI评分≥10),59%的患者有皮肤黏膜累及、60%有肌肉骨骼累及、16%有血液系统累及、11%有肾脏累及、9%有血管累及(基线时BILAG为A或B)。
主要疗效终点为复合终点SRI(SLE应答指数),该终点将应答定义为与基线相比,第52周时满足下列各项标准:
SELENA-SLEDAI评分下降≥4分,以及
未出现新的英国狼疮评估小组(BILAG)A级器官评分,或小于2个新的BILAG B级器官评分,以及
医师全面评分(PGA)无恶化(增加<0.30分)
SLE应答指数反映在无任何器官系统或患者整体状况恶化的情况下SLE疾病活动度的改善。
在这两项研究中,贝利尤单抗10mg/kg组中获得SRI应答(如主要终点所定义的)的SLE患者比例显著高于安慰剂组。对终点各组成部分进行治疗组间比较,其应答率趋势与SRI一致(表1)
在2项研究的汇总分析中,基线时接受泼尼松(或等效药物)治疗剂量>7.5mg/天,在第40周至第52周,平均泼尼松剂量相对于基线降低至少25%至≤7.5mg/天的患者,贝利尤单抗组为17.9%,安慰剂组为12.3%(p=0.0451)。
根据改良的SELENA SLEDAI SLE发作指数定义SLE发作。在汇总分析中,治疗至首次发作的中位时间,贝利尤单抗组较安慰剂组显著延长(分别为110天与84天,风险比=0.84,p=0.012)。52周观察期间,贝利尤单抗组有15.6%的患者出现重度发作,安慰剂组为23.7%(观察到的治疗差异= -8.1%;风险比=0.64,p=0.0011)。
汇总分析中,根据FACIT疲劳量表测量,贝利尤单抗组的疲劳改善情况优于安慰剂组。第52周时贝利尤单抗组相对于基线的评分变化均值显著高于安慰剂组(分别为4.70与2.46,p=0.0006)。
为探索SRI应答的预测因素而进行的逻辑回归分析表明,具有明显疾病活动的患者获益最大,包括SELENA SLEDAI≥10分、或需要激素控制疾病、或低补体的患者。
事后分析确认了高应答亚组,例如基线时低补体及抗-dsDNA抗体阳性的患者,见表2。这些患者中,64.5%的基线SELENA SLEDAI评分≥10分。
东北亚研究BEL113750
在一项多中心、随机(贝利尤单抗组和安慰剂组按照2:1比例分配)、双盲、安慰剂对照研究中评价了贝利尤单抗与安慰剂在东北亚地区(中国、韩国、日本)的疗效、安全性、药代动力学和生物标志物效应。
研究设计和招募人群与前述2项全球III期研究BEL110752和BEL110751相似,但BEL113750的入选标准对SLE疾病活动程度要求更高(在BEL110751和BEL110752中SELENA-SLEDAI评分≥6,在BEL113750中SELENA-SLEDAI评分≥8)。
总共有707例活动性SLE受试者被随机。根据下述指标将受试者进行随机化分层:SELENA-SLEDAI(≤9 vs.≥10)、补体水平(低C3和/或C4 vs. 无C3或C4降低)和患者来源国家(中国、日本或韩国)。
用于疗效分析的MITT人群中包含677例受试者。大多数受试者来自中国(n=517,76.4%);其余受试者来自日本(n=60,8.9%)和韩国(n=100,14.8%)。贝利尤单抗10mg/kg组中第52周时获得SRI应答(如主要终点所定义的)的受试者比例显著高于安慰剂组(表3)。
本品在四个次要疗效终点较安慰剂组均有显著统计学差异,进一步证明了本品的临床获益(表4):
第52周时SELENA SLEDAI相对基线下降≥4分的受试者的百分比;
第52周时具a有SLE应答指数(SRI)7应答的受试者的百分比;
基线时接受泼尼松剂量>7.5mg/天的受试者在52周期间每日泼尼松剂量≤7.5mg/天和/或泼尼松剂量相对于基线降低50%的天数;
52周内至首次重度SFI发作的时间。
该临床试验所观察到的安全性、药代动力学、药效学和免疫原性数据与全球试验一致。
其他特殊患者人群
对照临床试验中入组的男性患者或65岁以上患者数量较少,无法就性别或年龄对临床结果的影响作出有意义的结论。
药理毒理药理作用
贝利尤单抗是针对可溶性人B淋巴细胞刺激因子蛋白(BLyS,也称为BAFF和TNFSF13B)的特异性人lgG1λ单克隆抗体,可阻断可溶性BLyS (一种B细胞存活因子)与其B细胞上的受体结合发挥作用。贝利尤单抗可抑制B细胞(包括自体反应性B细胞)的存活,抑制B细胞分化为产免疫球蛋白浆细胞。
毒理研究
生殖毒性
妊娠食蟹猴生殖毒性研究:
在妊娠GD20-22天至计划剖腹产GD150或分娩当天,妊娠食蟹猴每2周一次静脉注射贝利尤单抗5、150mg/kg(以AUC计算暴露量约为静脉给药10mg/kg MRHD的9倍或皮下注射200mg MRHD的20倍),最长达21周,未见本品对猴的母体毒性、发育毒性或致畸性。
给药相关毒性可见母体不成熟和成熟B细胞计数下降,胎仔或幼仔的脾脏和淋巴结中淋巴组织B淋巴细胞密度降低、IgG水平增加,以及IgM水平减少。
治疗相关发现仅限于母猴和幼猴的预期可逆性B细胞下降,以及幼猴的IgM可逆性下降。成年猴在产后停止贝利尤单抗给药,大约1年后B细胞数量恢复,幼猴在3月龄时恢复;胎内暴露于贝利尤单抗的幼猴,其IgM水平在6月龄时恢复。
贝利尤单抗可透过胎盘,GD150在胎仔脐带血和羊水中可检测到贝利尤单抗。
尚未在动物研究中评价贝利尤单抗对雌、雄动物生育力的影响。
尚未开展长期动物研究评价贝利尤单抗的潜在致癌性。
储藏未开封药瓶
冰箱内冷藏(2°C~8°C)保存。请勿冻存,置于原包装内避光贮藏,有效期为60个月
复溶溶液
采用注射用水复溶后,如果不立即使用复溶后溶液,应避光保存,并在2°C~8°C冰箱中储存。本品从复溶到完全输液的总时间不应超过8小时。
复溶并稀释后的溶液
以0.9%(9mg/ml)氯化钠注射液,0.45%(4.5mg/ml)氯化钠注射液或注射用乳酸林格氏溶液稀释后的本品溶液,应在2°C~8°C或室温(15°C~25°C)条件下储存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。