产品介绍1.用于1岁及1岁以上儿童和成人的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感,但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。
用法用量1.用温开水完全溶解后口服。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人,进食同时服药可提高药物的耐受性。2.流感的治疗:在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为36小时内)就应开始治疗。剂量指导:成人和青少年:磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克,每日2次,共5天。儿童:对1岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用:体重推荐剂量(服用5天),体重≤15千克,每次30毫克,每日2次;体重>15-23千克,每次45毫克,每日2次;体重>23-40千克,每次60毫克,每日2次;体重>40千克,每次75毫克,每日2次。3.流感的预防:磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75毫克,每日1次,至少7天。同样应在密切接触后2天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75毫克,每日1次。有数据表明连用药物6周安全有效。服药期间一直具有预防作用。4.特殊人群用药指导:a.肾功能不全患者:流感治疗:对肌酐清除率大于30毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者,推荐使用剂量减少为每次75毫克,每日1次,共5天。不推荐将磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者和严重肾功能衰竭、需定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的用药剂量资料(见【药代动力学】和【注意事项】)。流感预防:对肌酐清除率大于30毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者推荐剂量降低为磷酸奥司他韦75毫克隔日1次或每日30毫克。不推荐用于终末期肾功能衰竭的患者,包括慢性定期血液透析、持续腹膜透析或肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者(见【药代动力学】)。b.肝功能不全患者:用于轻中度肝功能不全患者(Child-Pughscore≤9)治疗和预防流感时剂量不需要调整。
禁忌对本品的任何成分过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药1.妊娠:对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中,没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦,有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞,产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中,所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的15~20%。对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据,因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。2.哺乳:对哺乳期大鼠,奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断,估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦,0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。
儿童用药用药剂量参见【用法用量】。磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。
老年用药用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整(见【药代动力学】)。
药物相互作用1.与流感疫苗的相互作用:尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的系统评估。但由于两者之间可能存在相互作用,除非临床需要,在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦,在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。2.药理学和药代动力学研究数据表明,磷酸奥司他韦和其它药物之间基本上没有显著的具有临床意义的相互作用。3.磷酸奥司他韦被主要分布在肝脏的酯酶迅速转化为活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)。文献中很少报道有与竞争酯酶有关的药物相互作用。奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率提示不可能发生与蛋白结合相关的药物相互作用。4.体外研究表明,磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸转移酶的良好底物(见【药代动力学】)。5.与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。6.西咪替丁是细胞色素P450同工酶的非特异性抑制剂,且能够与碱性或者阳离子物质竞争肾小管分泌,但对奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度无影响。因此,临床上与胃内pH(抗酸剂)改变相关的和与肾小管分泌途径竞争清除相关的药物相互作用均不可能发生。但是尚无磷酸奥司他韦与抗酸剂相互作用的体内研究。7.与肾小管竞争分泌相关的药物相互作用不可能有重要的临床意义,因为大部分药物的安全范围较宽,磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管分泌两个途径,而且这两个途径的清除能力是很大的。但与同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物(如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松)合用要慎重。8.东阳光磷酸奥司他韦颗粒与丙磺舒合用,由于肾脏肾小管分泌的能力下降,导致活性代谢产物的机体利用度提高2倍。但由于活性代谢产物的安全范围很宽,与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。9.与阿莫西林合用时不会改变两药的血浆浓度,表明阴离子途径消除的竞争作用不显著。10.上市后的监测中有个案报道与更昔洛韦有相互作用,后者也通过肾小管分泌。11.与扑热息痛(对乙酰氨基酚)合用,奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度均没有改变。12.同时服用奥司他韦(75毫克,每日2次,共4天)和阿司匹林(单剂900毫克)未发现奥司他韦、其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)或阿司匹林的药代动力学参数发生改变。同时服用奥司他韦(单剂150毫克)和单剂含有氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药物或单剂含有碳酸钙的抗酸药物未发现奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)的药代动力学参数发生改变。13.在流感治疗和流感预防的III期临床研究中,磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用,如ACE抑制剂(依那普利,卡托普利),噻嗪类利尿剂(苄氟噻嗪),抗生素(青霉素,头孢菌素,阿奇霉素,红霉素,强力霉素),H2受体阻滞剂(雷尼替丁,西咪替丁),β受体阻滞剂(心得安),黄嘌呤类(茶碱),拟交感神经药(伪麻黄碱),阿片类(可待因),类固醇激素,吸入性支气管扩张剂和止痛剂(阿司匹林,布洛芬和扑热息痛)。磷酸奥司他韦与这些药物合用时没有观察到不良事件或使其发生率改变。
临床试验对自然获得的流行性感冒的研究成人流感的治疗 1997-1998年冬季流感流行时在北半球进行了皿期临床试验,患者在出现症状的40小时内接受磷酸奥司他韦治疗。这些试验中,97%患者为甲型流感,3%为乙型流感。结果显示磷酸奥司他韦能缩短临床上流感相关的症状和体征,病程缩短32小时。在确诊为流感的患者中,服用磷酸奥司他韦流感患者的疾病严重程度较服用安慰剂减轻38%。而且磷酸奥司他韦治疗能使健康年轻人发生流感并发症并且需要抗生素治疗的几率降低约50%,这些并发症包括支气管炎、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。在这些I期临床试验中,磷酸奥司他韦抗病毒活性的次要疗效指标也明确证实了其疗效,即能缩短排出病毒的时间和病毒滴度的曲线下面积。一项老年人的治疗研究数据显示,磷酸奥司他韦治疗(75毫克,每日2次,连用5天)能缩短中位疾病持续时间,与对年轻人的治疗结果相似。在另项研究中,13岁以上合并有慢性心脏或和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奥司他韦或安慰剂治疗,结果发现两组所有症状缓解的中位时间无明显差别。但磷酸奥司他韦治疗组发热的时间缩短了约1天,2天和4天时排出病毒患者的比例也明显下降。磷酸奥司他韦的安全性在高危人群和普通人群之间无差别。
儿童流感的治疗
在流感在人群中流行时开展了一项双盲安慰剂对照的研究,共入组了695例1至12岁儿童(平均年龄5、3岁),均有发热(体温大于37.8度)加上咳嫩或流涕的症状。本试验中69%的流感感染为甲型流感,31%为乙型流感。症状出现后48小时内给予磷酸奥司他韦治疗。与安慰剂组相比,磷酸奥司他韦治疗能使病程(定义为咳嗽和鼻充血症状缓解、体温正常和恢复正常的健康和活动)缩短35.8小时。服用磷酸奥司他韦的儿童出现急性中耳炎的比例较安慰剂组减少40%。对5岁以上儿童的亚组分析显示,与安慰剂组相比较,磷酸奥司他韦组的中耳炎发生几率下降56%,抗生素的使用比率下降40%。磷酸奥司他韦组儿童恢复正常的健康和活动的时间较安慰剂组提前约2天。成人和青少年的流感预防 磷酸奥司他韦预防自然获得甲型和乙型流感的作用在以下3个m期临床试验中得到验证。1.密切接触流感患者后的短期预防 对生活在同-家庭而接触流感患者的成人和青少年(大于13岁)进行了磷酸奥司他韦预防流感的皿期临床试验。在生活在同-家庭的流感患者(377例)出现症状后2天内,962例流感密切接触者接受磷酸奥司他韦预防流感,每次75毫克,每天1次,共7天。将家庭成员中经病毒学证实为流感的密切接触人群纳入统计分析。安慰剂组接触人群中12%(24/461)出现了临床上的流感感染,而磷酸奥司他韦组接触人群中仅19%(2/294)出现了1临床上的流感感染,即接触人群中流感的发生率下降了92%。
2.流感流行时的季节性预防 在一项双盲安慰剂对照试验中,研究对象为18-56岁末接种流感疫苗的健康人群,结果显示磷酸奥司他韦预防(75毫克每天1次,共42天)的人群1.2%(6/520)出现了临床流感感染,而安慰剂组人群4.8%(25/519)出现了临床流感感染。本试验中人群均无流感密切接触。另一项双盲安慰剂对照的试验在老年疗养院中进行,在试验期间80%的研究对象接种过流感疫苗,在31个参加试验的疗养院中有9个出现了流感感染的病例。在这些疗养院中,磷酸奥司他韦预防(75毫克每天1次,共42天)的老年人群0.4%(1/276)发生了流感,而安慰剂组的老年人群4.4%(12/272)发病。安慰剂预防组发病的12例中11例之前接种了流感疫苗。本试验中流感继发的支气管炎、肺炎和鼻窦炎的发生率显著下降了86%。这些皿期临床试验结果显示磷酸奥司他韦可明显降低病毒排出的时间,成功阻止病毒在家庭内传播。
高危人群的流感治疗 在老年人群(大于等于65岁)和合并有慢性心脏或和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奥司他韦治疗后,疾病的中位持续时间无明显缩短。但磷酸奥司他韦治疗组患者发热的时间缩短了约1天。对老年流感患者,磷酸奥司他韦治疗较安慰剂能减少需抗生素治疗的下呼吸道并发症(主要是支气管炎)的发生率,分别为磷酸奥司他韦组12%(29/250)和安慰剂组19%(52/268)(p=0.0156)。对合并有慢性心脏或和呼吸道疾病的流感患者,需抗生素治疗的下呼吸道并发症的发生率分别为磷酸奥司他韦组14%(16/118)和安慰剂组17%(22/133),组间无统计学差异(p=0.5976)。
病毒神经氨酸酶敏感性的降低
在自然获得性流感的临床试验中,0.34%(4/1177)的成人和青少年及4.5%(17/374)的1-12岁儿童中出现一过性甲型流感病毒的神经氨酸酶对奥司他韦羧酸盐的敏感性下降。在细胞培养和临床试验中均未发现乙型流感病毒的神经氨酸酶对奥司他韦羧酸盐的敏感性下降。体外实验发现扎那米韦耐药的流感突变株和奥司他韦耐药的流感突变株有交叉耐药。临床中未发现足够的证据证实有奥司他韦耐药或交叉耐药。目前的流感预防的临床试验中,包括流感接触后预防(7天)和季节性预防(42天),无证据显示应用奥司他韦会引起相关的耐药病毒株出现。
乙型流感的治疗
总体上15%的流感患者是乙型流感病毒感染,在各个试验中所占的比例为1-33%。各个试验中乙型流感患者的中位疾病持续时间在各治疗组之间无显著差别。把所有试验中的乙型流感患者504例汇总分析,与安慰剂组相比,奥司他韦可以使所有症状的持续时间缩短0.7天(95%可信区间为0.1-1.6天,p=0.022),使发热、咳嗽和流涕的持续时间缩短1天(95%可信区间为0.4-1.7天,p<0.001)。
药理毒理目前尚无东阳光磷酸奥司他韦颗粒药物过量的报道。估计急性药物过量最可能表现为恶心,伴随或不伴随呕吐。研究表明,给6位健康志愿者单剂服用高达1000毫克的磷酸奥司他韦后,1位志愿者发生恶心,另一位志愿者连续2天发生呕吐。
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