产品介绍适用于用舒尼替尼[sunitinib]或索拉非尼[sorafenib]治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。
用法用量1.10mg每天1次,可与食物同服或不与食物同时服用。2.治疗中断和/或剂量减低至5mg每天1次可能需要处理不良药物反应。3.对有Child-Pugh类别B肝损伤患者,减低剂量至5mg每天1次。4.如需要中度CYP3A4或P-糖蛋白(PgP)抑制剂,减低AFINITOR剂量至2.5mg每天1次;如耐受考虑增加至5mg每天1次。5.如需要CYP3A4的强诱导剂,增加AFINITOR剂量5mg增量至最大20mg每天1次。
禁忌1.非-感染性肺炎:监查临床症状或放射学变化;曾发生致命性病例.用剂量减低或停药处理直至症状解决,和考虑皮质甾体。2.感染:增加的风险感染,某些致命性。监视征象和症状,和及时治疗。3.口腔溃疡:口溃疡,口炎,和口粘膜炎是常见处理包括口腔洗涤(无酒精或过氧化物)和局部治疗。4.实验室检验改变:可能发生血清肌酐,血糖,和脂质的升高。还可能发生血红蛋白,嗜中性,和血小板减低。治疗前和以后定期监测肾功能,血糖,脂质,和血液学参数。5.免疫接种:避免活疫苗和密切接触曾接受活疫苗者。6.妊娠中使用依维莫司片:当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害。告知妇女对胎儿潜在危害。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠用药 在孕妇中没有足够的使用本品治疗的信息。尚不清楚对人类的潜在风险。动物实验显示依维莫司有生殖毒性,包括胚胎毒性和胎儿毒性。除非依维莫司治疗的潜在获益大于对胎儿的潜在风险,否则本品不应用于孕妇。 动物数据 雌性大鼠接受依维莫司经口给药剂量≥0.1 mg/kg(AUC0-24h 大约为接受 10 mg/日的患者的4%)出现着床前丢失的发生率上升。依维莫司可以穿过胎盘屏障,对胎仔产生毒性。在大鼠中发现,依维莫司在低于治疗水平的全身暴露水平下引起胚胎-胎仔毒性,表现为死亡及胎仔体重下降。在 0.3 和 0.9 mg/kg 剂量下,骨骼变异和畸形(如胸骨分裂)的发生率上升。在兔中,胚胎毒性明显,表现为在 0.8 mg/kg(9.6 mg/m2,基于体表面积计算,该剂量相当于患者 10 mg/日的 1.6 倍或中位剂量)经口给药剂量下出现晚期吸收上升。在雄性大鼠中,缺乏证据表明依维莫司治疗带来的胎儿不良反应。(参见【药理毒理】)。 人体数据 曾有妊娠期间使用依维莫司的报告,部分是由于通过母亲暴露,部分是通过父亲暴露(即接受依维莫司治疗的男性患者的女性配偶怀孕)。未见先天性异常的报告。在部分病例中,妊娠进展顺利并分娩了健康、正常的婴儿。 哺乳 尚不知依维莫司是否会分泌至人乳中。未见人类在哺乳期间使用依维莫司的报告。但是,在动物研究中发现,在浓度为母体血清浓度的 3.5 倍时,依维莫司及其代谢物会排泄到正在哺乳的大鼠的乳汁中。 服用依维莫司的女性在治疗期间以及最后一次剂量后 2 周内不应进行母乳喂养。 生育能力 避孕 应告知有生育潜能的女性,已进行的动物研究显示依维莫司对腹中胎儿有害。有生育潜能的性活跃女性在依维莫司治疗期间以及结束治疗后 8 周内应采取高效的避孕措施(即在正确使用的情况下年失败率低于 1%)。正在使用依维莫司的男性患者不得尝试生育(参见【药理毒理】)。 生育力 动物数据 在动物生殖研究中发现,雌性动物的生育力不受影响。但是,观察到胚胎着床前丢失。在雄性大鼠中,在剂量≥0.5 mg/kg 时,睾丸形态受影响;在剂量 5 mg/kg 时,精子活动力、精子头计数和血浆睾酮水平下降,上述剂量均处于治疗暴露范围内(分别为 52 ng•hr/mL 和414 ng•hr/mL,而人体在 10 mg/日时的暴露量为 560 ng•hr/mL),均导致男性生育力下降。有证据表明可逆。(参见【药理毒理】)。 人体数据 依维莫司对女性或男性的生育力可能都有影响(参见【药理毒理】)。 在接受依维莫司治疗的女性患者中曾观察到月经不规则、继发性闭经和相关的黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)失衡。在接受依维莫司治疗的男性患者中曾观察到血液 FSH 和 LH 水平上升、血液睾酮水平下降和无精症。
儿童用药对于晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤,本品暂无儿童用药数据。 本品建议用于需要治疗干预但无法通过根治性手术切除的多1岁的结节性硬化症相关的室 管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者。需要在有经验的专科医生指导下使用。 在二项临床研宄中观察到的持久的客观缓解(通过室管膜下巨细胞星形细胞瘤肿瘤体积 的缩小来判断)证明了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者的有效性(参见【临床试验】)。尚未证明室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。本品对生长和青春期发育的长期作用尚不清楚。 研宄1是一项在儿童和成人患者中进行的随机、双盲、多中心研宄,以对比本品(n=78) 与安慰剂(n=39)。患者的中位年龄为9.5岁(范围0.8-26岁)。在随机时,共有20名患者 为<3岁,54名患者为3至<12岁,27名患者为12至<18岁,16名患者为≥18岁。除了<3岁 年龄组的严重不良事件一一感染的人均发生率更高以外,所有年龄组的其它药物不良反应的 整体性质、类型和发生频率相似。在<3岁年龄组中,13名采用本品治疗患者中共有6名 (46%)发生至少一次因感染导致的严重不良事件,而7名安慰剂治疗患者中有2名 (29%)。任何年龄组中均未见因感染而终止本品的治疗(参见【不良反应】)。亚组分析 显示,在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中,室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。 研究2是一项在≥3岁患者中进行的开放、单组、单中心的研宄(N=28);患者的中位 年龄为11岁(范围3-34岁)。共有16名患者为3至<12岁,6名患者为12至<18岁,6名患者为多18岁。不良反应的发生频率在各年龄组之间基本相似(参见【不良反应】)。亚组分析显示,在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中,室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。 根据体表面积标准化后的依维莫司清除率,对比结果为室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿科患者高于成人患者(参见【药代动力学】)。无论是室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人或儿科患者,都要求按推荐的起始剂量给药,并且之后进行治疗药物监测以达到和维持谷浓度在 5-15ng/ml (参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”)。
老年用药在其它两项随机研究(晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤)中发现,老年患者与相对年轻患者之间的疗效总体上并无差异。在晚期肾细胞癌随机研宄中,本品治疗患者41%为≥65岁,其中7%为≥75岁。在晚期胰腺神经内分泌瘤随机研宄中,本品治疗患者30%为≥65岁,其中7%为≥75岁。 其它临床试验中也未见老年患者与相对年轻患者之间存在疗效差异,但不能排除某些老年个体有较高的敏感性(参见【药代动力学】)。 在老年患者中不需进行剂量调整,但建议密切监测不良反应并适当地剂量调整(参见 【药代动力学】)。
药物相互作用依维莫司是CYP3A4底物,也是多种药物外排泵PgP的底物和中效抑制剂。在体外,依维莫司是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂。 可升高依维莫司血药浓度的药物 CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂 在健康受试者中,与单独使用本品相比较,本品与下列药物合并使用时依维莫司的暴露量显著增加: · 酮康唑(强效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂),Cmax和AUC分别增加3.9倍和15.0倍。 · 红霉素(中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂),Cmax和AUC分别增加2.0倍和4.4倍。 · 维拉帕米(中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂),Cmax和AUC分别增加2.3倍和 3.5 倍。 · 环孢素(CYP3A4底物和PgP抑制剂),Cmax 和AUC 分别增加1.8倍和2.7倍。 不应与CYP3A4强效抑制剂合并用药(参见【用法用量】和【注意事项】)。 本品应谨慎与中效CYP3A4和/或PgP抑制剂合用。如不能选择治疗,应降低本品剂量 (参见【用法用量】和【注意事项】)。 可降低依维莫司血药浓度的药物 CYP3A4诱导剂 在健康受试者中,与单独使用依维莫司相比较,本品与利福平(CYP3A4强效诱导剂)合 并使用时,依维莫司AUC和Cmx分别降低63%和58%。本品与CYP3A4或PgP强效诱导剂 合并使用时,如不能选择治疗,应考虑增加本品剂量。圣约翰草会不预期地降低依维莫司暴露量,应避免使用(参见【用法用量】)。 可被依维莫司改变血药浓度的药物 健康受试者研宄显示,在本品与羧甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂阿 托伐他汀(CYP3A4底物)、普伐他汀(非CYP3A4底物)之间没有具临床意义的药代动力 学相互作用,群体药代动力学分析也没有检测到辛伐他汀(CYP3A4底物)影响本品清除率的情况。 在健康受试者中进行的研宄结果显示:同时口服咪达唑仑(敏感的CYP3A4底物)和依 维莫司导致咪达唑仑Cmx上升25%,咪达唑仑AUC0-inf上升30%。 依维莫司使抗癫痫药(AED)卡马西平、氯巴占和氯巴占的代谢物 N-去甲基氯巴占的给药前浓度升高了大约 10%。这些 AED 的给药前浓度升高在临床上不太可能有重大意义,对于治疗指数狭窄的 AED(如,卡马西平),可能需要考虑调整剂量。依维莫司不会影响属于 CYP3A4 底物的 AED(氯巴占,安定,非尔氨酯和唑尼沙胺)的给药前浓度。依维莫司对其它 AED(包括丙戊酸、托吡酯、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英和扑米酮)的给药前浓度也没有影响。 依维莫司和依西美坦合并给药使依西美坦的 Cmin 和 C2h 分别升高了 45%和 71%。但是,两组之间相应的稳态(4 周时)雌二醇水平未见差异。在接受两药合用的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中,与依西美坦有关的不良事件未见升高。依西美坦水平的升高不太可能对疗效或安全性产生影响。 依维莫司与长效奥曲肽合用时,奥曲肽Cmin上升约50%。这个升高对晚期神经内分泌 瘤患者使用依维莫司的疗效反应没有临床显著的影响。
临床试验国外临床研究结果
项国际多中心, 随机.双盲试验,在取往使用舒尼替尼. 索主
非尼或序贯使用这二种药物治疗并出现疾们进展的转移性肾细團
癌患容中,比较本品10mg每日一次加最佳持治疗和安慰剂加最
佳支持治疗,也允许既往使用贝伐单抗,白细胞介素2或a干扰袁治
疗按照预后评分和既往抗肿瘤治疗进行随机分层。
按照实体瘤疗效评价标准(RECIST).由盲态,独立中心放射
学市核评估无进展生存期(PFS).在放射学检查记录到疾病进履
后,研究者可进行患者揭盲:随机到安慰剂的患者可开放性使用本
品10mg每日一次治疗。
,总计416名患者按照2:1比例,腾机使用本品(n=277)或安慰剂
{n=139)。二个治疗组之间人口统计学平衡康好(中位年龄61岁:
77%为男性,88%为高加家人,74%既往使用食尼替尼或索拉非尼,
26%序贯使用这二种药物) .
使用本品组的PFS忧于安慰剂组(参见彩4和图1)。在预后评
分和既往使用索拉非尼和/或舒尼餐尼的分层之间,治疗效果相似。
最终总生存期(OS)结果得出的风险比40.90 (95%Cl;
0.71-1.14),两个治疗组之间朱见统计学显著生异。这是由于根据
方案因疾病进展而从安慰剂组转至开放的本品组的患者占79.9%
(11/131)这可能影响了QS获益的评估。
药理毒理药理作用 依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶,在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1,该复 合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶 (S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低,从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子(VEGF)的表 达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂,并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。 毒理研究 一般毒性:在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。 主要的靶器官及毒性表现为:部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、 附睾的精子含量下降和子宫萎缩;大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加;猴和小型猪的胰腺分 泌细胞脱颗粒和空泡化,猴胰岛细胞的退化;大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管 上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加,肾积水增多的轻微肾脏改变,小鼠中观察到损伤 加重的轻微肾脏改变。 使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重,如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病 毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变,这些反应通常可在全身暴露水平处 于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布,在低于治 疗学暴露量时即可发生。 幼鼠毒性试验结果显示,在剂量低至0.15mg/kg/日时,可观察到发育标志剂量相关的延迟,包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。 遗传毒性:体外试验(Ames试验、小鼠淋巴细胞瘤L5178Y突变试验、中国仓鼠细胞染 色体畸变试验)和体内试验(小鼠骨髓微核试验)结果均未显示依维莫司具有遗传毒性。 生殖毒性:雄性大鼠生育力试验结果显示,在0.5mg/kg及以上剂量时睾丸形态受到影响。 在5mg/kg剂量时(该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内)精子活动、精子数目和血浆睾酮水平、生育力降低,以上不良影响可恢复。雌性大鼠生育力不受影响,但依维莫司可通过胎盘 并产生胚胎毒性。依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性,表 现为动物死亡和胎鼠体重下降,在0.3和0.9mg/kg时观察到骨骼改变和畸形(如胸骨裂)的 发生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性。 致癌性:小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年,剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍时,未见致癌性。
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