产品介绍糖尿病
用法用量本品仅供眼玻璃体内注射用。必须且只能由具备丰富玻璃体内注射经验的医生注射本品。剂量:新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性,本品的推荐剂量为2mg阿柏西普,相当于50微升。本品治疗方式为初始3个月,连续每月注射一次,然后治疗间隔延长至每两个月注射一次。根据医生对视力和/或解剖学结果的判断,维持两个月的治疗间隔或进一步延长治疗间隔,可按照治疗和延长给药方案,将治疗时间间隔在原两个月间隔的基础上,按2周或4周的增量延长以维持稳定的视力和/或解剖学结果,最长不超过16周。如果视力和/或解剖学结果出现恶化,则应缩短治疗时间间隔至前12个月治疗的最短间隔每两个月注射一次。注射间期内无需进行监测。根据治疗医生判断,监测时间安排可能比既定的注射访视更频繁。尚未研究两次注射之间超过四个月的治疗间隔(参见【临床试验】章节)糖尿病性黄斑水肿(DME)本品的推荐剂量为2mg阿柏西普,相当于50微升。本品治疗方式为初始5个月连续每月注射一次给药,然后每两个月注射一次。注射间期内无需进行监测。本品治疗12个月后,可根据视力和/或解剖学结果延长治疗间隔。如按照治疗和延迟给药方案,可将治疗时间间隔逐步延长以维持稳定的视力和/或解剖学结果,但目前还没有足够的数据支持在此类给药间隔时长方面所得出的结论。如果视力和/或解剖学结果出现恶化,则应缩短治疗时间间隔。因此,应由治疗医生确定监测时间安排,而且可能比既定的注射时间更频繁。如果视力和解剖学结果提示患者没有从继续治疗中获益,则需要终止治疗。特殊人群:肝功能和/或肾功能损伤:尚未在肝功能和/或肾功能损伤的患者中专门针对本品开展特定研究。现有数据表明,无需在这些患者中调整本品剂量(详见【药代动力学】)。老年人群:无须特殊考虑。75岁以上糖尿病性黄斑水肿(DME)老年患者使用本品的经验有限。儿童与青少年(18岁以下):尚未在儿童和青少年中确立本品的安全性和有效性。尚未在患有新生血管(湿性)nAMD和DME的儿科人群中使用过本品。给药方法:须由具备丰富玻璃体内注射经验的医生按照医学标准和相关指南执行玻璃体内注射。一般而言,必须确保充分麻醉和无菌,包括使用局部广谱抗生素(如:在眼周皮肤、眼睑和眼表面使用聚维酮碘)。推荐使用外科手术的手部消毒、无菌手套、无菌手术单和无菌开睑器(或类似器具)。应从角巩膜缘后3.5-4.0mm处,对准眼球中心进针,避免水平进针伤及晶状体,直至进入玻璃体腔。然后给予本品0.05ml;后续注射应在不同的巩膜部位进行。玻璃体内注射之后应立刻监测患者的眼内压是否升高。适宜的监测措施可包括视神经乳头灌注检查或眼压测量。如必要,应配有无菌设备进行穿刺。玻璃体内注射后,应告知患者及时报告提示眼内炎的任何症状(如:眼痛、眼睛红肿、畏光、视物模糊)或视网膜脱离的任何症状。每瓶注射液仅可用于单眼单次治疗。每瓶注射液中含有的剂量超出了推荐使用剂量(2mg阿柏西普)。瓶中的可抽取体积(100微升)不会全部用完。注射之前应排出多余液体。注射瓶中全部液体将导致药物过量。缓慢推动柱塞可以将气泡与多余药品一同排出,此时圆顶柱塞的圆柱体基底与注射器上的黑色给药线对齐(相当于50微升,即:2mg阿柏西普)。注射之后,必须丢弃任何未使用的产品。关于给药前药品的处置,详见【注意事项】。西林瓶的使用说明:1.取下塑料盖并对瓶子的胶塞外部进行消毒。2.将盒中提供的18G、5微米过滤针头连接于1ml无菌鲁尔接头注射器。3.将过滤针头插入到瓶胶塞中央位置,直至针头完全进入瓶中并且尖端到达瓶子底部或底部边缘。4.无菌环境下,将本品瓶中的所有内容物抽入到注射器中,保持瓶子处于正立位置,稍微倾斜,以便于完全吸出。为了防止进入气泡,确保过滤针头的斜角浸没在液体中。在抽吸过程中保持瓶子倾斜,确保过滤针头的斜角浸没在液体中。5.当瓶子抽空时,确保柱塞杆充分抽回,以完全排空过滤针头。6.取下过滤针头并恰当处置。备注:过滤针头不能用于玻璃体内注射。7.使用无菌技术,将30Gx½英寸注射针头牢固安装在鲁尔注射器尖端上。8.将注射器与针头朝上,检查注射器是否有气泡。如果有气泡,用手指轻轻敲打注射器,直至气泡升至顶部。9.轻轻按压柱塞杆,以排出所有气泡同时排出过量本品,这时柱塞头与注射器上标记0.05ml的刻度对齐。10.每瓶仅供单次使用。如果对侧眼需要治疗,必须使用一瓶新的注射溶液,并且对侧眼在给予本品之前要更换无菌区、注射器、手套、手术单、开睑器、过滤器和注射针。应按照当地法规处置任何未使用的药品或废弃材料。
禁忌对活性成份阿柏西普或本品中任一辅料过敏。活动性或疑似眼部或眼周感染。严重的活动性眼内炎症。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄期妇女:对于育龄期妇女而言,在初次给药前、治疗期间以及末次玻璃体内注射阿柏西普后至少 3 个月内必须使用有效的避孕方式(详见【注意事项】)。妊娠期用药:尚无妊娠期妇女使用阿柏西普的数据。动物研究表明,本品具有胚胎-胎仔毒性(详见【药理毒理】)。尽管眼部给药后全身暴露量极低,但在妊娠期内不得使用本品,除非潜在的获益大于对胎儿产生的潜在风险。哺乳期妇女:尚不清楚阿柏西普是否会经人类母乳分泌。不排除药物对哺乳期婴幼儿产生潜在风险的可能性。不推荐哺乳期内使用本品。应基于母乳喂养对儿童的获益以及治疗对母亲的获益,决定是中断哺乳还是放弃本品治疗。生殖能力:全身高暴露量的动物研究结果表明,阿柏西普可损伤雄性和雌性生殖能力(详见【药理毒理】)。对于全身暴露量极低的眼部给药而言,预计给药后不会出现该效应。
儿童用药尚未在儿童和青少年中确立本品的安全性和疗效。尚未在患有新生血管(湿性)nAMD和DME的儿科人群中使用过本品。
老年用药在临床研究中,随机接受本品治疗的患者约76%(2049/2701)为65岁以上,约46%(1250/2701)为75岁以上。在这些研究中,随着年龄的增长,疗效或安全性方面无显著差异。老年用药无须特殊考虑。75岁以上糖尿病性黄斑水肿(DME)老年人群使用本品的经验有限。
药物相互作用尚未开展相互作用研究。尚未研究维替泊芬光动力疗法(PDT)和本品的联合治疗。因此,尚未确立安全性特征。因为缺乏配伍研究资料,该药品不能与任何其它药品混合使用。
药理毒理血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)属于血管生成因子VEGF家族成员,是内皮细胞的促有丝分裂因子、趋`化因子和血管通透性因子。
VEGF通过内皮细胞表面的VEGFR-1和VEGFR-2两种酪氨酸激酶受体发挥作用。PlGF仅^与VEGFR-1结合,VEGFR-1亦在白细胞的表面表达。
VEGF-A对这些受体的过度激活将导致病理性新生血管形成和血管通透性增加。阿柏西普是一种可与VEGF-A、PlGF结合的可溶性诱骗受体,可抑制内源性VEGF受体与VEGF-A和PlGF的结合和激活。
猴玻璃体内注射给予阿柏西普,在2和4mg/眼剂量下,鼻甲呼吸上皮可见腐蚀和溃疡,未见不良反应剂量(NOAEL)为0.5mg/眼,该`剂量下阿柏西普的系统暴露量(AUC)约是人玻璃体内注射给药2mg系统暴露量的56倍。临床研究^中未见类似不良反应。
遗传毒性
未进行阿柏西普的遗传毒性试验。生殖毒性
在一项为期6个月的猴静脉给药毒性试验中评估了阿柏西普对雄性和雌性生育力的影响,每周给药一次,给药剂量为3-30mg/kg。所有给药剂量下均可见与雌性激素水平改变相关的停经或月经不调,雄性均可见精子形态和精子活力改变。
此外,雌性还可见卵巢和子宫重量降低以及伴随的黄体发育不足和成熟卵泡减少,这些改变和子宫、阴道萎缩结果相关。在停-药后20周内,以上所有改变均可恢复。最低剂量3mg/kg下的游离阿柏西普的系统暴露量(AUC)大约是人玻璃体内注射给药2mg系统暴露量的1500倍,该试验未建立NOAEL。
在两项胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠兔在器官形成期每3天静脉注射给予阿柏西普≥3mg/kg或每6天皮下注射给予阿柏西普≥0.1mg/kg均可产生胚胎-胎仔发育毒性。
胚胎-胎仔毒性反应主要包括:着床后丢失率和胎仔畸形率增加,畸形包括水肿、脐疝、膈疝、腹裂、腭裂、缺趾、肠闭锁、脊柱裂、脑膨出、心脏和大血管缺损、骨骼畸形(椎骨、胸骨和肋骨融合,多肋和胸椎增多,骨化不全)。
在这些试验中,母体NOAEL剂量为3mg/kg,阿柏西普在所有剂量下均可导致胎仔畸形,未找到胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL。
在兔中产生胚胎-胎仔毒性的最低剂量(0.1mg/kg)下的游离阿柏西普的系统暴露量(AUC)大约是人玻璃体内注射给药2mg系统暴露量的6倍。
致癌性
未进行阿柏西普的致癌性试验。
储藏将西林瓶置于外包装纸盒中,于 2~8℃避光贮存和运输,不得冷冻。