产品介绍治疗A47B转移性去势抵抗性前列腺癌(没CRPC);醋酸阿比特龙片(ZYTIGA)是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者。
用法用量1.推荐剂量:ZYTIGA是口服给予1,000mg每天1次与泼尼松5mg口服给药每天2次联用。ZYTIGA必须空胃给药。服用ZYTIGA前至少2小时和服用ZYTIGA后至少1小时不应消耗食物应与水吞服整片。2.肝受损剂量调整指导:有基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中减低推荐剂量:ZYTIGA减至250mg每天1次。每天1次剂量250mg 在有中度肝受损患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受1,000mg每天1次所见AUC相似。但是,在有中度肝受损患者中剂量250mg每天1次没有临床资料和建议小心。在有中度肝受损患者中开始治疗前,头一个月每周,治疗的两个月后每2周和其后每月监视ALT,AST,和胆红素。如果在有基线严重肝受损患者中发生ALT和/或AST的升高大于5×正常上限(ULN)或总胆红素大于3×ULN,终止ZYTIGA和不要再次用ZYTIGA治疗患者[见特殊人群中使用。在有基线严重肝受损 (Child-Pugh类别C)患者中避免用ZYTIGA,因为尚未曾在此人群中研究ZYTIGA,和不可能预测剂量调整。3.肝毒性:对治疗用ZYTIGA期间发生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5 × ULN或总胆红素大于3×ULN),中断ZYTIGA治疗。在肝功能检验返回患者的基线或AST和ALT低于或等于2.5×ULN和总胆红素低于或等于1.5×ULN后可减低剂量至750mg每天1次再次治疗。对恢复治疗患者,监视血清转氨酶和胆红素对三个月最少每2周1次和其后每月1次。如果在剂量750mg每天1次肝毒性复发,在在肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5×ULN和总胆红素低于或等于1.5×ULN后可在减低剂量500mg每天1次再次开始-治疗。如果低剂量500mg每天1次时肝毒性复发。终止用ZYTIGA治疗。患者发生AST或ALT大于或等于20×ULN和/或胆红素大于或等于10×ULN时,ZYTIGA再次治疗的安全性不知道。
禁忌当给予妊娠妇女ZYTIGA可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠,应忠告患者对胎儿潜在危害。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 本品不适用于女性。基于本品的作用机制和在动物试验的结果,妊娠或有妊娠可能的妇女禁用本品,因为本品可能会导致胎儿损害,并可能引起妊娠中止。 尚无关于孕妇使用本品的人体数据。在动物生殖试验中,妊娠大鼠在器官形成阶段口服醋酸阿比特龙,当母体暴露量约为人体推荐剂量下暴露量(AUC)的≥0.03倍时,对胎仔的发育有影响。 哺乳 本品不适用于女性。尚不确定本品是否会分泌到母乳中,以及本品对乳汁分泌以及母乳喂养婴儿的影响。 避孕 目前尚不清楚阿比特龙或其代谢物是否存在于精液中。如果患者与孕妇发生性行为,则需要使用避孕套。如果患者与育龄期女性发生性行为,则要求使用避孕套同时还需使用另外一种有效的避孕方式。 根据动物生殖试验的结果及其作用机制,如果男性的伴侣为育龄女性,则建议其在本品治疗期间和末次给药后3周内采用有效的避孕措施。 生育力 根据动物试验,本品可能会损害育龄男性的生育能力。
儿童用药尚未确定本品用于儿童的有效性和安全性。
老年用药在本品临床试验接受本品治疗的患者中,70%的患者为65岁或65岁以上,而27%的患者为75岁或75岁以上。老年患者和较年轻患者在安全性和有效性上没有观察到总体差异。尚没有其他的临床报告证实老年患者和较年轻患者对本品的应答有差异,但是不能排除老年患者敏感性更高。
药物相互作用ZYTIGA是一种肝药物代谢酶CYP2D6是抑制剂。因为治疗指数窄,避免ZYTIGA与CYP2D6底物共同给药。如果不能使用另外治疗,小心对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物剂量。
药理毒理药理作用醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙,阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂,可抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。CYP17催化两个连续的反应:1)通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α-羟基衍生物;2)随后在C17,20裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如GnRHa或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成,但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。在安慰剂对照临床试验中,醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中,无需监测本品对血清睾酮水平的影响。血清PSA水平可能变化,但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。毒理研究重复给药毒性:在大鼠13周和26周、猴13周和39周重复给药毒性试验中,在相当于约人临床暴露量(AUC)一半的情况下,醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此,在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体(仅见于大鼠)和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在≥50mg/kg/day(接近于人AUC)剂量每日口服给药醋酸阿比特龙26周后,观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴39周试验中,每日口服醋酸阿比特龙,在更高的剂量(高于人AUC的2倍)下未观察到白内障。遗传毒性:醋酸阿比特龙和阿比特龙Ames试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:在雄性大鼠(13和26周)和猴(39周)重复给药毒性试验中,≥50mg/kg/天(大鼠)和≥250mg/kg/天(猴)剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变,其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的AUC分别是接近和大约0.6倍于人的临床暴露量。在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中,雄性大鼠给予30mg/kg/天以及更高剂量4周可见生殖系统器官重量降低、精子计数减少、精子活力降低、精子形态改变,生育力下降。未给药的雌性大鼠与给予30mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配,导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少,着床前丢失率升高。醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药16周后恢复。雌性大鼠于交配前两周至妊娠第7天给予醋酸阿比特龙30mg/kg/天以及更高剂量,可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高(300mg/kg/天)。给予醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差异。醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药4周后恢复。按照体表面积换算,大鼠30mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量(1g/天)的0.3倍。大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中,大鼠于妊娠第6-17天经口给予醋酸阿比特龙10、30、100mg/kg天(分别约相当于人AUC的0.03倍、0.1倍与0.3倍),可引起发育毒性,≥10mg/kg/剂量可见胚胎/胎仔死亡(着床后丢失率与吸收胎率升高、活胎数减少),胚胎发育延迟(骨骼)与双侧输尿管扩张,≥30mg/kg/剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短,100mg/kg/剂量可引起胎仔体重减轻。≥10mg/kg/剂量可引起母体毒性。致癌性:大鼠经口给药两年致癌性试验显示:雄性大鼠给予醋酸阿比特龙5、15和50mg/kg/天,雌性大鼠15、50和150mg/kg/天,各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌,认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的0.8倍时,对雌性小鼠未见致癌性。在Tg.rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中未见致癌性。
储藏15~30℃保存。