产品介绍本品可以与其他抗逆转录病毒药物联用,可用于治疗18岁以上成人的HIV-1感染。
用法用量本品应该在治疗HIV感染方面有经验的医生指导下服用。
成人:推荐剂量为口服,每天一次,一次一片。空腹或与食物同食,当需要停止使用本品中的任一组分或需要调整剂量时,建议使用拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的单方制剂替代本品。
肾功能损伤患者
由于本品为复方制剂,无法进行剂量调整,因此不推荐肾功能不全(肌酐清除率小于50ml/min)的患者或终未期肾病需要血液透析的患者使用本品。这类患者建议使用拉米夫定和富马酸替诺福韦二此呋酯的单方制剂替代本品。
禁忌富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
风险概述
从抗逆转录病毒妊娠(APR)项目中获得的数据显示,拉米夫定的总体出生缺陷风险与 CDP)参考人群的背景出生缺陷率(2.7%)没有差异。妊娠家兔在器官发生期间接受拉米夫定经口给药后(全身暴露量与推荐临床剂量下的暴露量【AUC】相似)可导致胚胎毒性。动物研究结果与人类妊娠登记中心的数据相关性不详。在孕妇中没有足够的、具有良好对照的富马酸替诺福韦二吡呋酯相关研究。由于动物生殖研究并不总是能够预测人类的反应,所以只有在明确需要的情况下才能在怀孕期间使用富马酸替诺福韦二吡呋酯。
数据
人类数据
拉米夫定:基于妊娠期间使用拉米夫定后产下活产儿的 11000 多例(其中 4300 多例在妊娠早期用药)APR 前瞻性报告,拉米夫定的总体出生缺陷风险与风险(2.7%)没有差异。在妊娠早期使用含拉米夫定的方案后,活产儿出生缺陷的发生率分别为 3.1%(95%Cl:2.6%-3.7%)在南非进行了 2 项临床试验,研究拉米夫定在妊娠妇女体内的药代动力学。该试验在以下受试者中进行药代动力学评估:接受 150 mg 拉米夫定每日两次且联用齐多夫定的 16 例妊娠 36 周女性;接受 150 mg 拉米夫定每日两次且联用齐多夫定的 10 例妊娠 38 周女性;接受 300 mg 拉米夫定每日两次且未联用其他抗逆转录病毒药物的 10 例妊娠 38 周女性。这些试验的目的并非提供疗效信息,且不具备提供该信息的效力。拉米夫定在妊娠妇女体内的药代动力学特征与非孕期的成人和产后妇女相似拉米夫定在母体、新生儿和脐带血清样本中的浓度基本相似。在部分受试者中,于胎膜自然破裂后采集羊水样本,结果证实拉米夫定可透过人体胎盘。羊水中拉米夫定的浓度为相应母体血清浓度的 2 倍,范围为 1.2-2.5 ug/ml(150 mg,每日两次)和 2.1-5.2 μg/ml(300 mg,每日两次)
动物数据
拉米夫定:妊娠大鼠的研究表明,拉米夫定可经胎盘转移至胎仔体内。妊娠大鼠和家兔接受拉米夫定经口给药的生殖研究中,当给药剂量下的血浆浓度约为推荐日剂量下人体暴露量的 35 倍时,在大鼠和家兔中没有观察到胎仔畸形证据。在与人体相似的暴露量下,于家兔中观察到早期胚胎致死迹象,但当大鼠暴露量为推荐日剂量下人体暴露量的 35 倍时,并未观察到该作用。
富马酸替诺福韦二吡呋脂:在大鼠和家兔中进行了生殖研究,根据体表面积比较的剂量最高分别为人的 14 和 19 倍,结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。
哺乳
拉米夫定:拉米夫定可排泄到人乳中。从接受拉米夫定单一疗法的 20 位母亲获得的母乳样品,每天两次 300 mg(相当于本品中剂量的 2 倍),可以检测到拉米夫定的浓度。没有关于拉米夫定对母乳喂养婴儿和对牛奶生产的影响信息富马酸替诺福韦二吡呋脂:在产后第一周从 5 个 HV-1 感染母亲获得的母乳样品中显示,替诺福韦以低水平在人乳中排泄,这种暴露对母乳喂养婴儿的影响是未知的。富马酸替诺福韦二吡呋脂对牛奶生产的影响尚不清楚。由于存在以下潜在可能:1)HIV 传播(在 HV 阴性婴儿中);2)形成病毒耐药性(在 HV 阳性婴儿中);3)母乳喂养婴儿的不良反应类似于成年人,因此母亲如果服用本品不要使用母乳喂养。
儿童用药出于安全性和有效性的数据不足。本品不推荐用于18周岁以下的儿童和青少年。
老年用药拉米夫定替诺福韦片的临床试验没有入选足够数量的年满65岁及以上的受试者,无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言,老年患者肝、肾、心功能下降,并发疾病或合并其他药物治疗的几率增加,服用本品时选择剂量应当谨慎。
药物相互作用1、 影响肾功能的药物
因为替诺福韦主要通过肾脏清除,所以拉米夫定替诺福韦片与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用,能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经将脏清除的药物浓度增高,此类药物包括但不限于西多福韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更普洛韦、级更昔洛书、氨基糖苷类(例如庆大排索)和大剂量或者多剂量的NSAIDs (参见[注意事项])。
2、HIV-1 蛋白酶抑制剂
富马酸替诺福韦二毗呋酶能够降低阿扎那韦的AUC和Cain (参见(药代动力学),与拉米夫定普诺福韦片合用时,建议阿扎那韦300mg与利托那书100mg 同时给药,富马酸替诺褐韦二毗呋酯不应该仅与阿扎那韦联用(没有同时联用利托那韦)
研究显示洛匹郡书/利托那书、 阿扎那韦联合利托那韦,地瑞那韦联合利托那韦,会升高替诺福韦的浓度(参见(药代动力学])。接受拉米夫定 替诺福韦片治疗的患者,如果同时使用洛匹都事/利托那或者经利托那韦增强的地瑞那书,应该监测富马酸替诺福韦二毗呋脂的相关不良事件。如果患如联推者出现省马酸普诺福韦二经利托那韦增强的网扎那书、
毗呋酯相关不良事件,应当停用本品。
3、丙型肝炎抗病毒药物
畜马酸替诺褐韦二毗呋凰(本品的组分之-)和索磷布韦/维帕他书成来迪派书/家镇布市联合用药时,武尊布韦/维帕他韦或来迪派韦/紫磷布韦会增加替诸福韦的暴露量(参见(药代动力学] ) .
若惠者合用本品和索磷布 书/维舶他韦时,应监测富马酸替诺福韦二批呋陆相关的不良反应。
若患者合用本品和来迪源韦/家磷布韦时,未使用HV-1蛋白酶抑制剂/利托那韦或HIVV-1蛋白酶摔制剂/考比司他药品组合,应监测富马酸替诺福韦二毗呋陆相关的不良反应,
若患者合用本品和来迪源韦/家磷布韦时,使用了HITY-1 蛋白酶抑制剂/利托那韦求HT4-1蛋白酶抑制剂/考比司他药 品组合,在此方案中替诺福韦浓度增加的安全性未得到确认,应者虑HCV成抗反转录病毒泊疗替代方案。若需要联合用药,则应监测富马酸替诺福韦二毗呋衡的相关不良反应。
4、有机阳离子转送蛋白抑利药物
拉米夫定(本品的组分之一)主要通过活性有机阳离子在尿中清除。应考虑拉米夫定与其它同时使用的药物之间相互作用的可能性,尤其是清除的主要途径都是通过有机阳离子转运系统(如甲氧苄啶)在肾胜进行主动分泌的药物(参见[药代动力学])。目前尚没有相关研究数据。
5、山梨醇
单剂量的拉米夫定和山梨醇联合给药会导致在拉米夫定暴露下山梨醇剂量依赖性减少。如果可能,避免将含有山梨醉的药物和拉米夫定联用(参见(药代动力学1 )。
药理毒理药理作用
拉米夫定是2脱氧3硫代胞者左旋对映体,是一个双脱氧核苷类似物。富马酸替诺福韦二毗呋酿在体内转变为普诺福韦,是一磷酸核苷(核苷酸)类似物。拉米大定和普诺福韦在细胞内酶作用下磷酸化,分别形成拉米夫定三磷酸盐和替诺福书二磷酸盐。
拉米夫定三磷酸盐和普诺福韦二磷酸盐竞争性抑制HIV-1逆转录酶(RT),导致DNA链的终止。这两种物质都有抗HIV-1、HIV-2以及乙肝病毒活性。
毒理研究遗传毒性:
富马酸普诺福韦二毗呋配在体外小限淋巴试验中能导致基因突变,在Anes试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微校试验中,富马酸替诺福韦二毗呋酯对雄性小鼠试验结果为阴性。
拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化试验中未显示致突变活性,但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤试验中显示出微要的致突变活性。大限经口给予拉米夫定200mg/kg m药浓度为HIV感染者推荐临床剂量的35 -45信),未见明显的遗传毒性。
生殖毒性:
雄性大鼠在交配前连续28天、雌性大鼠在交配前15天到妊娠第7天连续经口给予相当于人用剂量10倍(以体表面积计算)的富马酸替诺福韦吡呋酯,结果未见对生殖能力、交配行为和早期胚胎发育产生影响,但在雌性大鼠中可见发情周期的改变。
大鼠经口给予拉米夫定000g/kg/天(血药浓度约为人推荐剂量下血药浓度的47~70倍),其生育力和离乳后仔代的存话、生长、发育未受明显影响。免经口给子拉米夫定,血药浓度约为人推荐剂量下血药浓度的35倍,米表现出明显的致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量下的血药浓度相近时,可见早期胚胎死亡事升高,但大鼠血药浓度约为人推荐剂量血药浓度的35倍时未见此现象。对妊娠大鼠和兔的研究结果显示,拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。
致癌性:
在小鼠和大鼠中进行的富马酸替诺福韦二毗呋酯长期经口给药致癌性研究,暴露水平最高大约分别为人体HIV-1感染治疗剂量下的16倍(小家)和5倍(大队)。雌性小鼠在高剂量下(暴露水平比人高16倍)肝脏腺瘤增加。大鼠最高翠滨水平是人治疗剂量5倍时,未见致癌性。
拉米夫定大鼠和小鼠的长期致癌性试验结果显示,当爨露水平达到人暴露水平的10倍(小鼠)和158倍(大鼠)时未见明显的致癌性。
其它毒性
著诺福韦和富马酸替诺福韦二批呋酯在大鼠、犬和猴中进行的毒理试验,剂量(暴露量)大于或等于6倍的人体暴医水平(以ADC计)时可见骨毒性。在猴中,骨毒性被诊断为骨软化症,替诺福韦减量或停用后,骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中,骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的机理尚不明确。
在4种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中,观察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人商2 -20倍的暴露水平(以AUC计)下观察到的。肾功能异常,尤其是磷酸盐尿与骨毒性的相关性尚不明确。
拉米夫定剂量最高达到200gkg每日2次给药6个月,大鼠能够充分耐受。给药相关的反应包括轻微的血液学变化(主要是红细胞参数),临床生化和尿生化指标变化、盲肠粘膜增生。无毒性反应剂量确定为450mng/kg/天,基于药物暴露量比较相当于人用剂量为169mg/kg/天.对于犬,雄性1500mg/kg/每日2次和雌性000mg/kg/每日2次给药12个月能够耐受。给药相关的变化包括所有剂量组的红细胞计数下降,相关的MCV和MCH增加和高剂量组动物总白细胞、中性和淋巴细胞计数下降,但对骨髓未见细胞毒性。45mg/kg/天被确定为无毒性反应剂量,基于药物暴露量比较,相当于人用剂量95mg/kg/天,
储藏遮光,密闭,在干燥处保存。