产品介绍用于射血分数降低的慢性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ级,LVEF≤40%)成人患者。降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。诺欣妥沙库巴曲缬沙坦钠片可替代血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗体(ARB),与其他心力衰竭治疗药物(例如:β受体阻断剂,利尿药和盐皮质激素拮抗体)合用。
用法用量诺欣妥可以与食物同服,或空腹服用(参见[药代动力学])。由于与ACE抑制剂合用时存在血管性水肿的潜在风险,禁止诺欣妥与ACEI合用。如果从ACEI转换成诺欣妥,必须在停止ACE抑制剂治疗至少36小时之后才能开始应用诺欣妥(参见[禁忌])。推荐诺欣妥起始剂量为每次100mg,每天两次。在目前未服用ACEI或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)的患者或服用低剂量上述药物的患者中,用药经验有限,推荐诺欣妥的起始剂量为50mg,每天两次。根据患者耐受情况,诺欣妥剂量应该每2至4周倍增一次,直至达到每次200mg每天两次的目标维持剂量。血钾水平>5.4mmol/l的患者不可开始给予诺欣妥治疗。SBP<100mmHg的患者,开始给予诺欣妥治疗时需慎重,注意监测血压变化。对于100mmHg≤SBP至110mmHg的患者,应考虑起始剂量为50mg,每天两次。如果患者出现不耐受诺欣妥的情况(收缩压≤95mmHg、症状性低血压、高钾血症、肾功能损害),建议调整合并用药,暂时降低诺欣妥剂量或停用诺欣妥(参见[注意事项])。诺欣妥具有拮抗血管紧张素Ⅱ受体的活性,故不应与ARB合用(参见[注意事项]和[药物相互作用])。详见说明书。
禁忌禁用于对诺欣妥活性成份(沙库巴曲、缬沙坦)或任何辅料过敏者。 禁止与ACEI合用(参见[注意事项]、[用法用量]和[药物相互作用])。必须在停止ACEI治疗36小时之后才能服用诺欣妥。 禁用于存在ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者。 禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。 在2型糖尿病患者中,禁止诺欣妥与阿利吉仑合用(参见[注意事项]和[药物相互作用])。 禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积。 禁用于中期和晚期妊娠患者(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠: 动物数据: 器官形成期间,大鼠给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦100mg/kg/天(以AUC计,≤最大推荐人体剂量[MRHD] 200mg每天两次的0.14倍[LBQ657,活性代谢产物]和1.5倍[缬沙坦]),兔给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦10mg/kg天(以缬沙坦和LBQ657 AUC计,分别为MRHD的4倍和0.06倍),诺欣妥使胚胎-胎仔致死率增加。根据兔给药诺欣妥剂量≥沙库巴曲缬沙坦10mg/kg/天观察到的与母体毒性剂量相关的胎儿脑积水的低发生率,认为诺欣妥具有致畸性。诺欣妥对胚胎-胎仔的不良影响是因其血管紧张素受体拮抗剂活性所致。 大鼠出生前后发育研究显示(应用沙库巴曲剂量高达750mg/kg/天(以LBQ657 AUC计,4.5倍的MRHD)和缬沙坦剂量高达600 mg/kg/天(以AUC计,为0.86倍的MRHD))显示,器官形成期、妊娠期和哺乳期应用沙库巴曲缬沙坦可能会影响幼仔的发育和存活。 风险总结: 怀孕妇女应用诺欣妥可对胎儿造成损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物可降低胎儿肾脏功能,增加胎儿和新生儿的患病情况和死亡率。大多数流行病学研究(评估孕早期应用降压药后的胎儿异常)尚未将影响肾素-血管紧张素系统药物与其他降压药物相区别。动物生殖研究中,大鼠和兔器官形成期间应用诺欣妥导致胚胎-胎儿致死率升高,在兔中具有致畸性。发现怀孕时,应考虑停用诺欣妥并改用替代药物治疗。但是,如果没有作用于肾素-血管紧张素系统的适当的替代药物治疗,且如果认为本品可挽救母亲生命,要告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。 临床考虑: 胎儿/新生儿不良反应:孕中期和孕晚期应用影响肾素-血管紧张素系统药物的怀孕妇女出现羊水过少可导致以下情况:胎儿肾功能减退导致无尿和肾功能衰竭、胎儿肺发育不全、骨骼变形(包括颅骨发育不全)、低血压和死亡。 进行系列超声检查以评估羊膜腔内环境。根据妊娠周数进行胎儿检测可能是合适的。但患者和医生应该了解,有可能在胎儿已经出现了持续的不可逆性损害之后才出现羊水过少。如果观察到羊水过少,要考虑替代药物治疗。有诺欣妥宫内暴露史的新生儿要密切观察是否出现低血压、少尿和高钾血症。有诺欣妥宫内暴露史的新生儿如果发生少尿或低血压,要升高血压和增加肾脏灌注。可能需要换血疗法或透析疗法作为逆转低血压和替代肾功能的手段。 哺乳: 哺乳大鼠口服给药[14C] 沙库巴曲缬沙坦钠(沙库巴曲15mg/缬沙坦15mg/kg)之后观察到LBQ657转移到乳汁中。哺乳大鼠单次口服给药[14C] 缬沙坦3mg/kg后观察到缬沙坦转移到乳汁中。 风险总结:没有人乳汁中出现沙库巴曲/缬沙坦的信息、没有对母乳喂养的婴儿或乳汁生成的影响作用的信息。由于母乳喂养的婴儿暴露于沙库巴曲/缬沙坦存在发生严重不良反应的可能性,要告知哺乳妇女在本品治疗期间不推荐哺乳。
儿童用药尚未确定诺欣妥在18岁以下儿童患者中的性和性。
老年用药尚未观察到老年(≥65岁)或高龄(≥75岁)患者与总体人群之间存在有临床相关性的药代动力学差异(参见[药代动力学])。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠: 动物数据: 器官形成期间,大鼠给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦100mg/kg/日(以AUC计,≤推荐人体剂量[MRHD]200mg每天两次的0.14倍[LBQ657,活性代谢产物]和1.5倍[缬沙坦]),兔给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦10mg/kg日(以缬沙坦和LBQ657AUC计,分别为MRHD的4倍和0.06倍),诺欣妥使胚胎-胎儿致死率增加。根据兔给药诺欣妥剂量≥沙库巴曲缬沙坦10mg/kg/日观察到的与母体毒性剂量相关的胎儿脑积水的低发生率,认为诺欣妥具有致畸性。诺欣妥的胚胎-胎儿不良影响是因其血管紧张素受体拮抗剂活性所致。 大鼠出生前后发育研究显示(应用沙库巴曲剂量高达750mg/kg/日(以LBQ657AUC计,4.5倍的MRHD)和缬沙坦剂量高达600mg/kg/日(以AUC计,为0.86倍的MRHD))显示,器官形成期、妊娠期和哺乳期应用沙库巴曲缬沙坦可能会影响幼仔的发育和存活。详见说明书。
药物相互作用禁忌合用: ACEI:诺欣妥禁忌合用ACEI,因为在抑制脑啡肽酶(NEP)的同时应用ACEI可能会增加发生血管性水肿的风险。必须在应用一剂ACEI36小时之后才能开始应用诺欣妥。必须在应用一剂诺欣妥36小时之后才能开始应用ACEI(参见[禁忌]和[用法用量])。 阿利吉仑:在2型糖尿病患者中,诺欣妥禁忌合用阿利吉仑(参见[禁忌])。肾功能损害(eGFR<60mL/min/1.73m2)患者应用诺欣妥时避免合用阿利吉仑。 不推荐合用: 由于诺欣妥含有血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦,应避免合用ARB。(参见[注意事项])。详见说明书。
临床试验射血分数降低的慢性心力衰竭
研究PARADIGM-HF
研究PARADIGM-HF是一项多国家、随机、双盲研究,在8,442名有症状的心脏收缩功能障碍(左心室射血分数≤40%)的慢性心力衰竭(NYHAII–IV级)成人患者中比较沙库巴曲缬沙坦钠片相对于依那普利的作用。患者必须是已接受过至少4周ACEI或ARB治疗以及在接受最大耐受剂量β受体阻断剂治疗的患者。排除基线时收缩压<100mmHg患者。
研究PARADIGM-HF的主要目的是在降低心血管(CV)死亡或因心力衰竭(HF)住院的复合终点风险方面,确定沙库巴曲缬沙坦钠片是否优效于单独给予RAS抑制剂(依那普利)。
停用目前正在使用的ACEI或ARB治疗后,患者进入一个序贯、单盲导入期,期间患者接受依那普利10mg每天两次治疗,随后应用沙库巴曲缬沙坦钠片100mg每天两次治疗,然后增加至200mg每天两次。成功完成序贯导入期的患者随机接受沙库巴曲缬沙坦钠片200mg(N=4209)每天两次或依那普利10mg(N=4233)每天两次。主要终点是CV死亡或HF住院复合终点中的首例事件。中位随访持续时间是27个月,患者治疗长达4.3年。
研究人群中66%为高加索人,18%为亚洲人,5%为黑人;平均年龄64岁,78%为男性。随机时,70%患者为NYHAII级,24%为NYHAIII级,0.7%为NYHAIV级。平均左室射血分数为29%。60%患者的心力衰竭基础病因是冠心病;71%有高血压病史,43%有心肌梗死病史,37%的患者eGFR<60mL/min/1.73m2,35%患有糖尿病。大多数患者正在应用β受体阻断剂(94%)、盐皮质激素受体拮抗剂(58%)和利尿剂(82%)。少数患者装有植入式心脏复律除颤器(ICD)或心脏再同步化治疗除颤器(CRT-D)(15%)。
研究PARADIGM-HF显示,根据至事件时间的分析,在降低心血管死亡或因心力衰竭住院的复合终点风险方面,沙库巴曲缬沙坦钠片优效于RAS抑制剂(依那普利)(风险比[HR]:0.80,95%置信区间[CI],0.73,0.87,p<0.0001)。治疗作用反映为心血管死亡和心力衰竭住院均减少;参见表2和图1。心血管死亡中猝死占45%,其次是泵衰竭占26%。
沙库巴曲缬沙坦钠片也可改善总生存期(HR0.84;95%CI[0.76,0.93],p=0.0009)(表2)。该发现完全是因为应用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗时心血管死亡率降低所致。
*没有预先计划对主要复合终点组分分析进行多样性调整。
**包括死亡前曾发生心力衰竭住院的受试者。
下图(图1)Kaplan-Meier曲线显示了至首次发生主要复合终点的时间(A)、任何时间至发生心血管死亡的时间(B)、至首次发生心力衰竭住院的时间(C)。
图1:主要复合终点(A)、心血管死亡(B)和心力衰竭住院(C)的Kaplan-Meier曲线
观察了人口统计学特征、基线疾病特征和基线伴随药物对结局的影响,数据显示,所观察的各亚组间主要复合终点的结果一致(图2)。
图2:主要复合终点(CV死亡或HF住院)-亚组分析
注:上图显示了不同亚组的效应,这些亚组均基于基线特征。所示95%置信区间没有考虑所做比较的次数,并且可能没有反映对所有其他因素进行校正后特定因素的效应。不应该过度解读各组间显示出的明显同质性或异质性。在PARADIGM-HF研究中,中国大陆有353名患者随机入组(诺欣妥®组n=177,依那普利组n=176)。这353名中国患者中,32%的患者年龄在65岁以上。在诺欣妥®组,研究结束时86%的患者仍在接受200mg每天两次的目标剂量治疗(平均每日剂量367mg)。在依那普利组,研究结束时79%的患者仍在接受10mg每天两次的目标剂量治疗(平均每日剂量18.7mg)。亚组分析证实,这353名中国患者的结果与整体研究结果基本一致。
原发性高血压
研究A2315
研究A2315是一项多中心、随机、双盲、活性对照、为期8周的研究,旨在评价诺欣妥®与奥美沙坦在原发性高血压患者中的有效性和安全性。本研究的第一个主要目的是经过8周治疗后,诺欣妥®200mg每日一次在平均坐位收缩压(msSBP)较基线的降低非劣效于奥美沙坦20mg每日一次。第二个主要目的是证明诺欣妥®200mg每日一次在降低msSBP方面优于奥美沙坦20mg每日一次。研究由三个阶段组成,包括2周筛选期、2-4周安慰剂单盲导入期和8周治疗期。成功完成治疗导入期并符合BP标准(msSBP≥150mmHg和<180mmHg)和所有其他入选标准的合格患者按1:1:1的比例随机接受下列治疗之一。
诺欣妥®200mg,每日一次:患者接受诺欣妥®200mg治疗8周;
诺欣妥®400mg,每日一次:患者开始使用200mg诺欣妥®每日一次治疗1周,然后强制递增至400mg诺欣妥®每日一次治疗剩余7周;
奥美沙坦20mg,每日一次:患者接受20mg奥美沙坦治疗8周。
共有1438名患者随机分配至3个治疗组:诺欣妥®200mg组479名患者,诺欣妥®400mg组473名患者,奥美沙坦20mg组486名患者。各治疗组间的人口统计学和基线特征平衡。大多数患者为中国人(包括来自中国大陆、中国台湾和中国香港的患者()85%;1220/1438名)。患者的平均年龄为57.7岁,25.4%的患者为老年人(定义为年龄≥65岁)。高血压病史的平均持续时间为10.2年。所有治疗组的基线BP水平相当。这些组的平均基线(±SD)BP水平为:平均坐位收缩压(msSBP)为157.9±6.80mmHg,平均坐位舒张压(msDBP)为90.5±9.47mmHg,24小时平均动态收缩压(maSBP)为142.5±11.95mmHg,24小时平均动态舒张压(maDBP)为86.3±9.41mmHg。主要疗效终点结果:
总人群FAS集中诺欣妥®200mg组和奥美沙坦20mg组终点时msSBP相对于基线变化的修正均数分别为-20.48mmHg和-18.15mmHg,诺欣妥®200mg组与奥美沙坦20mg组的修正均数差及95%CI为-2.33(-4.00,-0.66)mmHg。总人群PPS集中诺欣妥®200mg组和奥美沙坦20mg组终点时msSBP相对于基线变化的修正均数分别为20.56mmHg和-18.54mmHg,诺欣妥®200mg组与奥美沙坦20mg组的修正均数差及95%CI为-2.03(-3.74,-0.31)mmHg。
中国亚组人群FAS集中诺欣妥®200mg组和奥美沙坦20mg组终点时msSBP相对于基线变化的修正均数分别为-19.59mmHg和-17.88mmHg,诺欣妥®200mg组与奥美沙坦20mg组的修正均数差及95%CI为-1.70(-3.57,0.17)mmHg。中国亚组人群PPS集中诺欣妥®200mg组和奥美沙坦20mg组终点时msSBP相对于基线变化的修正均数分别为-19.88mmHg和-18.35mmHg,诺欣妥®200mg组与奥美沙坦20mg组的修正均数差及95%CI为-1.53(-3.45,0.38)mmHg。
诺欣妥®200mg每日一次与奥美沙坦20mg每日一次相比,在msSBP较基线降低方面显示了非劣效性。
在此基础上,诺欣妥®200mg每日一次在降低msSBP方面的检验显示疗效优效于奥美沙坦20mg每日一次,诺欣妥®400mg每日一次在降低msSBP方面的检验见表3。
*表示诺欣妥®200mg每日一次与奥美沙坦20mg每日一次相比在单侧0.025水平下具有统计学显著非劣效性,非劣效性界值为2mmHg或
**诺欣妥®200mg每日一次与奥美沙坦20mg每日一次相比,在双侧0.05水平下具有统计学显著优效性。
次要疗效终点结果:
msDBP(平均坐位舒张压)
诺欣妥®200mg每日一次和诺欣妥®400mg每日一次在降低msDBP方面的疗效优效于奥美沙坦20mg每日一次(表4):
N是基线和终点时均有数值的受试者人数、标准误(SE)、置信区间(CI)。
*表明诺欣妥®优于奥美沙坦,且在双侧0.05水平下具有统计学显著意义。
msPP(平均坐位脉压)
诺欣妥®200mg每日一次组msPP较基线变化的数值上大于奥美沙坦20mg每日一次组,但差异未达到统计学显著意义(p=0.064);而诺欣妥®400mg每日一次组在msPP较基线变化的疗效显著优效于奥美沙坦20mg每日一次,达到统计学显著意义(p=0.005)。
24小时动态血压
诺欣妥®200mg每日一次和400mg每日一次在降低maSBP和maPP方面优效于奥美沙坦20mg每日一次。与奥美沙坦20mg每日一次相比,诺欣妥®200mg每日一次和400mg每日一次降低了maDBP,诺欣妥®200mg每日一次组的降低仅数值大于奥美沙坦20mg每日一次组,但未达到统计学显著意义,而诺欣妥®400mg每日一次组降幅显著大于奥美沙坦20mg每日一次组,表明诺欣妥®优效于奥美沙坦(表5)。
药理毒理药理作用 沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠通过LBQ657(前药沙库巴曲的活性代谢产物)抑制脑啡肽酶(中性肽链内切酶;NEP),同时通过缬沙坦阻断血管紧张素II的1型受体(AT1)。通过LBQ657増加脑啡肽酶所降解的肽类水平(例如利钠肽),同时通过缬沙坦抑制血管紧张素II作用,在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。缬沙坦可通过选择性阻断AT1受体抑制血管紧张素II作用,还可抑制血管紧张素II依赖性醛固酮释放。 毒理研究 遗传毒性: 沙库巴曲缬沙坦钠和沙库巴曲的Ames试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。LBQ657的体外染色体畸变试验结果为阴性。
储藏密封