产品介绍艾诺全用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人患者。
用法用量给药注意事项 本品应由在丙型肝炎感染管理方面有丰富经验的临床医生指导下使用。 治疗周期取决于HCV基因型、肝硬化状况和治疗史。 开始使用本品治疗HCV前,所有患者需通过检测HBsAg和抗-HBc以明确当前或既往HBV感染的证据(见【注意事项】)。 本品应整片吞咽,勿咀嚼、碾碎或破碎。 推荐的剂量 本品的推荐口服剂量为每日一次,每次3片(每片剂量100mg/40mg),需与食物同服(不需要考虑食物中脂肪和卡路里含量,见【药代动力学】)。 肝硬化或无肝硬化代偿期的HCV单纯感染和HCV/HIV-1合并感染患者(伴或不伴肾功能损害包括接受透析治疗的患者)的推荐治疗周期参见表1和表2。 特殊人群 儿童(<18岁) 尚无本品用于18岁以下未成年人的安全性和有效性数据。 老年患者(>65岁) 老年患者无需调整本品的给药剂量。 性别/体重 无需根据性别或体重调整本品的给药剂量。 人种/种族 无需根据人种或种族调整本品的给药剂量。 肝功能损害 轻度肝功能损害(Child-PughA级)患者无需调整本品的给药剂量。中度肝功能损害(Child-PughB级)患者不推荐使用本品。重度肝功能损害(Child-PughC级)患者禁用本品(见【禁忌】和【药代动力学】项下特殊人群、肝功能损害)。 肾功能损害 任何程度的肾功能损害患者(包括进行透析的患者)无需调整本品的给药剂量。(见【药代动力学】项下特殊人群、肾功能损害)。 肝或肾移植患者 HCV基因1-6型初治或基因1、2、4、5、6型PRS经治的肝或肾移植受体接受本品治疗,治疗周期可为12周。基因1型NS5A抑制剂经治(NS3/4A抑制剂初治)或基因3型PRS经治的肝移植患者应考虑治疗16周。(参见表2和【临床试验】)。 漏服剂量 如果漏服某次本品剂量,可在漏服剂量排定时间的18小时之内服用该处方剂量。如果从本品常规服药时间起已超过18小时,则不应补充漏服的剂量,患者应按排定的给药时间服用下一剂量。
禁忌对本品活性成分及辅料或包装材料过敏的患者禁用。(见【组份】) 重度肝功能损害(Child-PughC级)患者禁用本品(因尚未确定本品在此人群中的安全性和有效性)(见【药代动力学】项下特殊人群,肝功能损害)。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇尚无本品在孕妇中使用的数据,在服用本品时应避免受孕。作为一项预防措施,妊娠期间不建议使用本品,除非胎儿潜在的获益大于潜在的风险。应告知患者,如果发生妊娠立即通知医护人员。在动物生殖研究中,本品组分在器官形成期间分别给药,暴露量分别为人体推荐剂量的53倍和0.07倍(分别为大鼠和兔;格卡瑞韦)以及51倍和1.5倍(分别为小鼠和家兔;哌仑他韦)时,未观察到发育不良。母兔的母体毒性限制了格卡瑞韦临床暴露量的评估。两种化合物在啮齿类动物产前/产后发育研究中均无影响,其中格卡瑞韦和哌仑他韦的母体全身暴露(AUC)分别为人体推荐剂量下暴露量的47倍和74倍。哺乳期妇女尚不清楚格卡瑞韦或哌仑他韦是否经人乳汁分泌。现有的动物药代动力学数据显示,可在乳汁中检测到格卡瑞韦和哌仑他韦,不能排除可能对新生儿/婴儿的风险。需要根据哺乳对婴儿的益处以及治疗对孕妇的益处,以决定是否停止母乳喂养、中止/放弃本品治疗。
儿童用药尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
老年用药在本品的临床试验中,有328例65岁以上的患者和47例75岁以上的患者。在这些患者与较年轻患者在安全性或疗效上,未观察到的总体差异,并且其他现有临床报道中,未发现老年患者和较年轻患者之间在应答上存在差异(见【用法用量】项下特殊人群,老年患者(> 65岁))。
药物相互作用药物-药物相互作用所有格卡瑞韦和哌仑他韦的药物-药物相互作用研究均在非HCV感染者中开展。本品影响其他药物的可能性格卡瑞韦和哌仑他韦是P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1/3的抑制剂。与本品联用可增加P-gp、BCRP、OATP1B1或OATP1B3的底物的血药浓度。格卡瑞韦和哌仑他韦是细胞色素P450(CYP)3A、CYP1A2和尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1的弱抑制剂。当本品与CYP3A、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1或UGT1A4的底物联用时,预计不会发生显著的相互作用。本品受其他药物影响的可能性格卡瑞韦和哌仑他韦是P-gp和/或BCRP的底物。格卡瑞韦是OATP1B1/3的底物。本品与抑制肠内P-gp和BCRP表达的药物联用时不可能影响格卡瑞韦或哌仑他韦的浓度,但是抑制肝内P-gp和BCRP可能减慢格卡瑞韦和哌仑他韦的清除。抑制OATP1B1/3的药品可能会增加格卡瑞韦的全身浓度,但格卡瑞韦的肝脏总暴露量不受影响。本品与P-gp/CYP3A强诱导剂药物联用可能会显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的血药浓度(见注意事项)。与本品联用时伴随药物浓度的影响及伴随药物对格卡瑞韦和哌仑他韦的影响见表6。本品禁止与阿托伐他汀、阿扎那韦、达比加群酯、含炔雌醇的药品、利福平和辛伐他汀联用(见禁忌)。表6:已明确的和其他潜在的药物相互作用↑=增加;↓=减少;↔=无影响见药物相互作用表7和表8。a.本品与地高辛、艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、利匹韦林、索磷布韦和他克莫司联用时,格卡瑞韦或哌仑他韦浓度未出现具有显著临床意义的变化。b.与本品联用时,卡马西平、考比司他、环孢菌素、达芦那韦、依非韦伦、艾维雷韦、恩曲他滨、洛匹那韦、奥美拉唑或利托那韦浓度未出现具有显著临床意义的变化。c.与依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯联用进行相互作用研究。d.与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺联用进行相互作用研究。药物相互作用评估与本品无临床意义的相互作用的药物本品与下列药物联用时无需调整剂量:阿巴卡韦、氨氯地平、丁丙诺啡、咖啡因、右美沙芬、拉替拉韦、艾维雷韦/考比司他、恩曲他滨、非洛地平、拉米夫定、拉莫三嗪、氯沙坦、美沙酮、咪达唑仑、纳洛酮、炔诺酮或其他仅含孕激素的避孕药、奥美拉唑、雷特格韦、索磷布韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦二吡呋酯、甲苯磺丁脲和缬沙坦。药物过量:给予健康志愿者的最高剂量为格卡瑞韦1200mg,每日一次,持续7天;哌仑他韦600mg,每日一次,持续10天。如果过量,应监测患者是否有任何毒性症状和体征。并且立即采取适当的对症治疗。格卡瑞韦和哌仑他韦不能通过血液透析进行有效清除。临床试验:试验设计在9项2-3期临床试验和2项3b期临床试验中的超过2600例基因1、2、3、4、5或6型HCV感染的代偿期肝病(伴或不伴肝硬化)患者中评估了本品的有效性和安全性,总结于表7中。表7.HCV基因1、2、3、4、5或6型患者接受本品治疗的临床试验(peg)干扰素=干扰素或聚乙二醇干扰素;TN=初治;TE=经治(包括含聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林和/或索磷布韦的经治);PI=蛋白酶抑制剂;CKD=慢性肾脏疾病;QD=每日一次a.ENDURANCE-1研究包含33例HIV-1合并感染者。临床试验期间使用RocheCOBASAmpliPrep/COBASTaqmanHCV检测(版本2.0)测定血清HCVRNA值,定量检测下限(LLOQ)为15IU/mL(除SURVEYOR-1和SURVEYOR-2研究使用RocheCOBASTaqMan实时逆转录酶-PCR(RT-PCR)检测v.2.0,定量检测下限为25IU/mL)。持续病毒学应答(SVR12)定义为治疗结束后12周HCVRNA低于定量检测下限,即HCV治愈率,是所有试验的主要终点。在2期和3期临床试验中接受推荐方案治疗的患者(N=1190)中,97%获得持续病毒学应答(97%肝硬化,97%无肝硬化),0.6%出现治疗期间的病毒学失败,0.9%治疗结束后复发初治无肝硬化(所有基因型)接受本品治疗8周后,持续病毒学应答率为97%(639/657),病毒学失败率<1%(6/657)。基因1、2、4、5或6型,初治或PRS经治,无肝硬化或肝硬化患者临床研究人口统计学和其他基线特征在ENDURANCE-1、-2、-4、SURVEYOR-1、-2和EXPEDITION-1研究中,基因1、2、4、5或6型初治或PRS经治的无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和其他基线特征见表8。表8.HCV基因1、2、4、5或6型人群的人口统计学和其他基线疾病特征(2期、3期研究a)a.人群包括TN或TE-PRS患者,不包括重度肾损害患者(M15-462研究)。BMI=身体质量指数;GT=基因型;P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林;PRS=含聚乙二醇干扰素;利巴韦林和/或索磷布韦的方案;SD=标准差;TN=初治;TE=经治;SOF=索磷布韦研究结果基因1、2、4、5或6型感染的初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦(PRS)方案经治的患者接受本品治疗8周(无肝硬化)和12周(肝硬化)的应答率总结在表9中。表9初治患者和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治a的无肝硬化或伴肝硬化患者接受本品治疗8或12周后的持续病毒学应答(SVR12)(来自ENDURANCE-1,-2,-4,SURVEYOR-1,-2和EXPEDITION-1和-4研究的汇总数据)GT=基因型;VF=病毒学失败a.基因1、2、4、5和6型PRS经治患者的比例分别是35%、14%、23%、0%和18%。无GT-5患者是TE-PRS,3例GT-6患者为TE-PRS。b.包括15例合并HIV-1感染的患者(治疗8周)。c.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后HCVRNA>LLOQ。d.包括因不良事件而中断、失访或退出的患者。对按推荐治疗周期接受本品治疗的特定亚组患者的主要有效性终点(SVR12)进行亚组分析,总结在表10中。表10.基因1、2、4、5或6型初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治的肝硬化(治疗12周)或无肝硬化(治疗8周)HCV感染者的持续病毒学应答(SVR12)(2期,3期研究a)GT=基因型;P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林;TN=初治;TE=经治;PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案;SOF=索磷布韦。a.受试者中不包括重度肾损害患者(M15-462研究),仅包括接受本品推荐治疗周期的患者:无肝硬化患者为8周,肝硬化患者为12周。b.基线HIV抗病毒方案:多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定(n=4),拉替拉韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯(n=6),利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(n=3),多替拉韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(n=1),拉替拉韦+阿巴卡韦/拉米夫定(n=1)根据年龄、性别、人种、种族、BMI、HCVRNA水平、肝硬化状态、HIV合并感染、既往治疗史和IL28B基因型进行亚组分析,所有基因型各亚组患者均可获得高SVR12率。接受本品治疗8周的基因1、2、4、5、6型初治、无肝硬化慢性HCV患者SVR12率为98.1%(462/471),无病毒学失败。基因3型患者临床研究人口统计学和其他基线特征在ENDURANCE-3研究(初治,无肝硬化)和SURVEYOR-2研究的第1-3部分(初治或经治,伴或不伴肝硬化)中证实了本品在基因3型、初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治的慢性丙型肝炎感染患者中的有效性。ENDURANCE-3研究是一项在初治患者中进行的部分随机、开放、活性对照研究。患者被随机(2:1)分配接受本品治疗12周或索磷布韦联合达拉他韦治疗12周;该研究包括第三组(非随机化)接受本品治疗8周。SURVEYOR-2研究第3部分是一项开放研究,将经治、无肝硬化患者随机分配至12周或16周治疗组。此外,该研究还设计了两组队列以评估基因3型代偿期肝硬化患者接受本品12周(仅初治患者)和16周(仅经治患者)的有效性。在经治的患者组中,46%(42/91)接受过含索磷布韦方案且治疗失败。表11总结了ENDURANCE-3和SURVEYOR-2研究中基因3型HCV患者的人口统计学和疾病特征。表11.基因3型HCV患者的人口统计学和其他基线特征(ENDURANCE-3研究,SURVEYOR-2研究)P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林;PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案;SD=标准差;TE=经治;TN=初治研究结果表12列出了基因3型初治、无肝硬化患者接受本品治疗8周和12周以及接受索磷布韦和达拉他韦治疗12周的应答率。表12.HCV基因3型初治、无肝硬化患者的持续病毒学应答(SVR12)(ENDURANCE-3研究)VF=病毒学失败;SOF=索磷布韦;DCV=达拉他韦;NA=不适用。a.本品8周和本品12周的治疗差异为-0.4%,97.5%置信区间(-5.4%-4.6%)。b.本品治疗12周和SOF+DCV治疗差异为-1.2%,95%置信区间(-5.6%-3.1%)。c.复发定义为完成治疗的患者治疗结束后HCVRNA>LLOQ。d.包括因不良事件而中断治疗的患者,失访的患者或撤出的患者。表13列出了SURVEYOR-2研究第3部分中基因3型初治、肝硬化患者接受本品治疗12周和PRS经治、无肝硬化或肝硬化患者接受本品治疗16周的应答率。表13.HCV基因3型初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治、无肝硬化或肝硬化患者的持续病毒学应答(SVR12)(SURVEYOR-2研究第3部分)VF=病毒学失败;TN=初治;TE=经治;PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案;P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林;SOF=索磷布韦。a.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后HCVRNA>LLOQ。b.包括因不良事件而中断治疗,失访或退出的患者。2期和3期试验(ENDURANCE-3研究或SURVEYOR-2研究第1部分和第2部分)中,HCV基因3型无肝硬化患者接受本品治疗获得的SVR12率,治疗8周为95.2%(177/186),2.8%患者复发(5/178);治疗12周为95.4%(248/260),1.2%患者复发(3/248)。入组EXPEDITION-4研究的基因3型伴终末期肾病患者均(11/11)获得SVR12。经治患者接受16周的治疗,无肝硬化患者的SVR12率为95%(n=22),肝硬化患者的SVR12率为96%(n=47)根据年龄、性别、人种、种族、BMI、HCVRNA水平、肝硬化状态、既往治疗史和IL28B基因型进行亚组分析,所有亚组均可获得高SVR12率。基因3型患者(无论肝硬化状态或既往治疗史)接受推荐治疗周期的本品治疗,SVR12率为95.7%(n=324),3.0%病毒学失败。伴慢性肾脏疾病(CKD)患者临床研究人口统计学和其他基线特征表14总结了慢性肾脏疾病4期和5期患者的人口统计学和疾病特征。表14.HCV基因1至6型伴慢性肾脏疾病(4和5期)、肝硬化或无肝硬化患者的人口统计学和其他基线特征(EXPEDITION-4研究)P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林;BMI=身体质量指数;GT=基因型;PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案;SD=标准差;TE=经治;TN=初治。a.一例患者基线时ChildPugh评分为7分。b.4期,定义为eGFR为15-30mL/min/1.73m2。c.5期,定义为eGFR<15mL/min/1.73m2d.5期,进行常规透析。透析患者中有19%(16/85)伴有肝硬化,大部分Child-Pugh评分为5和6分。研究结果表15列出了HCV基因1至6型伴慢性肾脏疾病(4和5期)患者的应答率。表15.HCV基因1至6型伴慢性肾脏疾病(4和5期)、无肝硬化或肝硬化患者的持续病毒学应答(SVR12)(EXPEDITION-4研究)VF=病毒学失败;P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林;GT=基因型;PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案;TE=经治;TN=初治a.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后HCVRNA>LLOQ。b.包括因不良事件而中断治疗,失访或退出的患者。表16中总结了特定亚组的主要有效性终点(SVR12)的亚组分析。表16.HCV基因1-6型伴慢性肾脏疾病(4期和5期)特定亚组患者的持续病毒学应答(SVR12)(EXPEDITION-4研究)P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林;GT=基因型;PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案;TE=经治;TN=初治。a.4期,定义为eGFR为15-30mL/min/1.73m2。b.5期,定义为eGFR<15mL/min/1.73m2c.5期,进行常规透析。在晚期肾病患者中,根据年龄、性别、人种、种族、BMI、HCVRNA水平、肝硬化状态、既往治疗史、慢性肾脏疾病分期和IL28B基因型进行亚组分析,所有亚组均可获得高SVR12率。HCV/HIV-1合并感染、初治或PRS经治、无肝硬化或肝硬化患者临床研究EXPEDITION-2研究是在153例HCV/HIV-1合并感染患者中进行的一项开放研究,无肝硬化的患者接受本品治疗8周,肝硬化患者接受本品治疗12周。研究纳入了HCV初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治患者,其中基因3型患者均为初治患者。在153例接受治疗的患者中,中位年龄是45岁(范围:23至74);HCV基因1型为63%,基因2型为7%,基因3型为17%,基因4型为11%,基因6型为2%;11%患者为无肝硬化;男性为84%;黑人为16%。总体而言,HCV/HIV-1合并感染患者获得高SVR12率(98%;150/153)。一例患者出现治疗期间病毒学失败,无患者复发。在接受本品治疗8周无肝硬化患者中,总体SVR12率是99.3%(136/137)(初治患者为99.1%[110/111],PRS经治患者为100%[26/26])。初治或PRS经治、无肝硬化或肝硬化患者临床研究的总体SVR12率HCV各基因型感染者(无论肾功能、肝硬化状态、是否合并感染HIV-1、既往是否接受过聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦联合治疗)接受推荐的治疗周期的治疗,97.5%(1252/1284)患者获得SVR12,0.3%(3/1284)出现治疗期间病毒学失败,0.9%(11/1262)出现治疗结束后复发。初治、无肝硬化患者接受推荐的8周治疗后,97.5%(749/768)获得SVR12,0.1%(1/768)出现治疗期间病毒学失败,0.7%(5/755)出现治疗结束后复发。PRS经治、无肝硬化患者接受推荐的治疗周期治疗后,98.2%(215/219)获得SVR12,0.5%(1/219)出现治疗期间病毒学失败,1.4%(3/218)出现治疗结束后复发。初治或PRS经治、代偿期肝硬化患者接受推荐的治疗周期治疗后,97.0%(288/297)获得SVR12(其中,98.0%[192/196]的初治患者获得SVR12),0.7%(2/297)出现治疗期间病毒学失败,1.0%(3/289)出现治疗结束后复发。合并HIV-1感染不影响有效性。在ENDURANCE-1和EXPEDITION-2研究中,接受推荐的治疗周期的初治或PRS经治HCV/HIV-1合并感染患者,SVR12率是98.2%(165/168)。一例(1/168;0.6%)患者出现治疗期间病毒学失败,无患者复发。NS5A抑制剂和/或蛋白酶抑制剂(NS3/4A)经治、无肝硬化或肝硬化患者临床研究人口统计学和其他基线特征表17提供了MAGELLAN-1研究第2部分中HCV基因1型NS5A抑制剂和/或NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI)经治、无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和基线特征。表17.HCV基因1型NS5A抑制剂和/或NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI)经治、无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和基线特征(MAGELLAN-1研究第2部分)NS5A=病毒非结构蛋白5A;PI=蛋白酶抑制剂a.DAA既往治疗史是累积的,即受试者既往接受含蛋白酶抑制剂方案(例如TVR+PR)治疗,随后接受含NS5A方案(例如LDV+SOF)治疗,被认为是接受NS5A和PI治疗。研究结果在MAGELLAN-1研究第2部分中,NS5A抑制剂和/或NS3/4API经治、无肝硬化或肝硬化患者的应答率如表18所示。MAGELLAN-1研究第1部分和第2部分中,PI或NS5A抑制剂经治患者接受推荐治疗周期本品治疗后的SVR12率为92.9%(n=42),2.4%出现病毒学失败。表18.HCV基因1型NS5A抑制剂和/或NS3/4A蛋白酶抑制剂经治、无肝硬化或肝硬化患者的应答率(SVR12)(MAGELLAN-1研究第2部分)VF=病毒学失败a.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后HCVRNA>LLOQ。特定亚组主要有效性终点(SVR12)的亚组分析,总结于表19中。表19.HCV基因1型NS5A抑制剂和/或NS3/4A蛋白酶抑制剂经治患者选定亚组的持续病毒学应答(SVR12)(MAGELLAN-1研究第2部分)NS5A=病毒非结构蛋白5A;PI=蛋白酶抑制剂a.包括既往含LDV或DCV方案治疗失败的患者。b.使用二代测序仪进行检测,检测阈值为15%,对基线病毒序列可及的患者NS3区第155、156和168位氨基酸位点以及NS5A区第24、28、30、31、58、92和93位氨基酸位点进行检测。c.在有限的患者人群中观察到,接受12和16周治疗,其SVR12率明显较低既往NS5A抑制剂(来迪派韦或达拉他韦)治疗失败的患者、预存NS5A区突变、无预存治疗相关的NS3区第155、156和168位变异的患者,接受推荐治疗周期(16周)的本品治疗后,可获得高SVR12率。既往仅蛋白酶抑制剂治疗失败(无NS5A-抑制剂治疗史)的患者接受推荐治疗周期(12周)治疗,可获得高SVR12率。既往NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗均失败的患者,以及预存NS5A和NS3区治疗后变异的患者中,观察到较低的有效性。肝或肾移植受者临床研究MAGELLAN-2研究是一项单臂、开放研究,纳入100例HCV基因1-6型肝或肾移植的无肝硬化患者,接受本品治疗12周。研究纳入了初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治患者,但基因3型患者均为初治患者。100例接受治疗的患者中,中位年龄是60岁(范围:39至78);HCV基因1型为57%,基因2型为13%,基因3型为24%,基因4型为4%,基因6型为2%;男性为75%;黑人为8%;肝移植后患者为80%,肾移植后患者为20%。允许联用的免疫抑制剂是环孢菌素≤100mg、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸、泼尼松、泼尼松龙。移植后患者的总SVR12率是98.0%(98/100)。一例患者复发,无患者出现治疗期间病毒学失败。
药理毒理作用机制本品为两种泛基因型的直接抗病毒药物所组成的固定剂量复方制剂-格卡瑞韦(NS3/4A蛋白酶抑制剂)和哌仑他韦(NS5A抑制剂),靶向作用于HCV病毒生命周期中多个步骤。药效学对心电图的影响活性对照(莫西沙星400mg)研究评价了格卡瑞韦(最高为600mg)联合哌仑他韦(最高为240mg)对QTc间期的影响。格卡瑞韦为治疗浓度的20倍且哌仑他韦为治疗浓度的5倍时,格卡瑞韦和哌仑他韦联合不会延长QTc间期。体外抗病毒活性格卡瑞韦格卡瑞韦是泛基因型的HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂,NS3/4A蛋白酶是水解切割(使NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白成为成熟形式)HCV编码的多聚蛋白的必需酶,并且是病毒复制必需的。生化分析中,格卡瑞韦抑制来自HCV基因1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a型的临床分离株的复合NS3/4A酶的蛋白水解活性,IC50值范围为3.5-11.3nM。哌仑他韦哌仑他韦是泛基因型的HCVNS5A抑制剂,NS5A蛋白是病毒RNA复制和病毒体装配必需酶。基于细胞培养的抗病毒活性和耐药性图谱研究验证了哌仑他韦的作用机制。联合活性格卡瑞韦和哌仑他韦的联合活性评估显示,在HCV基因1型复制子细胞培养测定中,对抗病毒活性两者间不存在拮抗。细胞培养中的抗病毒活性格卡瑞韦和哌仑他韦抑制实验室来源病毒株全长NS3或NS5A或嵌合复制子的EC50值如表20所示。表20.格卡瑞韦和哌仑他韦抗HCV基因型1-6复制子的细胞系活性NA=不适用a.含基因1a、1b或2a型全长NS3-5B的稳定复制子细胞系;或含基因2b、3a、4a或6a型NS3嵌合复制子细胞系。b.含来自基因1a或1b型全长NS3-5B的稳定复制子细胞系;或含来自基因2a、2b、3a、4a、5a或6a型NS5A的嵌合复制子细胞系。格卡瑞韦和哌仑他韦抑制临床分离株的NS3或NS5A嵌合复制子的EC50值见表21。表21.格卡瑞韦和哌仑他韦抑制HCV基因1-6型临床分离株的NS3或NS5A瞬时复制子的活性NA=不适用耐药性细胞培养细胞培养或对不同类别抑制剂有重要影响的NS3或NS5A区氨基酸置换,进行了表型分析。对HCV蛋白酶抑制剂类重要的NS3区第36、43、54、55、56、155、166或170位的置换对格卡瑞韦活性无影响。通过定点诱变导入HCV复制子的NS3区氨基酸位点A156处的单个置换通常引起对格卡瑞韦敏感性的大幅降低(>100倍)。在NS3区D/Q168处的单个置换对格卡瑞韦敏感性影响依赖于HCV基因型/亚型和特定氨基酸变化,(D168F/Y),3a(Q168R)6a(D168A/G/H/V/Y)基因型中观察到的大幅降低(>30倍)。NS3区Y56H和D/Q168置换的组合导致对格卡瑞韦敏感性较大的降低。基因3a型中NS3区Q80R的置换引起对格卡瑞韦的敏感性减少21倍,而基因1a和1b型(包括基因1a型Q80K)的Q80置换不会降低对格卡瑞韦的敏感性。基因1至6型的NS5A区在第24、28、30、31、58、92或93位点的单一置换对NS5A抑制剂类药物很重要,但哌仑他韦的活性不受影响。由多个核苷酸改变引起的氨基酸置换降低了基因1a型复制子(M28G或Q30D,分别为244和94倍)和基因1b型复制子(P32-缺失,1036倍)对哌仑他韦的敏感性。两种或更多的NS5A抑制剂耐药相关氨基酸置换的一些组合可能导致对哌仑他韦的敏感性较大的降低。特别是,基因3a型A30K或Y93H变异对哌仑他韦活性没有影响。基因1a和3a型(包括基因3a型A30K+Y93H)的一些组合置换对哌仑他韦的敏感性降低。临床研究初治和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦治疗经治、无肝硬化或肝硬化患者的研究2期和3期临床试验中,约2300例接受本品治疗8、12或16周的患者中,22例患者出现病毒学失败(2例1型感染,2例2型感染,18例3型感染)。此外,1例出现病毒学失败的基因3型患者被确定为再感染,因为该基因3型病毒株有别于基线时出现的病毒株。在22例出现病毒学失败的患者中,54.5%(12/22)的患者出现NS3区治疗相关的变异,81.8%(18/22)的患者出现NS5A治疗相关的变异。2例出现病毒学失败的基因1型患者中,一例为NS3区A156V和NS5A区Q30R/L31M/H58D出现,1例在NS5AQ30R/H58D出现治疗后变异(基线时和治疗后存在Y93N)。在2例基因2型的患者中,未出现NS3区或NS5A区治疗后变异(2例患者在基线时和治疗后均存在NS1A的M31多态性)。18例基因3型患者经本品治疗8周、12周或16周出现病毒学失败,其中11例患者出现NS3区治疗后变异:Y56H/N,Q80K/R,A156G或Q168L/R。5例患者在基线时和治疗后出现A166S或Q168R。在基线时和治疗后,16例患者出现NS5A区治疗后变异:M28G,A30G/K,L31F,P58T或Y93H,13例患者出现NS5A区治疗后变异:A30K(n=9)或Y93H(n=5)NS3/4A蛋白酶和/或NS5A抑制剂经治、无肝硬化或肝硬化患者的研究在MAGELLAN-1研究中接受本品治疗12或16周的113例患者中有10人出现病毒学失败。10例基因1型感染并出现病毒学失败的患者中,7例患者出现NS3区治疗后变异:V36A/M、R155K/T、A156G/T/V或D168A/T。10例患者中有5例在基线时和治疗后NS3区出现V36M,Y56H,R155K/T或D168A/E联合置换。所有基因1型感染并发生病毒学失败的患者在基线具有一个或多个NS5A区置换:L/M28M/T/V、Q30E/G/H/K/L/R、L31M、P32缺失、H58C/D或Y93H,7例患者在治疗失败时观察到另外的NS5A区治疗后变异:M28A/G,P29Q/R,Q30K,H58D或Y93H。基线HCV变异/基因多态性对治疗应答的影响汇总分析2期和3期临床试验中,对初始治疗和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治患者接受本品治疗,以探究基线多态性与治疗结果之间的关联,并描述病毒学失败时的变异。相较于不同亚型的特定的参比序列,通过新一代测序仪使用15%的检测阈值对NS5A区第155、156和168位以及NS5A区第24、28、30、35、58、92和93位氨基酸位点的基线多态性进行评估。基因1、2、3、4、5和6型HCV患者中检测到NS3区上述任何氨基酸位点的基线多态性分别为11%(9/845)、0.8%(3/398)、1.6%(10/613)、1.2%(2/164)、41.9%(13/31)和2.9%(1/34)。基因1、2、3、4、5和6型HCV患者中检测到NS5A区上述任何氨基酸位点的基线多态性分别为26.8%(225/841)、79.8%(331/415)、22.1%(136/615)、49.7%(80/161)、12.9%(4/31)和54.1%(20/37)。与其他基因型相比,基因5型NS3区基线多态性流行率更高;基因5型高流行率归因于D168E多态性的高发,仍然对格卡瑞韦敏感。总体而言,除基因5型外,基线NS5A区多态性的流行率高于NS3区。基因1、2、4、5和6型:基线NS3区和NS5A区多态性的存在对基因1、2、4、5和6型患者的持续病毒学应答率没有影响。基因型3:309例接受推荐治疗周期治疗的基因3型患者中,基线NS3区多态性对治疗结果没有影响。所有基线NS5AY93H的患者(15/15)获得持续病毒学应答。在接受推荐治疗周期的患者中,75%(15/20)基线NS5AA30K的患者获得持续病毒学应答。接受推荐治疗周期治疗的基因3型无肝硬化患者中,91.4%(53/58)在基线时具有NS5A多态性的患者获得持续病毒学应答。接受推荐治疗周期的基因3型代偿期肝硬化患者中,所有在基线时具有NS5A多态性的患者(18/18)获得持续病毒学应答。交叉耐药体外体外数据表明NS5A区第24、28、30、31、58、92或93位氨基酸位点上耐药性相关的置换(对达拉他韦、来迪派韦,艾尔巴韦或维帕他韦产生耐药性),多数仍然对哌仑他韦敏感。格卡瑞韦对NS5A耐药相关突变完全有效,而哌仑他韦对NS3耐药相关突变完全有效。格卡瑞韦和哌仑他韦对针对NS5B核苷和非核苷类抑制剂的耐药相关突变均完全有效。临床研究在MAGELLAN-1研究中,既往接受NS3/4A蛋白酶和/或NS5A抑制剂治疗失败的患者接受本品治疗12或16周。通过新一代测序仪在15%检测阈值时对基线序列进行分析。16%(17/105)的基因1型患者在基线时检测到NS3区一种或多种以下多态性:R155K/T(n=8)或D168A/E/N/T/V(n=10)。60%(63/105)的基因1型患者检测到NS5A区一个或多个以下突变:K24Q/R(n=4)、L/M28A/M/T/V(n=11)、Q/R30E/G/H/K/L/Q/R(n=29)、L311/M/V(n=14)、H/P58C/D/P/Q/S/T/Y(n=17)、A92E/T(n=2)或Y93H/N/S(n=23)。参与本研究基因4型患者的数量很少,未进行耐药性分析。23例蛋白酶抑制剂经治、无NS5A抑制剂治疗史的患者接受12周的治疗,2例患者仅NS3、仅NS5A、或NS3+NS5A均存在基线多态性。23例患者均获得持续病毒学应答。32例NS5A抑制剂经治(有或无蛋白酶抑制剂治疗史)的患者接受16周治疗,基线仅NS3,仅NS5A、NS3+NS5A多态性,或NS3或NS5A无任何多态性的患者,SVR12分别为100%(1/1)、95.0%(19/20)、25.0%(1/4)、100%(7/7)。非临床毒理学重复剂量毒性格卡瑞韦在长达1个月(小鼠)、6个月(大鼠)和9个月(犬)的研究中,格卡瑞韦耐受性良好,无副作用。为期最长的研究,采用的格卡瑞韦最大血浆暴露量约为人类推荐剂量下暴露量的70倍(小鼠和大鼠)和137倍(犬)。哌仑他韦在长达6个月(大鼠)、3个月(小鼠)和9个月(犬)的研究中,哌仑他韦耐受性良好,无副作用。最长治疗周期给药的研究中,哌仑他韦的血浆暴露量约为人体推荐剂量下相应暴露量的85倍(小鼠)、6倍(大鼠)和17倍(犬)。致突变性和致癌性格卡瑞韦和哌仑他韦在一系列体外或体内试验中无基因毒性,包括细菌突变试验、使用人外周血淋巴细胞的染色体畸变和啮齿动物体内微核试验。尚未进行格卡瑞韦和哌仑他韦的致癌性研究。生育能力啮齿动物接受最高测试剂量时,未观察到对交配、雌性或雄性生育力或早期胚胎发育的影响。格卡瑞韦和哌仑他韦的全身暴露量(AUC)分别约为人类推荐剂量下暴露量的63和102倍。
储藏30℃以下密闭保存。