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兰力 伏立康唑胶囊 50mg*8粒

本品为处方药,请仔细阅读说明书并取得处方后,在医师指导下服用。本网站只做信息展示,不提供在线交易。

功效:
治疗侵袭性曲霉病。治疗非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。展开
厂商:湖北午时药业股份有限公司
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商品名称
兰力 伏立康唑胶囊
通用名称
伏立康唑胶囊
汉语拼音
Fulikangzuo Jiaonang
成份
本品主要成份为伏立康唑
性状
本品内容物为白色或类白色颗粒。
功能主治
治疗侵袭性曲霉病。治疗非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
规格
50mg*8粒
用法用量
口服给药:如果患者治疗反应欠佳,口服给药的维持剂量可以增加到每日2次,每次300mg;体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次,每次150mg。 其他详见说明书。
执行标准
中国药典2015年版二部及国家食品药品监督管理总局标准YBH04462014
批准文号
国药准字H20140139
生产企业
湖北午时药业股份有限公司
不良反应
文献资料介绍的不良反应如下: 总体情况 在治疗研究中最为常见的不良事件(所有原因)为视觉障碍(18.7%) 、发热(5.7%)、恶心(5.4%) 皮疹(5.3%) 、呕吐(4.4%)、寒战(3.7%)、 头痛(3.0%)、肝功能检查值升高(2.7%)、 心动过速(2.4%)、幻觉(2.4%) .与治疗有关的,导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹 和视觉障碍。 在成人中进行的临床研究 以下表格中的数据来源于1655 例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群,包括免疫功能低下的患者,例如:血液系统恶性肿瘤患者,HIV患者,以及非中性粒细胞减少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而给予治疗者和参加非治疗研究的患者。这些患者中男性占62%,平均年龄46岁(11-90岁,其中12-18 岁的患者51例),白种人占78%,黑种人占10%。561 例患者伏立康唑的疗程超过12周,136 例疗程超过6个月。表2总结了所有伏立康唑治疗的研究人群,包括研究307/602和研究608,或研究305,发生率≥2%的不良事件,以及发生率<2%的受到关注的不良事件。 研究307/602中,381 例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑(196例)和两性霉素B (185 例),之后继以其他已市售的抗真菌药物治疗。伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为21.4% (42/196例患者)。研究608中,403例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑(272例)和两性霉素B继予氟康唑序贯治疗(131例),比较两者疗效。伏立康唑组272例患者中因不良事件停止给药的发生率为19.5%。研究305评价了伏立康唑口服(200例)和氟康唑(191例)口服治疗食道念珠菌病的疗效。研究305中伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为7% (14/200 例患者)。 这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床实验检查中讨论。 表1治疗中发生的不良事件 (所有治疗研究中包括研究307/602-608合并分析和研究305,伏立康唑组发生率≥2%的不良事件,以及发生率<2%的受到关注的不良事件,这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明) *: 所有的 方案307/602和608 方案305 治疗研究 (静脉滴注/口服给药) (口服给药) 伏立康唑 伏立康唑 二性霉素B* 二性霉素B→ 伏立康唑 氟康唑 N=1655 N=468 N=185 氟康唑N=131 N=200 N=191 N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N(%) 特殊感觉** 视觉异常 310 (18.7) 63 (13.5) 1 (0.5) 0 31 (15.5) 8 (4.2) 畏光 37 (2.2) 8 (1.7) 0 0 5 (2.5) 2 (1.0) 色视 20 (1.2) 2 (0.4) 0 0 2 (1.0) 0 全身反应 发热 94 (5.7) 8 (1.7) 25 (13.5) 5 (3.8) 0 0 寒战 61 (3.7) 1 (0.2) 36 (19.5) 8 (6.1) 1 (0.5) 0 头痛 49 (3.0) 9 (1.9) 8 (4.3) 1 (0.8) 0 1 (0.5) 心血管系统 心动过速 39 (2.4) 6 (1.3) 5 (2.7) 0 0 0 消化系统 恶心 89 (5.4) 18 (3.8) 29 (15.7) 2 (1.5) 2 (1.0) 3 (1.6) 呕吐 72 (4.4) 15 (3.2) 18 (9.7) 1 (0.8) 2 (1.0) 1 (0.5) 肝功能检查异常 45 (2.7) 15 (3.2) 4 (2.2) 1 (0.8) 6 (3.0) 2 (1.0) 胆汁淤积性黄疸 17 (1.0) 8 (1.7) 0 1 (0.8) 3 (1.5) 0 代谢和营养系统 碱性磷酸酶增高 59 (3.6) 19 (4.1) 4 (2.2) 3 (2.3) 10 (5.0) 3 (1.6) 肝酶增高 30 (1.8) 11 (2.4) 5 (2.7) 1 (0.8) 3 (1.5) 0 SGOT增高 31 (1.9) 9 (1.9) 0 1 (0.8) 8 (4.0) 2 (1.0) SGPT增高 29 (1.8) 9 (1.9) 1 (0.5) 2 (1.5) 6 (3.0) 2 (1.0) 低钾血症 26 (1.6) 3 (0.6) 36 (19.5) 16 (12.2) 0 0 胆红素血症 15 (0.9) 5 (1.1) 3 (1.6) 2 (1.5) 1 (0.5) 0 肌酐值增高 4 (0.2) 0 59 (31.9) 10 (7.6) 1 (0.5) 0 神经系统 幻觉 39 (2.4) 13 (2.8) 1 (0.5) 0 0 0 皮肤和附属器 皮疹 88 (5.3) 20 (4.3) 7 (3.8) 1 (0.8) 3 (1.5) 1 (0.5) 泌尿生殖 肾功能异常 10 (0.6) 6 (1.3) 40 (21.6) 9 (6.9) 1 (0.5) 1 (0.5) 急性肾衰 7 (0.4) 2 (0.4) 11 (5.9) 7 (5.3) 0 0 ↑研究307/602:侵袭性曲霉病;研究608: 念珠菌血症;研究305:食道念珠菌病 *使用二性霉素B后给予其它已上市的抗真菌治疗 **参见【注意事项】 其他较为少见的不良事件 以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治疗的患者(N= 1655)中的发生率<2%。这些不良事件包括无法排除与伏立康唑治疗有相关性的事件,或者是提示医生采取措施以减少患者风险的事件,但不包括表2中已列出的不良事件,也未包括临床研究中报告的所有不良事件。 全身反应:腹痛、腹部膨大、过敏反应、类过敏反应(参见【注意事项】)、腹水、虚弱、背痛、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、 多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。 心血管系统:房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓寒、QT间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速(包括尖端扭转型室速)。 消化系统:厌食、 唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。 内分泌:肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。 血液和淋巴:粒细胞缺乏症、贫血(大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血 ,正细胞性贫血),再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀班、嗜酸性细胞增多、血容量过多、白细胞减少、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、 全血细胞减少、瘀点、紫癫、脾肿大、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜。降低伏立康唑和氟康唑剂量或给药频率以消除该影响的方法尚未建立。在使用氟康唑后续贯使用伏立康唑时,建议监测伏立康唑相关的不良事件。 抗逆转录病毒 药物: 茚地那韦(CY3A4底物和抑制剂):同时应用茚地那韦(每日3次,每次800mg) 和伏立康唑,伏立康唑的Cmax、Cmin (血药谷浓度)和AUC,以及茚地那韦的Cmax和AUC.均未受到显著影响。 其他HIV蛋白酶抑制剂(CYP3A4抑制剂):体外研究提示伏立康唑对HIV蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦)的代谢有抑制作用,同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢。但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况。因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和/或毒性。 依非韦伦[一种非核苷逆转录酶的抑制剂(CYP450诱导剂: CYP3A4抑制剂和底物)]:禁止本品在标准剂量下与标准剂量的依法韦伦同时应用。在健康志愿者中,依非韦伦(400mg口服一天一次) 稳态时,使伏立康唑稳态Cmax和AUCt分别平均降低61%和77%。同一研究中,伏立康唑稳态时,使健康志愿者中依非韦伦的稳态Cmax和AUC t 分别平均增加38%和44%。 在一项单独的在健康受试者进行的研究中,合用伏立康唑30mgBID和低剂量依非韦伦(300mg每日1次)未能得到足够的伏立康唑暴露量。 健康受试者中伏立康唑400mg每日2次与依非韦伦300mg口服每日1次合用后,与伏立康唑200mg每日2次单用相比。伏立康唑的AUC t 降低7%,Cmax升高23%。与依非韦伦600mg每日1次单用相比,伏立康唑400mg每日2次与其合用后依非韦伦的AUC t 升高17%,Cmax相等。这些差异没有临床意义。 伏立康唑与依非韦伦合用时,伏立康唑的维持剂量应当增加到400mg每日2次,依非韦伦的剂量应当降低50%,即减少到300mg每日1次(参见【用法用量】)。 停用伏立康唑治疗的时候,依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI) (CYP3A4底物, CYP3A4抑制剂或CYP450诱导剂): 体外研究显示地拉韦啶(delavird) 可抑制伏立康唑代谢。虽然未经研究,奈韦拉平也可能诱导伏立康唑代谢。体内研究证明伏立康唑抑制依非韦伦的代谢。同时伏立康唑也可能抑制依非韦伦以外的其他NNRTI的代谢。两者合用时应严密监测药物的疗效和/或毒性。当伏立康唑与依非韦伦合用时需要调整剂量(参见【用法用量】和【注意事项】)。
禁忌
本品禁止与其他药物,包括肠道外营养剂(如Aminofusin 10% Plus)在同一静脉通路中滴注。伏立康唑与Aminofusin 10% Plus 物理不相容,二者在4℃储存24 小时后可产生不溶性微粒。伏立康唑不宜与血制品或任何电解质补充剂同时滴注。伏立康唑注射剂可与全胃肠外营养液不在同一静脉通路中同时静脉滴注。4.2%的碳酸氢钠静脉注射液与本品存在配伍禁忌,该稀释剂的弱碱性可使本品在室温储存24小时后轻微降解。虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏,但仍不推荐使用4.2%的碳酸氢钠注射液作为稀释剂。伏立康唑胶囊与其它浓度碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。
注意事项
(1)视觉障碍:疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28 天,需监测视觉功能,包括视敏度、视力范围以及色觉。(2)肝毒性:在临床试验中,伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见(包括肝炎,胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭)。有报道肝毒性反应主要发生在伴有严重基础疾病(主要为恶性血液病)的患者中。肝脏反应,包括肝炎和黄疸,可以发生在无其他确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。(3)监测肝功能:在伏立康唑治疗前及治疗中均需检查肝功能。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能,以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查(特别是肝功能试验和胆红素)。如果临床症状体征与肝病发展相一致,应考虑停药。 (4)孕妇:伏立康唑胶囊应用于孕妇时可导致胎儿损害。生殖研究表明:在10mg/kg(按照mg/m2计算,相当于0.3 倍的推荐维持剂量)的剂量下,伏立康唑对大鼠有致畸作用(腭裂、肾积水/输尿管积水)。在100mg/kg(6 倍维持剂量)的剂量下,伏立康唑对兔子具有胚胎毒性。对大鼠的其他影响包括骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨的骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量的伏立康唑都可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg剂量下,本品还可使大鼠妊娠时间延长,难产,导致围产期幼鼠死亡率增高。此外,本品可使兔子的胚胎死亡率增高,胎儿体重降低,骨骼变异率增高、颈肋和胸骨体外的骨化点增多。如在孕期使用本品,或在用药期间怀孕,应告知患者本品对胎儿的潜在危险。 (5)半乳糖不耐受:伏立康唑片剂中含有乳糖成分,罕见的,先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。 一般注意事项一些吡咯类药物,包括伏立康唑,可引起心电图QT 间期的延长。在伏立康唑临床研究及上市后的监测中,罕有发生尖端扭转性室速的报道。在伴有多种混合危险因素的重症患者中,例如伴有心肌病、低钾血症、曾进行具有心脏毒性的化疗以及同时应用其他可能引起尖端扭转性室速的药物,有发生尖端扭转性室速的报道。在上述有潜在心律失常危险的患者中需慎用本品。在应用本品治疗前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。 与静脉滴注有关的反应健康受试者在静脉滴注过程中发生的与滴注相关的类过敏反应主要为脸红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹,上述反应并不常见且多为即刻反应。一旦出现上述反应考虑停药。 患者须知应当告知患者:本品片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。本品可能会引起视觉改变,包括视力模糊和畏光,因此使用伏立康唑胶囊期间不能在夜间驾驶。如果在用药过程中出现视觉改变,应避免从事有潜在危险性的工作,例如驾驶或操纵机器。用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。 对驾驶和操作机器能力的影响本品可能会引起一过性的、可逆性的视觉改变,包括视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作,例如驾驶或操作机器。 编辑本段实验室检查使用伏立康唑前应纠正电解质混乱,包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。用药期间必须监测肾功能(主要为血肌酐)和肝功能(主要为肝功能检查和胆红素)。肝功能损害的患者 建议继续监测肝功以观察是否有进一步的升高。建议轻度到中度肝硬化者(Child-Pugh A 和B)伏立康唑的负荷剂量不变,但维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者(Child-Pugh C)的研究。有报道伏立康唑与肝功能试验异常和肝损害临床体征,如黄疸有关。因此严重肝功能不全的患者应用本品时必须权衡利弊,并密切监测药物的毒性反应。肾功能损害的患者中度到严重肾功能减退(肌酐清除率<50ml/min)的患者应用本品时,可能发生助溶剂SBECD 蓄积。除非应用静脉制剂的利大于弊,否则应选用口服给药。肾功能障碍者静脉给药时必须密切监测血肌酐水平,如有升高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除,清除率为121ml/min。4 小时的血液透析仅能清除少许药物,无需调整剂量。赋形剂SBECD 在血液透析中的清除率为55ml/min。肾脏的不良反应,肾功能监测 有报道重症患者应用本品时可能发生急性肾衰竭。本品与具有肾毒性的药物合用以及当患者合并其它基础疾病时,可能会发生肾功能减退。应用本品时需要监测肾功能,其中包括实验室检查,特别是血肌酐值。皮肤反应 在治疗中罕有发生表皮脱落者,如Stevens-Johnson 综合症。如果患者出现皮疹需严密观察,如皮损进一步加重则需停药。另外本品可导致光过敏,特别是在长期治疗时。建议告知患者在应用本品治疗时避免阳光直射。致癌作用、致突变作用和生殖损害 在大鼠和小鼠中进行了为期2 年的伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服6,18 或50mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2计算,分别给予0.2,0.6 或1.6 倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤,在给予6mg/kg和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10,30 或100mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2计算,分别给予0.1,0.4 或1.4 倍常用维持剂量的伏立康唑,在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤,在给予1.4倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑,可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在Ames 试验、CHO 试验,小鼠微核试验或DNA 修复试验(非常规DNA 合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。初步研究结果显示50mg/kg,或1.6倍建议维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降,但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。
药理毒理
作用机制 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14a -甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用,对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外,伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用,包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属,例如足放线病菌属和镰刀菌属。 微生物学 临床研究表明伏立康唑对曲霉属,包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉:念珠菌属,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌:足放线病菌属,包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(好转或治愈,参见【临床试验】部分)。 其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属,包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属,包括白色毛孢子菌感染。 体外试验表明伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用,包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、英膜组织胞浆菌。伏立康唑在0.05-2 ug/ml的浓度范围,可以抑制大多数菌株。 体外试验观察到伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用,但其临床意义尚不清楚. 治疗前应采集标本进行真菌培养,并进行其他相关的实验室检查(血清学检查和组织病理学检查),以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检直结果以前必须先进行抗感染治疗,但是一旦获得结果,应根据此调整用药方案。 药敏试验方法 曲霉菌属和其他丝状真菌 曲霉菌属和其他丝状真菌的折点标准尚未建立。 念珠菌属 伏立康唑对念珠菌属的折点标准仅适用于美国临床和实验室标准化协会(CLSI) M27微量肉汤稀释法的48小时MIC读数结果或M44纸片扩散法24小时抑菌圈直径读数结果。 微量肉汤稀释法技术:该法用于定量测定抗真菌药物的最低抑菌浓度(MIC), 通过MIC可估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。MIC应采用标准化方法在第48小时测定,该方法需要用微量稀释法(肉汤)的标准接种物浓度和标准伏立康唑粉未浓度的方法。MIC值应按照下表中的折点标准进行解读。 扩散法技术:该定性方法需要测量抑菌圈直径,能够可重复地评估念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。该标准化方法需要使用标准化接种物浓度,使用经1微克伏立康唑浸透的纸片在第24小时来检测酵母菌对伏立康唑的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。 伏立康唑敏感性标准 微量肉汤稀释法48小时(MIC,单位u g/mL) 纸片扩散法24小时(抑菌圈直径,单位mm) 敏感(S) 中介(I) 耐药(R) 敏感(S) 中介(I) 耐药(R) 伏立康唑 ≤1.0 2.0 ≥4.0 ≥17 14-16 ≤13 注:上表为伏立康唑对念珠菌属的折点( u g/ml)。 敏感指当应用推荐剂量的抗真菌药物时,通常达到的药物浓度可抑制感染部位的菌株。中介指当药物在局部生理浓聚或使用高剂量药物时可有效治疗致病菌株引起的感染。耐药指当使用正常剂量方案时通常可达到的药物浓度不能抑制致病菌株,并且在治疗研究中尚未可靠地证明药物对该菌株感染的临床有效性。 质量控制 标准化药敏试验方法需要使用质控微生物来确保试验操作技术方法的准确性。下表中注明的范围数值是用标准的伏立康唑粉末和1μg纸片来测定的。 注:质控微生物是具有与耐药机制相关的生物学特性及真菌遗传学表达特性的特定微生物菌株。无临床意义。 伏立康唑经药敏试验结果验证可接受的质控范围 质量控制株 微量肉汤稀释法48小时 纸片扩散法24小时 (MIC,单位u g/mL) (抑菌圈直径,单位mm) 近平滑念珠菌 0.03-0.25 28-37 ATCC22019 克柔念珠菌 0.12-1.0 16-25 ATCC6258 白色念珠菌 * 31-42 ATCC90028 *由于在最初的质控研究中存在广泛的实验室间变异,尚未确定该菌株/抗真菌药组合的质控范围。 ATCC是美国标准生物品收藏中心的注册商标。 在动物模型中活性 伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中,对烟曲霉(包括一株对伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌属[白色念珠菌(包括一株对氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效,该研究的终点是:感染动物的生存期延长和/或靶器官的真菌负荷减轻,在一项实验中,伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中对尖端赛多孢子菌感染有效。 耐药性 关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌属以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。 对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低,提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药,则可能需要更换其他抗真省药物治疗, 临床前安全性资料 重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似,实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其它对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。 生殖研究表明,伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时,对大鼠具有致畸作用,对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中,给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后,大鼠妊娠时间延长,分娩时间延长,引起难产导致母鼠死亡,围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿,伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性,其中包括降低雌二醇的水平。 致癌作用 致畸变作用和生殖损害 在大鼠和小鼠中进行了为期2年的伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服6,18或50mg/kg的伏立康唑,或按mg/m*2计算, 分别给于0.2, 0.6 或1.6倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg 伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤,在给予6mg/kg 和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10,30或100mg/kg的伏立康唑,或按mg/m*2计算, 分别给予0.1, 0.4 或1.4 倍常用维持剂量的伏立康唑,在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤,在给予1.4倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。 在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑,可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在Ames 试验、CHO试验,小鼠微核试验或DNA修复试验(非常规DNA合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。 初步研究结果显示50mg/kg,或1.6倍建议维持剂量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著降低,但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。 致畸性 参见【注意事项】.
药代动力学
一般药代动力学特点 分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现,每日2次口服伏立康唑,每次200mg或300mg,共14天,其药代动力学特点( 包括吸收快,吸收稳定,体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。 由于伏立康唑的代谢具有饱和性,所以其药代动力学呈非线性,药量暴露增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次,每次200mg增加到每日2次,每次300mg时,估计暴露量(AUC t )平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后,24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量,每日2次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。 吸收 口服本品吸收迅速而完全,给药后1-2小时达到血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药,且与高脂肪餐同时服用时,伏立康唑的Cmax和AUC t 分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。 分布 稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6l/kg,提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58% 。一项研究中,对8名患者的脑脊液进行了检测,所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。 代谢 体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶,CYP2C19, CYP2C9和CYP3A4代谢。 伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。 体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用,这种酶具有基因多态性.例如: 15-20%的亚洲人属于弱代谢者,而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%.在健康白人和健康日本人中的研究表明:弱代谢者的药物暴露量(AUC t )平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍,杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。 伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物,在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱,对伏立康唑的药理作用无显著影响。 排泄 伏立康唑主要通过肝脏代谢,仅有少于2%的药物以原形经尿排出。 给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后,多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性(>94%)在给药(静脉滴注或口服)后96小时内经尿排出。 伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服200mg后终末半衰期约为6小时。由于其非线性药代动力学特点,终末半衰明值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。 药代动力学一药效动力学的关系 在10项治疗研究中,受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml (四分位区间1193-4380ng/ml)和3742ng/ml (四分位区间2027-6302ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。 对临床研究资料中药代动力学一药效动力学的分析发现, 伏立康唑的血药浓度与肝功能检查异常和视觉障碍有关。 特殊人群中的药代动力学 性别 一项多剂量口服给药的研究中,健康年轻女性的Cmax和AUC t 较健康年轻男性(18-45岁)分别高83%和113%。在同项研究中,健康老年女性的Cmax和AUC t 与健康老年男性(≥65岁)无显著差异。 临床应用中,不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿,因此,无需按照性别调整剂量。 老年人 一项多剂量口服给药的研究中,健康老年男性(≥65岁)的Cmax和AUC t 较健康年轻男性(18-45岁) 分别高61%和86%。但健康老年女性(≥65岁)的Cmax和AUC t 与健康年轻女性(18-45岁) 无显著差异。 治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。研究中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿,因此老年患者应用本品无需调整剂量。 儿童 儿童患者的推荐口服用药剂量是根据47例2岁到< 12岁的免疫抑制儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的,在4和6mg/kg每 日2次多剂口服混悬剂的药代动力学试验中对这些儿童进行了评价。 儿童和成年人的群体药代动力学数据比较显示,为使暴露量与成年人200mg每82次维持剂量的暴露量相当,无论体重如何,儿童患者的口服混悬剂维持剂量应当为200mg每日2次。儿童患者的总体倾向是,体重较低的患儿生物利用度低,体重较高的患儿生物利用度高( 与成年人的程度相近)。 基于群体药代动力学分析的结果,2岁到< 12岁的儿童患者使用口服混悬剂200mg每日2次,不需要根据年龄或者体重进行剂量调整。儿童患者不需要使用负荷剂量。吸收不良和极低体重儿童患者口服生物利用度有限,建议应用伏立康唑静脉剂型。 肾功能损害者 肾功能正常、 以及轻度(肌酐清除率为41-60ml/min)至重度(肌酐清除率为< 20ml/min)肾功能损害者分别口服本品单剂200mg,伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能损害者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。 中度到重度肾功能损害者( 血肌酐值>2.5mg/dl)应用本品静脉剂型时,可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。 肝功能损害者 单剂口服伏立康唑200mg后,轻度到中度肝硬化患者(Child-pughA和B) 的AUC t 较肝功能正常者高233%,蛋白结合率不受肝功能损害影响。 一项多剂量口服给药的研究中,中度肝硬化患者(Child-pugh B)的维持剂量为每日2次,每次100mg:肝功能正常者每日2次,每次200mg,结果两者AUC t 相仿。尚无严重肝硬化患者(Child-pugh C)的药代动力学资料,肝功能损害时的推荐剂量和监测参见【用法用量】和【注意事项】。
储藏
密封,在干燥处保存。
包装
有效期
24个月



商品名称
兰力 伏立康唑胶囊
通用名称
伏立康唑胶囊
汉语拼音
Fulikangzuo Jiaonang
成份
本品主要成份为伏立康唑
性状
本品内容物为白色或类白色颗粒。
功能主治
治疗侵袭性曲霉病。治疗非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
规格
50mg*8粒
用法用量
口服给药:如果患者治疗反应欠佳,口服给药的维持剂量可以增加到每日2次,每次300mg;体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次,每次150mg。 其他详见说明书。
执行标准
中国药典2015年版二部及国家食品药品监督管理总局标准YBH04462014
批准文号
国药准字H20140139
生产企业
湖北午时药业股份有限公司
不良反应
文献资料介绍的不良反应如下: 总体情况 在治疗研究中最为常见的不良事件(所有原因)为视觉障碍(18.7%) 、发热(5.7%)、恶心(5.4%) 皮疹(5.3%) 、呕吐(4.4%)、寒战(3.7%)、 头痛(3.0%)、肝功能检查值升高(2.7%)、 心动过速(2.4%)、幻觉(2.4%) .与治疗有关的,导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹 和视觉障碍。 在成人中进行的临床研究 以下表格中的数据来源于1655 例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群,包括免疫功能低下的患者,例如:血液系统恶性肿瘤患者,HIV患者,以及非中性粒细胞减少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而给予治疗者和参加非治疗研究的患者。这些患者中男性占62%,平均年龄46岁(11-90岁,其中12-18 岁的患者51例),白种人占78%,黑种人占10%。561 例患者伏立康唑的疗程超过12周,136 例疗程超过6个月。表2总结了所有伏立康唑治疗的研究人群,包括研究307/602和研究608,或研究305,发生率≥2%的不良事件,以及发生率<2%的受到关注的不良事件。 研究307/602中,381 例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑(196例)和两性霉素B (185 例),之后继以其他已市售的抗真菌药物治疗。伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为21.4% (42/196例患者)。研究608中,403例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑(272例)和两性霉素B继予氟康唑序贯治疗(131例),比较两者疗效。伏立康唑组272例患者中因不良事件停止给药的发生率为19.5%。研究305评价了伏立康唑口服(200例)和氟康唑(191例)口服治疗食道念珠菌病的疗效。研究305中伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为7% (14/200 例患者)。 这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床实验检查中讨论。 表1治疗中发生的不良事件 (所有治疗研究中包括研究307/602-608合并分析和研究305,伏立康唑组发生率≥2%的不良事件,以及发生率<2%的受到关注的不良事件,这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明) *: 所有的 方案307/602和608 方案305 治疗研究 (静脉滴注/口服给药) (口服给药) 伏立康唑 伏立康唑 二性霉素B* 二性霉素B→ 伏立康唑 氟康唑 N=1655 N=468 N=185 氟康唑N=131 N=200 N=191 N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N(%) 特殊感觉** 视觉异常 310 (18.7) 63 (13.5) 1 (0.5) 0 31 (15.5) 8 (4.2) 畏光 37 (2.2) 8 (1.7) 0 0 5 (2.5) 2 (1.0) 色视 20 (1.2) 2 (0.4) 0 0 2 (1.0) 0 全身反应 发热 94 (5.7) 8 (1.7) 25 (13.5) 5 (3.8) 0 0 寒战 61 (3.7) 1 (0.2) 36 (19.5) 8 (6.1) 1 (0.5) 0 头痛 49 (3.0) 9 (1.9) 8 (4.3) 1 (0.8) 0 1 (0.5) 心血管系统 心动过速 39 (2.4) 6 (1.3) 5 (2.7) 0 0 0 消化系统 恶心 89 (5.4) 18 (3.8) 29 (15.7) 2 (1.5) 2 (1.0) 3 (1.6) 呕吐 72 (4.4) 15 (3.2) 18 (9.7) 1 (0.8) 2 (1.0) 1 (0.5) 肝功能检查异常 45 (2.7) 15 (3.2) 4 (2.2) 1 (0.8) 6 (3.0) 2 (1.0) 胆汁淤积性黄疸 17 (1.0) 8 (1.7) 0 1 (0.8) 3 (1.5) 0 代谢和营养系统 碱性磷酸酶增高 59 (3.6) 19 (4.1) 4 (2.2) 3 (2.3) 10 (5.0) 3 (1.6) 肝酶增高 30 (1.8) 11 (2.4) 5 (2.7) 1 (0.8) 3 (1.5) 0 SGOT增高 31 (1.9) 9 (1.9) 0 1 (0.8) 8 (4.0) 2 (1.0) SGPT增高 29 (1.8) 9 (1.9) 1 (0.5) 2 (1.5) 6 (3.0) 2 (1.0) 低钾血症 26 (1.6) 3 (0.6) 36 (19.5) 16 (12.2) 0 0 胆红素血症 15 (0.9) 5 (1.1) 3 (1.6) 2 (1.5) 1 (0.5) 0 肌酐值增高 4 (0.2) 0 59 (31.9) 10 (7.6) 1 (0.5) 0 神经系统 幻觉 39 (2.4) 13 (2.8) 1 (0.5) 0 0 0 皮肤和附属器 皮疹 88 (5.3) 20 (4.3) 7 (3.8) 1 (0.8) 3 (1.5) 1 (0.5) 泌尿生殖 肾功能异常 10 (0.6) 6 (1.3) 40 (21.6) 9 (6.9) 1 (0.5) 1 (0.5) 急性肾衰 7 (0.4) 2 (0.4) 11 (5.9) 7 (5.3) 0 0 ↑研究307/602:侵袭性曲霉病;研究608: 念珠菌血症;研究305:食道念珠菌病 *使用二性霉素B后给予其它已上市的抗真菌治疗 **参见【注意事项】 其他较为少见的不良事件 以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治疗的患者(N= 1655)中的发生率<2%。这些不良事件包括无法排除与伏立康唑治疗有相关性的事件,或者是提示医生采取措施以减少患者风险的事件,但不包括表2中已列出的不良事件,也未包括临床研究中报告的所有不良事件。 全身反应:腹痛、腹部膨大、过敏反应、类过敏反应(参见【注意事项】)、腹水、虚弱、背痛、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、 多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。 心血管系统:房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓寒、QT间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速(包括尖端扭转型室速)。 消化系统:厌食、 唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。 内分泌:肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。 血液和淋巴:粒细胞缺乏症、贫血(大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血 ,正细胞性贫血),再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀班、嗜酸性细胞增多、血容量过多、白细胞减少、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、 全血细胞减少、瘀点、紫癫、脾肿大、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜。降低伏立康唑和氟康唑剂量或给药频率以消除该影响的方法尚未建立。在使用氟康唑后续贯使用伏立康唑时,建议监测伏立康唑相关的不良事件。 抗逆转录病毒 药物: 茚地那韦(CY3A4底物和抑制剂):同时应用茚地那韦(每日3次,每次800mg) 和伏立康唑,伏立康唑的Cmax、Cmin (血药谷浓度)和AUC,以及茚地那韦的Cmax和AUC.均未受到显著影响。 其他HIV蛋白酶抑制剂(CYP3A4抑制剂):体外研究提示伏立康唑对HIV蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦)的代谢有抑制作用,同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢。但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况。因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和/或毒性。 依非韦伦[一种非核苷逆转录酶的抑制剂(CYP450诱导剂: CYP3A4抑制剂和底物)]:禁止本品在标准剂量下与标准剂量的依法韦伦同时应用。在健康志愿者中,依非韦伦(400mg口服一天一次) 稳态时,使伏立康唑稳态Cmax和AUCt分别平均降低61%和77%。同一研究中,伏立康唑稳态时,使健康志愿者中依非韦伦的稳态Cmax和AUC t 分别平均增加38%和44%。 在一项单独的在健康受试者进行的研究中,合用伏立康唑30mgBID和低剂量依非韦伦(300mg每日1次)未能得到足够的伏立康唑暴露量。 健康受试者中伏立康唑400mg每日2次与依非韦伦300mg口服每日1次合用后,与伏立康唑200mg每日2次单用相比。伏立康唑的AUC t 降低7%,Cmax升高23%。与依非韦伦600mg每日1次单用相比,伏立康唑400mg每日2次与其合用后依非韦伦的AUC t 升高17%,Cmax相等。这些差异没有临床意义。 伏立康唑与依非韦伦合用时,伏立康唑的维持剂量应当增加到400mg每日2次,依非韦伦的剂量应当降低50%,即减少到300mg每日1次(参见【用法用量】)。 停用伏立康唑治疗的时候,依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI) (CYP3A4底物, CYP3A4抑制剂或CYP450诱导剂): 体外研究显示地拉韦啶(delavird) 可抑制伏立康唑代谢。虽然未经研究,奈韦拉平也可能诱导伏立康唑代谢。体内研究证明伏立康唑抑制依非韦伦的代谢。同时伏立康唑也可能抑制依非韦伦以外的其他NNRTI的代谢。两者合用时应严密监测药物的疗效和/或毒性。当伏立康唑与依非韦伦合用时需要调整剂量(参见【用法用量】和【注意事项】)。
禁忌
本品禁止与其他药物,包括肠道外营养剂(如Aminofusin 10% Plus)在同一静脉通路中滴注。伏立康唑与Aminofusin 10% Plus 物理不相容,二者在4℃储存24 小时后可产生不溶性微粒。伏立康唑不宜与血制品或任何电解质补充剂同时滴注。伏立康唑注射剂可与全胃肠外营养液不在同一静脉通路中同时静脉滴注。4.2%的碳酸氢钠静脉注射液与本品存在配伍禁忌,该稀释剂的弱碱性可使本品在室温储存24小时后轻微降解。虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏,但仍不推荐使用4.2%的碳酸氢钠注射液作为稀释剂。伏立康唑胶囊与其它浓度碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。
注意事项
(1)视觉障碍:疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28 天,需监测视觉功能,包括视敏度、视力范围以及色觉。(2)肝毒性:在临床试验中,伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见(包括肝炎,胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭)。有报道肝毒性反应主要发生在伴有严重基础疾病(主要为恶性血液病)的患者中。肝脏反应,包括肝炎和黄疸,可以发生在无其他确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。(3)监测肝功能:在伏立康唑治疗前及治疗中均需检查肝功能。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能,以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查(特别是肝功能试验和胆红素)。如果临床症状体征与肝病发展相一致,应考虑停药。 (4)孕妇:伏立康唑胶囊应用于孕妇时可导致胎儿损害。生殖研究表明:在10mg/kg(按照mg/m2计算,相当于0.3 倍的推荐维持剂量)的剂量下,伏立康唑对大鼠有致畸作用(腭裂、肾积水/输尿管积水)。在100mg/kg(6 倍维持剂量)的剂量下,伏立康唑对兔子具有胚胎毒性。对大鼠的其他影响包括骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨的骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量的伏立康唑都可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg剂量下,本品还可使大鼠妊娠时间延长,难产,导致围产期幼鼠死亡率增高。此外,本品可使兔子的胚胎死亡率增高,胎儿体重降低,骨骼变异率增高、颈肋和胸骨体外的骨化点增多。如在孕期使用本品,或在用药期间怀孕,应告知患者本品对胎儿的潜在危险。 (5)半乳糖不耐受:伏立康唑片剂中含有乳糖成分,罕见的,先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。 一般注意事项一些吡咯类药物,包括伏立康唑,可引起心电图QT 间期的延长。在伏立康唑临床研究及上市后的监测中,罕有发生尖端扭转性室速的报道。在伴有多种混合危险因素的重症患者中,例如伴有心肌病、低钾血症、曾进行具有心脏毒性的化疗以及同时应用其他可能引起尖端扭转性室速的药物,有发生尖端扭转性室速的报道。在上述有潜在心律失常危险的患者中需慎用本品。在应用本品治疗前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。 与静脉滴注有关的反应健康受试者在静脉滴注过程中发生的与滴注相关的类过敏反应主要为脸红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹,上述反应并不常见且多为即刻反应。一旦出现上述反应考虑停药。 患者须知应当告知患者:本品片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。本品可能会引起视觉改变,包括视力模糊和畏光,因此使用伏立康唑胶囊期间不能在夜间驾驶。如果在用药过程中出现视觉改变,应避免从事有潜在危险性的工作,例如驾驶或操纵机器。用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。 对驾驶和操作机器能力的影响本品可能会引起一过性的、可逆性的视觉改变,包括视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作,例如驾驶或操作机器。 编辑本段实验室检查使用伏立康唑前应纠正电解质混乱,包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。用药期间必须监测肾功能(主要为血肌酐)和肝功能(主要为肝功能检查和胆红素)。肝功能损害的患者 建议继续监测肝功以观察是否有进一步的升高。建议轻度到中度肝硬化者(Child-Pugh A 和B)伏立康唑的负荷剂量不变,但维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者(Child-Pugh C)的研究。有报道伏立康唑与肝功能试验异常和肝损害临床体征,如黄疸有关。因此严重肝功能不全的患者应用本品时必须权衡利弊,并密切监测药物的毒性反应。肾功能损害的患者中度到严重肾功能减退(肌酐清除率<50ml/min)的患者应用本品时,可能发生助溶剂SBECD 蓄积。除非应用静脉制剂的利大于弊,否则应选用口服给药。肾功能障碍者静脉给药时必须密切监测血肌酐水平,如有升高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除,清除率为121ml/min。4 小时的血液透析仅能清除少许药物,无需调整剂量。赋形剂SBECD 在血液透析中的清除率为55ml/min。肾脏的不良反应,肾功能监测 有报道重症患者应用本品时可能发生急性肾衰竭。本品与具有肾毒性的药物合用以及当患者合并其它基础疾病时,可能会发生肾功能减退。应用本品时需要监测肾功能,其中包括实验室检查,特别是血肌酐值。皮肤反应 在治疗中罕有发生表皮脱落者,如Stevens-Johnson 综合症。如果患者出现皮疹需严密观察,如皮损进一步加重则需停药。另外本品可导致光过敏,特别是在长期治疗时。建议告知患者在应用本品治疗时避免阳光直射。致癌作用、致突变作用和生殖损害 在大鼠和小鼠中进行了为期2 年的伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服6,18 或50mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2计算,分别给予0.2,0.6 或1.6 倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤,在给予6mg/kg和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10,30 或100mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2计算,分别给予0.1,0.4 或1.4 倍常用维持剂量的伏立康唑,在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤,在给予1.4倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑,可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在Ames 试验、CHO 试验,小鼠微核试验或DNA 修复试验(非常规DNA 合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。初步研究结果显示50mg/kg,或1.6倍建议维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降,但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。
药理毒理
作用机制 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14a -甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用,对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外,伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用,包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属,例如足放线病菌属和镰刀菌属。 微生物学 临床研究表明伏立康唑对曲霉属,包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉:念珠菌属,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌:足放线病菌属,包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(好转或治愈,参见【临床试验】部分)。 其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属,包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属,包括白色毛孢子菌感染。 体外试验表明伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用,包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、英膜组织胞浆菌。伏立康唑在0.05-2 ug/ml的浓度范围,可以抑制大多数菌株。 体外试验观察到伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用,但其临床意义尚不清楚. 治疗前应采集标本进行真菌培养,并进行其他相关的实验室检查(血清学检查和组织病理学检查),以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检直结果以前必须先进行抗感染治疗,但是一旦获得结果,应根据此调整用药方案。 药敏试验方法 曲霉菌属和其他丝状真菌 曲霉菌属和其他丝状真菌的折点标准尚未建立。 念珠菌属 伏立康唑对念珠菌属的折点标准仅适用于美国临床和实验室标准化协会(CLSI) M27微量肉汤稀释法的48小时MIC读数结果或M44纸片扩散法24小时抑菌圈直径读数结果。 微量肉汤稀释法技术:该法用于定量测定抗真菌药物的最低抑菌浓度(MIC), 通过MIC可估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。MIC应采用标准化方法在第48小时测定,该方法需要用微量稀释法(肉汤)的标准接种物浓度和标准伏立康唑粉未浓度的方法。MIC值应按照下表中的折点标准进行解读。 扩散法技术:该定性方法需要测量抑菌圈直径,能够可重复地评估念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。该标准化方法需要使用标准化接种物浓度,使用经1微克伏立康唑浸透的纸片在第24小时来检测酵母菌对伏立康唑的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。 伏立康唑敏感性标准 微量肉汤稀释法48小时(MIC,单位u g/mL) 纸片扩散法24小时(抑菌圈直径,单位mm) 敏感(S) 中介(I) 耐药(R) 敏感(S) 中介(I) 耐药(R) 伏立康唑 ≤1.0 2.0 ≥4.0 ≥17 14-16 ≤13 注:上表为伏立康唑对念珠菌属的折点( u g/ml)。 敏感指当应用推荐剂量的抗真菌药物时,通常达到的药物浓度可抑制感染部位的菌株。中介指当药物在局部生理浓聚或使用高剂量药物时可有效治疗致病菌株引起的感染。耐药指当使用正常剂量方案时通常可达到的药物浓度不能抑制致病菌株,并且在治疗研究中尚未可靠地证明药物对该菌株感染的临床有效性。 质量控制 标准化药敏试验方法需要使用质控微生物来确保试验操作技术方法的准确性。下表中注明的范围数值是用标准的伏立康唑粉末和1μg纸片来测定的。 注:质控微生物是具有与耐药机制相关的生物学特性及真菌遗传学表达特性的特定微生物菌株。无临床意义。 伏立康唑经药敏试验结果验证可接受的质控范围 质量控制株 微量肉汤稀释法48小时 纸片扩散法24小时 (MIC,单位u g/mL) (抑菌圈直径,单位mm) 近平滑念珠菌 0.03-0.25 28-37 ATCC22019 克柔念珠菌 0.12-1.0 16-25 ATCC6258 白色念珠菌 * 31-42 ATCC90028 *由于在最初的质控研究中存在广泛的实验室间变异,尚未确定该菌株/抗真菌药组合的质控范围。 ATCC是美国标准生物品收藏中心的注册商标。 在动物模型中活性 伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中,对烟曲霉(包括一株对伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌属[白色念珠菌(包括一株对氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效,该研究的终点是:感染动物的生存期延长和/或靶器官的真菌负荷减轻,在一项实验中,伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中对尖端赛多孢子菌感染有效。 耐药性 关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌属以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。 对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低,提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药,则可能需要更换其他抗真省药物治疗, 临床前安全性资料 重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似,实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其它对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。 生殖研究表明,伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时,对大鼠具有致畸作用,对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中,给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后,大鼠妊娠时间延长,分娩时间延长,引起难产导致母鼠死亡,围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿,伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性,其中包括降低雌二醇的水平。 致癌作用 致畸变作用和生殖损害 在大鼠和小鼠中进行了为期2年的伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服6,18或50mg/kg的伏立康唑,或按mg/m*2计算, 分别给于0.2, 0.6 或1.6倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg 伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤,在给予6mg/kg 和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10,30或100mg/kg的伏立康唑,或按mg/m*2计算, 分别给予0.1, 0.4 或1.4 倍常用维持剂量的伏立康唑,在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤,在给予1.4倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。 在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑,可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在Ames 试验、CHO试验,小鼠微核试验或DNA修复试验(非常规DNA合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。 初步研究结果显示50mg/kg,或1.6倍建议维持剂量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著降低,但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。 致畸性 参见【注意事项】.
药代动力学
一般药代动力学特点 分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现,每日2次口服伏立康唑,每次200mg或300mg,共14天,其药代动力学特点( 包括吸收快,吸收稳定,体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。 由于伏立康唑的代谢具有饱和性,所以其药代动力学呈非线性,药量暴露增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次,每次200mg增加到每日2次,每次300mg时,估计暴露量(AUC t )平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后,24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量,每日2次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。 吸收 口服本品吸收迅速而完全,给药后1-2小时达到血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药,且与高脂肪餐同时服用时,伏立康唑的Cmax和AUC t 分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。 分布 稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6l/kg,提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58% 。一项研究中,对8名患者的脑脊液进行了检测,所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。 代谢 体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶,CYP2C19, CYP2C9和CYP3A4代谢。 伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。 体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用,这种酶具有基因多态性.例如: 15-20%的亚洲人属于弱代谢者,而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%.在健康白人和健康日本人中的研究表明:弱代谢者的药物暴露量(AUC t )平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍,杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。 伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物,在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱,对伏立康唑的药理作用无显著影响。 排泄 伏立康唑主要通过肝脏代谢,仅有少于2%的药物以原形经尿排出。 给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后,多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性(>94%)在给药(静脉滴注或口服)后96小时内经尿排出。 伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服200mg后终末半衰期约为6小时。由于其非线性药代动力学特点,终末半衰明值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。 药代动力学一药效动力学的关系 在10项治疗研究中,受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml (四分位区间1193-4380ng/ml)和3742ng/ml (四分位区间2027-6302ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。 对临床研究资料中药代动力学一药效动力学的分析发现, 伏立康唑的血药浓度与肝功能检查异常和视觉障碍有关。 特殊人群中的药代动力学 性别 一项多剂量口服给药的研究中,健康年轻女性的Cmax和AUC t 较健康年轻男性(18-45岁)分别高83%和113%。在同项研究中,健康老年女性的Cmax和AUC t 与健康老年男性(≥65岁)无显著差异。 临床应用中,不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿,因此,无需按照性别调整剂量。 老年人 一项多剂量口服给药的研究中,健康老年男性(≥65岁)的Cmax和AUC t 较健康年轻男性(18-45岁) 分别高61%和86%。但健康老年女性(≥65岁)的Cmax和AUC t 与健康年轻女性(18-45岁) 无显著差异。 治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。研究中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿,因此老年患者应用本品无需调整剂量。 儿童 儿童患者的推荐口服用药剂量是根据47例2岁到< 12岁的免疫抑制儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的,在4和6mg/kg每 日2次多剂口服混悬剂的药代动力学试验中对这些儿童进行了评价。 儿童和成年人的群体药代动力学数据比较显示,为使暴露量与成年人200mg每82次维持剂量的暴露量相当,无论体重如何,儿童患者的口服混悬剂维持剂量应当为200mg每日2次。儿童患者的总体倾向是,体重较低的患儿生物利用度低,体重较高的患儿生物利用度高( 与成年人的程度相近)。 基于群体药代动力学分析的结果,2岁到< 12岁的儿童患者使用口服混悬剂200mg每日2次,不需要根据年龄或者体重进行剂量调整。儿童患者不需要使用负荷剂量。吸收不良和极低体重儿童患者口服生物利用度有限,建议应用伏立康唑静脉剂型。 肾功能损害者 肾功能正常、 以及轻度(肌酐清除率为41-60ml/min)至重度(肌酐清除率为< 20ml/min)肾功能损害者分别口服本品单剂200mg,伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能损害者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。 中度到重度肾功能损害者( 血肌酐值>2.5mg/dl)应用本品静脉剂型时,可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。 肝功能损害者 单剂口服伏立康唑200mg后,轻度到中度肝硬化患者(Child-pughA和B) 的AUC t 较肝功能正常者高233%,蛋白结合率不受肝功能损害影响。 一项多剂量口服给药的研究中,中度肝硬化患者(Child-pugh B)的维持剂量为每日2次,每次100mg:肝功能正常者每日2次,每次200mg,结果两者AUC t 相仿。尚无严重肝硬化患者(Child-pugh C)的药代动力学资料,肝功能损害时的推荐剂量和监测参见【用法用量】和【注意事项】。
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