产品介绍本品与地塞米松合用,治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。
用法用量必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。
若患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×10 9 /L,或患者的血小板计数<50×10 9 /L,且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50%,或患者的血小板计数 <30×109 /L,且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50%,则不得开始本品的治疗。
推荐剂量
本品的推荐起始剂量为 25mg。在每个重复28天周期里的第1~21天,每日口服本品25 mg,直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整(见表 1),应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整(见表 2)。
表1:按照肾功能状况确定来那度胺的起始剂量
1.肾功能正常至轻度肾功能不全(肌酐清除率≥ 60 mL/min)
来那度胺:每28天周期第 1~21 天, 口服25mg/日。
2.中度肾功能不全(肌酐清除率≥30 mL/min 但<60 mL/min)
来那度胺: 每28天周期第1~21天, 口服10 mg/日。
3.重度肾功能不全(肌酐清除率< 30 mL/min,不需要透析)
来那度胺:每28天周期,隔日(即 1、 3、 5、7、9、11、13、15、17、19 和 21 天)口服 15mg/日,治疗 3 周。
4.重度肾功能不全(肌酐清除率< 30 mL/min,需要透析)
终末期肾病(ESRD)。
来那度胺:每 28 天周期第 1~21 天,口服 5mg/日。透析治疗当日,应透析结束后口服。
a根据 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率
b 如果患者可耐受10mg来那度胺剂量,且未发生药物毒性,则主治医生可决定在第 2个周期后将10mg 剂量增至15mg。 请参见表 3 中度肾功能不全患者的剂量下调步骤和表4 重度肾功能不全患者的剂量下调步骤。
表2 :按照年龄确定地塞米松的起始剂量
年龄≤ 75岁
地塞米松:每 28 天周期第 1、8、15 和 22 天,口服 40 mg/日。
年龄 >75岁
地塞米松:每 28天周期第1、8、15 和 22 天,口服20 mg/日。
本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊,应将胶囊完整吞服,最好用水送服,可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时,患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于 12 小时,则患者不应再补服该次用药,而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。
对每日用药的患者在治疗期间和重新开始治疗时推荐剂量调整
在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时,或发生经判定与来那度胺相关的其它 3级或 4级毒性时推荐的调整剂量总结如下:
表 3:来那度胺剂量下调步骤(每日给药方案)
剂量水平 每28 天周期中第 1~21 天的来那度胺剂量
起始剂量 第1~21 天,25 mg/天
剂量下调水平-1 第 1~21 天,20 mg/天
剂量下调水平-2 第 1~21 天,15 mg/天
剂量下调水平-3 第 1~21 天,10 mg/天
剂量下调水平-4 第 1~21 天,5 mg/天
应根据来那度胺的起始剂量水平,逐步实施剂量下调步骤。例如,如果起始剂量水平已为15mg,如需降低剂量时应遵循剂量下调步骤至下一剂量水平(即,起始剂量水平为15 mg[剂量下调水平-2],则应降至10 mg [剂量下调水平-3])。
以下来那度胺的剂量调整方案曾在MM-021试验中采用,当患者出现下述某种3或4级的毒性时,则可据此调整来那度胺的剂量。如果本品剂量是因血液学毒性而下调,治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平(最高可至起始剂量)。
血小板计数
血小板减少时的推荐剂量调整
当血小板计数 推荐疗程
1.首次降至< 25 x 109 /L时,暂停本品治疗,直至血小板计数恢复到 ≥25 x 109 /L。
2.恢复到 ≥25 x 109 /L时,在下一周期恢复治疗时,可按剂量下调水平-1重新开始本品治疗。
3.此后每当降至<25 x 109 /L时,暂停本品治疗,直至血小板计数恢复到 ≥25 x 109 /L。
4.恢复到≥25 x 109 /L时,可以按下一个更低的剂量水平(剂量下调水平-2 或-3)重新开始本品每日一次治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg。
中性粒细胞绝对计数( ANC )
中性粒细胞减少时的推荐剂量调整
当中性粒细胞 推荐疗程
1.首次降至<0.5 x 109 /L时,暂停本品治疗,每周检查一次全血细胞计数。
2.恢复到 ≥0.5 x 109 /L且中性粒细胞减少为唯一观察到的毒性时,如果该事件发生在某治疗周期前 15天并已得到了改善,则在本品停用7天后,即可按起始剂量重新开始本品每日一次的治疗。如果该事件发生在某治疗周期中的第15天之后,则至少在该 28天周期中余下的日期内暂停给药。
3.恢复到≥0.5 x 109 /L,但除中性粒细胞减少外还观察到了其它剂量依赖性血液学毒性时,可以按剂量下调水平-1重新开始本品每日一次的治疗。
4.此后每当降至<0.5 x 109 /L时,暂停本品治疗。
5.恢复到≥0.5 x 109 /L时,可以按下一个更低剂量水平(剂量下调水平-1 、-2或-3)重新开始本品每日一次的治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg。如果出现中性粒细胞减少,医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。
多发性骨髓瘤患者的其它3/4 级毒性反应
如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应,则需暂停治疗,待医生判断其毒性反应缓解至≤2级时,再按低一级的剂量水平重新开始治疗。
其它特殊警告和用药注意事项
血液学毒性
本品会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用本品治疗多发性骨髓瘤的前12周内,应每2周进行一次全血细胞计数监测,之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量(见[用法用量])。
多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致 4 级中性粒细胞减少的发生率升高(来那度胺/地塞米松治疗组为 5.1%,而安慰剂/地塞米松组为0.6%)。4级发热性中性粒细胞减少的情况偶见(来那度胺/地塞米松治疗组为0.6%,而安慰剂/地塞米松组为 0.0%)(见[不良反应])。建议患者如有发热应立即报告。 可能需要下调剂量 (见 [用法用量] )。如果发生中性粒细胞减少,医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。
多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致3 级和4 级血小板减少的发生率升高(来那度胺/地塞米松治疗组为 9.9%和 1.4%,而安慰剂/地塞米松组为 2.3%和 0.0%)(见[不良反应])。建议患者和医生观察出血体征和症状(包括瘀斑和鼻出血),特别是在合用易导致出血的药物时。必要时可能需要下调来那度胺的剂量(见[用法用量])。
来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少, 因此来那度胺与其它骨髓抑制性药物合用时应谨慎。
深静脉血栓栓塞和肺栓塞使用来那度胺联合治疗的多发性骨髓瘤患者曾发生静脉血栓栓塞事件(主要是深静脉血栓和肺栓塞)。在一项临床试验中,在采用本品与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者中观察到发生深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。
合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。因此, 接受来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其它药物(如激素替代治疗)。血红蛋白浓度高于12g/dl 时应停用促红细胞生成素。
建议患者和医生观察血栓的症状和体征。 应告知患者如果出现症状(如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀)应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物,特别是对于存在其它血栓风险因素的患者。 请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。
如果患者发生了任何血栓事件,必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症己得到控制, 可按原来的剂量(根据获益-风险评估)重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间,患者应持续进行抗凝治疗。
心肌梗死
接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告, 特别是那些己知存在风险因素的患者。对存在己知风险因素(包括曾发生血栓)的患者应进行密切监测,并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素(如抽烟、高血压和高脂血症)。
过敏反应
曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应,包括Stevens-Johnson综合征(SJS)
和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)的报道,这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~3级皮疹,应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症,必须停止用药,并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。
肿瘤溶解综合征
曾有在来那度胺治疗期间出现致命性肿瘤溶解综合征的病例报道。 在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生肿瘤溶解综合征的风险, 应对这些患者进行密切监测并采取适当的预防措施。
燃瘤反应(Tumor Flare Reaction )
本品在用于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的试验中曾发生燃瘤反应,表现为淋巴结肿大触痛、低热、疼痛和皮疹。因此不建议使用本品治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤,除非是在具备良好监测条件的临床试验中。
第二原发肿瘤
在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中,与对照组(1.38/100 患者-年)相比,来那度胺/地塞米松组(3.98/100 患者-年)第二原发肿瘤的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。
在新诊断的多发性骨髓瘤临床试验中,与对照组(2.5%)相比,来那度胺组(7.5%)第二原发肿瘤的发生率增高。对于侵袭性第二原发肿瘤,在接受来那度胺与美法仑联合给药或在大剂量美法仑和自体干细胞移植(ASCT)立即接受来那度胺治疗的患者中发现了数例急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)和实体肿瘤;在一些临床试验中,进行自体干细胞移植(ASCT)后再接受来那度胺维持治疗的患者中发现了数例 B 细胞恶性肿瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。
在开始来那度胺治疗前需考虑第二原发肿瘤的发生风险。 在治疗前及治疗期间应使用规范癌症筛查手段以评估患者发生第二原发肿瘤的可能性并酌情予以相应治疗。
重度肾功能不全患者 ( 肌酐清除率< 30 mL/min 且不需要透析) 的剂量调整肝功能不全患者的用药
禁忌-孕妇。
-未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。(见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药])
-对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠(见[禁忌][注意事项])
来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的有人类致畸作用的活性物质,会导致严重的威胁生命的出生缺陷。
在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似(见[药理毒理])。
因此,预期来那度胺可能会有致畸作用,故妊娠期间禁用本品(见[禁忌])。
有可能怀孕的女性应使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠,必须停止治疗,并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠,则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。
在给健康受试者用药期间,来那度胺在人类的精液中含量极低;且停药3 天后,在精液中未能检出本品(见[药代动力学])。为慎重起见并考虑到特殊人群(如肾功能受损者)的药物消除时间会有所延长,对于使用来那度胺的所有男性患者,如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取避孕措施,则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4 周内都应使用安全套避孕。
哺乳期妇女
尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌,因此建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止哺乳。
儿童用药尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此,本品不应在0~17 岁患者中使用。
老年用药在用本品治疗多发性骨髓瘤的临床试验中,患者的年龄最高为86 岁。
在MM-009 和MM-010 研究中接受本品治疗的703 名多发性骨髓瘤患者中,45%的患者年龄≥65 岁,12%的患者年龄≥75 岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65 岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中,46%的患者年龄≥65 岁。在这两项研究中发现,其中接受来那度胺/地塞米松的患者,65 岁以上患者比≤65 岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰,但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降,所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。
药物相互作用体外研究表明,本品既不经细胞色素P450途径代谢,也不会抑制或诱导细胞色素P450同功酶。表明来那度胺在人体中不太可能引起基于P450代谢的药物相互作用或受其影响。
体外研究表明,来那度胺不是人乳腺癌耐药蛋白(BCRP);多药耐药蛋白(MRT)转运体MRP1, MRP2,或MRP3;有机阴离子转运体(OAT)OAT1和OAT3;有机阴离子转运多肽1B1 (OATP1B1 或OATP2);有机阳离子转运体(OCT)OCT1和OCT2;多药和毒素挤出蛋白(MATE)MATE1和新型有机阳离子转运体(OCTN)OCTN1 和OCTN2的底物。来那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物,但并不是其抑制剂。
口服避孕药
尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。基于体外研究的结果,预期激素类避孕药与来那度胺单药之间不会发生有临床影响的药物相互作用。但是,己知地塞米松对CYP3A4 有弱至中度的诱导作用,可能对其它酶以及转运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成口服避孕药药效降低的可能性。
必须采取有效措施来避免怀孕(见[注意事项])。
华法林
合用多次剂量来那度胺(10mg)对R-或S-华法林的单剂量药代动力学没有影响。合用华法林单次剂量25mg对来那度胺的药代动力学没有影响。但是,尚不清楚在具体临床使用(与地塞米松合并用药时)中是否会存在相互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用,此诱导作用对华法林的作用暂不清楚。建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)。
地高辛
和安慰剂相比,在与来那度胺10mg/日合用时,地高辛的Cmax 和AUC0-∞可升高14%。合用单剂量地高辛0.5mg时,对本品的药代动力学没有影响。尚不知这一作用是否会因治疗方案变化(如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松)而有所差异。因此,建议在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。
地塞米松
在中国多发性骨髓瘤患者中,同时应用40 mg 地塞米松对来那度胺(25mg)的药代动力学没有影响。
可能引起血栓风险升高的合并治疗
对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者,促红细胞生成类药物或其它药物(如激素替代治疗)可能会使血栓风险升高,故应谨慎使用(见注意事项]和[不良反应])。
临床试验1.MM-009 和MM-010 研究中复发/难治性多发性骨髓瘤患者的有效性数据总结分别在北美和欧洲各开展了一项随机研究(研究MM-009和MM-010)来评估本品的疗效和安全性。这两项国际多中心、双盲、安慰剂对照研究以既往接受过至少一种抗骨髓瘤治疗的多发性骨髓瘤患者为研究对象,对来那度胺 口服脉冲高剂量地塞米松治疗与地塞米松单一治疗进行比较。在这两项研究中,要求入组患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)≥ 1000/mm3,血小板计数≥ 75,000/mm3,血清肌酐≤ 2.5mg/dL,血清SGOT/AST或SGPT/ALT ≤ 3.0 x倍正常值上限,血清直接胆红素≤ 2.0 mg/dL。
在这两项研究中,来那度胺/地塞米松组患者在每28天周期中第1~21天每日口服25mg来那度胺,而在第22~28天则每天一次口服匹配安慰剂胶囊。安慰剂/地塞米松组患者在每28天周期的第1~28天口服安慰剂胶囊,每天一粒。两组患者均在最初的4个28天周期中的第1~4天、9~12天和17~20天每天一次口服地塞米松40mg。
在完成前4个周期之后,将地塞米松的剂量减为在每28天周期的第1~4天每日一次服用40mg。在这两个研究中,治疗均持续进行直至出现疾病进展。在这两个研究中,允许根据临床和实验室检查结果进行调整剂量。允许因毒性反应而将剂量逐级下调到15mg/日、10mg/日和5mg/日。
表11总结了两个研究中患者的基线特征和疾病特征。在这两项研究中,来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的基线人口学特征和疾病相关特征均相当。
表11:基线人口学特征与疾病相关特征– 研究MM-009和MM-010这两项研究的主要疗效终点是至疾病进展时间(TTP)。TTP定义为从随机化入组至首次发生疾病进展的时间。
这两项研究的预定中期分析结果表明:与安慰剂/地塞米松治疗组相比,接受来那度胺/地塞米松治疗的患者的至疾病进展时间(TTP)显著延长。因而两项研究揭盲后,允许安慰剂/地塞米松组的患者改用来那度胺/地塞米松联合治疗。对这两项研究延长随访期的生存期数据(包括原安慰剂/地塞米松组交叉至接受来那度胺/地塞米松组患者)进行了分析。在研究MM-009 中,来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是39.4 个月(95%CI:32.9, 47.4),而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是31.6 个月(95%CI:725 24.1, 40.9),风险比为0.79(95%CI:0.61~1.03)。在研究MM-010 中,来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是37.5 个月(95%CI:29.9, 46.6),而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是30.8 个月(95%CI:23.5, 40.3),风险比为0.86(95% CI:0.65~1.14)。
2. MM-021 研究中复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的有效性数据总结一项在中国开展的多中心、单组、开放性II 期临床试验(MM-021),旨在评价来那度胺联合低剂量地塞米松方案(Rd)对中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入组了199 例患者,其中前11 例患者还入组了药代动力学(PK)试验。
本研究入选患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1000/mm3,血小板计数≥30,000/mm3 ,且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50%,或血小板计数≥50,000/mm3,且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50%,血清SGOT/AST 或SGPT/ ALT≤3.0×正常范围上限(ULN),血清直接胆红素≤2.0 mg/dL。所有患者采用Rd 方案(第1 至21 天每日给予来那度胺,在第1、8、15 和22 天给予地塞米松)治疗,28 天为一个周期,直至疾病进展或因任何原因停止治疗。根据患者的年龄(≤75 岁或>75 岁)和肾功能状况来确定研究治疗的初始剂量。
至疾病进展时间(月)受试者比例来那度胺:在第1~21 天,口服来那度胺,每日一次,28 天为一个周期。
在筛选时肌酐清除率(Cockcroft-Gault 法)估值≥60 mL/min 的患者,来那度胺起始剂量为25mg/日;筛选时肌酐清除率(Cockcroft-Gault 法)估值<60 mL/min,但≥30 mL/min 的患者,来那度胺起始剂量为10mg/日,可耐受10mg/日来那度胺2 个周期,且未出现相关剂量限制性毒性的患者可将剂量增加至15mg/日。在筛选时肌酐清除率(Cockcroft-Gault 法)估值<30 mL/min 的患者,来那度胺起始剂量为15 mg,第1~21 天隔日一次,28 天为一个周期。地塞米松:在第1、815 和22 天,每日一次口服地塞米松,28 天为一个周期。入组当日年龄≤75 岁的患者,地塞米松的起始剂量为40 mg。入组当日年龄>75 岁的患者,地塞米松的起始剂量为20 mg。数据分析时,所有入组患者已完成了至少6 个周期的研究治疗或因任何原因停止治疗——骨髓瘤疾病疗效评估的重要标准。根据研究者对疾病缓解情况的评估对以下疗效终点进行分析:总缓解率(ORR),无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。缓解类型评定采用欧洲血液和骨髓移植协作组(EBMT)标准,疾病进展评定则采用国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准和EBMT 标准。
表13:基线人口学特征与疾病相关特征– 研究MM-021CLcr=肌酐清除率;ECOG=东部肿瘤协作组;IgA=免疫球蛋白A;IgD=免疫球蛋白D;IgG=免疫球蛋白G;IgM=免疫球蛋白M;ITT=意向治疗;Max=最大值;Min=最小值;SDev=标准差该研究的主要终点是总最佳缓解率(ORR),其定义为部分缓解(PR)或PR 以上的缓解。在意向性治疗(ITT)人群199 例患者中,12 例患者未进行基线后评价,因此,有效性评价人群(EE)包括187 例患者,其中14 例(7.5%)患者达到完全缓解(CR),86 例(46.0%)患者达到部分缓解(PR)。总之,EE 中一半以上的患者(53.5%)均有缓解。
表14:基于研究者评估的缓解率总结,基于最佳疗效评估(有效性评价人群)
药理毒理药理作用
作用机制:来那度胺是沙利度胺的类似物,作用机制尚未完全阐明,已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞(包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5 号染色体缺失的肿瘤细胞)的增殖,提高T 细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能,提高自然杀伤T 细胞的数量,通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成,通过CD34 造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成,抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子(如TNF-α 和IL-6)的生成。
心脏电生理:在一项随机,安慰剂和阳性对照的全面QTc 研究中,在60 名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT 间期影响的评估。在最大推荐剂量2 倍(50 mg)条件下,来那度胺对QTc 间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90%CI 的最大上限低于10 ms。
毒理研究
一般毒理:来那度胺有潜在的急性毒性,啮齿动物经口给药的最低致死剂量为>2000mg/kg/日。在大鼠26 周重复给药试验中,以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后,所有3 个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化,且雌猴更为明显。未见不良反应剂量(NOAEL)为300mg/kg/日,该剂量超过人体日暴露量的50 倍。猴经口给予来那度胺4、6mg/kg/日长达20 周,可见动物死亡和明显毒性(体重显著下降,红细胞、白细胞和血小板计数下降,多器官出血,胃肠道炎症,淋巴和骨髓萎缩)。猴经口给予来那度胺1、2mg/kg/日连续1 年,可见可逆性骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩。1mg/kg/日剂量下可见白细胞计数下降,此剂量下的暴露量大约与人体日暴露量相当。
遗传毒性:来那度胺Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:胚胎胎仔发育毒性试验中,妊娠猴经口给予来那度胺,可见致畸作用,包括沙利度胺样四肢缺陷,出现该现象的剂量下的暴露量为人体最大推荐剂量(MRHD)25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔经口给予来那度胺,剂量高达最高达20mg/kg/日, 20mg/kg/日剂量组出现一例流产。在≥10mg/kg/日剂量下出现的发育毒性包括着床后丢失增加(早期和晚期吸收和宫内死亡) 、胎仔体重降低、肉眼可见的外观异常、软组织与骨骼变异发生率增加。3mg/kg剂量下未见不良影响,该剂量下的暴露量为MRHD时暴露量的1.3倍。妊娠大鼠经口给予来那度胺未见对生殖的不良影响。在另一项试验中,妊娠大鼠从胚胎器官形成期至哺乳期持续给予来那度胺,子代雄鼠可见一定程度的性成熟延迟。与沙利度胺一样,大鼠并不能充分说明来那度胺对人体胚胎胎儿发育的潜在影响。
致癌性:由于来那度胺预期用途是治疗晚期癌症,故尚未进行致癌性研究。
在大鼠26周重复给药试验中(最高至300mg/kg/日),给药期或恢复期(药后4周)剖检中未观察到增生性或增殖性病变。在猴52周重复给药试验中(最高至2mg/kg/日),在给药期剖检中未观察到癌变或癌前改变。
储藏密封,常温(10~30℃)保存。