产品介绍本品与地塞米松合用,治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。
本品与地塞米松合用,治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。
用法用量必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。
若患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×10 9 /L,或患者的血小板计数<50×10 9 /L,且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50%,或患者的血小板计数 <30×109 /L,且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50%,则不得开始本品的治疗。
推荐剂量
本品的推荐起始剂量为 25mg。在每个重复28天周期里的第1~21天,每日口服本品25 mg,直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整(见表 1)。
服用方法
本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊,应将胶囊完整吞服,最好用水送服,可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时,患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时,则患者不应再补服该次用药,而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。
在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整
1.未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤
来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者,直至疾病进展。
建议在出现3级或4级血小板减少或中性粒细胞减少,或发生与来那度胺相关的其他3级或4级毒性时调整给药剂量,剂量调整方案如下。
在出现血液学毒性时,若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性,且使用目前剂量水平的新一周期开始时,ANC≥1.5x109/μL,血小板计数≥100x109/μL),则来那度胺剂量可以重新恢复至上一级剂量水平(不超过起始剂量)。
2.曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤
在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时,或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。
应根据来那度胺的起始剂量水平,逐步实施剂量下调步骤。例如,如果起始剂量水平已为 15mg,如
需降低剂量时应遵循剂量下调步骤至下一剂量水平(即,起始剂量水平为 15 mg [剂量下调水平-2],
则应降至 10 mg [剂量下调水平-3])。
以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用,当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时,则可据此调整来那度胺的剂量。如;果本品剂量是因血液学毒性而下调,治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平 ( 最高可至起始剂量)。
如果出现中性粒细胞减少,医生应考虑使用生长因子(G-CSF) 对患者进行治疗。 开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后) :
●来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善
●ANC必须≥1,000/ μL,且血小板计数必须≥50,000/ μL
多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应 如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应,则需暂停余下周期的治疗,直到来那度胺停药7天后,毒性反应缓解( 发生在一-个治疗周期的≤15天),重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的> 15天,那么在目前28天治疗周期中的剩余天数,来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时,再降低一个剂量水平给药。
肝功能不全患者的用药
尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究,对这一人群暂无特殊的剂!量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。
肾功能不全患者的用药
本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗,因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。
肌酐清除率(CLcr) ≥60mL /min的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率<60mL/min的患者,推荐来那度胺的剂量做如下调整。
根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率或者测定肌酐清除率。
如果患者可耐受10mg来度那胺剂量,且未发生药物毒性,则主治医生可决定在第2个周期后将10mg剂量增至15mg,请参见上文剂量下调步骤和表3对肾功能不全患者的剂量下调步骤。
重度肾功能不全患者(肌酐清除率< 30 mL /min且不需要透析)的剂量调整
对重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL /min)的推荐起始剂量为每28天周期的第1 ~ 21天中隔日服用来那度胺15mg。如果出现上述3/4级毒性反应,则根据以下步骤下调来那度胺的剂量:
表3:针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率< 30 ml /min且不需要透析)
在治疗(首个周期第1天)前即有中度或重度肾功能不全的患者,如果其肌酐清除率在治疗期间有改善,则可适当增加本品剂量,依据医生的判断,如果来那度胺联合地塞米松的持续治疗使骨髓造血功能得到改善(至少2个连续周期无剂量限制毒性,且在开始新一-周期时,在目前的剂量水平下ANC≥1 ,500/μL,血小板计数≥100,000/uL), 可将剂量上调至适当的水平(见表2)
停止用药
既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~ 3级,皮疹,应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征(SJS) 、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS),必须停止用药,并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。
禁忌●孕妇。
●未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。(见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药] )
●对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠(见【禁忌】【注意事项】) 来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的有人类致畸作用的活性物质,会导致严重的威胁生命的出生缺陷。 在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似(见【药理毒理】)。因此,预期来那度胺可能会有致畸作用,故妊娠期间禁用本品(见【禁忌】)。 有可能怀孕的女性应同时使用两种有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠,必须立即停止治疗,并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠,则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。 在给健康受试者用药期间,来那度胺在人类的精液中含量极低;且停药3天后,在精液中未能检出本品(见【药代动力学】)。为慎重起见并考虑到特殊人群(如肾功能受损者)的药物消除时间会有所延长,对于使用来那度胺的所有男性患者,如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取高度有效的避孕措施,则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4周内都应使用安全套避孕,即使该男性患者已经输精管结扎。 哺乳期妇女 尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌,因此建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止哺乳。
儿童用药尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此,本品不应在0~17岁患者中使用。
老年用药此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤 总体上,MM-020研究中接受药物治疗的1613名患者中,94%(1521/1613)为65岁以上,35%(561/1613)为75岁以上。各研究组75岁以上的患者比例相近(Rd持续:33%;Rd 18:34%;MPT:33%)。对于大部分AE类别(如所有AE,3/4级AE,严重AE)的发生率,所有治疗组中老年受试者(>75岁)均高于年轻受试者(≤75岁)。所有组中老年受试者的全身性疾病和给药部位状况身体系统的3/4级AE发生率始终高于年轻受试者(差异至少5%)。所有组中老年受试者的传染和感染、心脏疾病(包括心力衰竭和充血性心力衰竭)、皮肤和皮下组织疾病以及肾脏和泌尿系统疾病(包括肾衰竭)SOC的3级或4级TEAE的发生率始终略高于年轻受试者(差异小于5%)。而在其他身体系统(如血液和淋巴系统疾病、感染和传染、心脏疾病、血管病)的3/4级AE发生率方面,上述趋势并不明确。所有组中老年受试者的严重AE的发生率总体上高于年轻受试者。 曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤 在MM-009和MM-010研究中接受来那度胺治疗的703名多发性骨髓瘤患者中,45%的患者年龄≥65岁,12%的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中,46%的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现,其中接受来那度胺/地塞米松的患者,65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰,但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降,所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。
药物相互作用对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者,促红细胞生成类药物或其它药物(如激素替代治疗)可能会使血栓风险升高,故应谨慎使用(见【注意事项】和【不良反应】)。 口服避孕药 尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。来那度胺不是酶诱导剂。在一项人体肝细胞体外研究中,发现不同浓度的来那度胺对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5没有诱导作用。因此,预计单用来那度胺不会发生药效降低(包括激素类避孕药的药效)的诱导作用。但是,己知地塞米松对CYP3A4有弱至中度的诱导作用,可能对其它酶以及转运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成口服避孕药药效降低的可能性。必须采取有效措施来避免怀孕(见【注意事项】)。 华法林 合用多次剂量来那度胺(10mg)对R-或S-华法林的单剂量药代动力学没有影响。合用华法林单次剂量25mg对来那度胺的药代动力学没有影响。但是,尚不清楚在具体临床使用(与地塞米松合并用药时)中是否会存在相互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用,此诱导作用对华法林的作用暂不清楚。建议在治疗过程中密切监测华法林的浓度。 建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)。 地高辛 在与来那度胺10 mg/日合用时,地高辛(0.5 mg,单剂量)的血浆暴露量可升高14%(90%CI0.52%~28.2%)。尚不知这一作用是否会因治疗方案变化(如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松)而有所差异。因此,建议在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。 他汀类药物 来那度胺合用他汀类药物时,会增加横纹肌溶解的风险,可能是两药风险的简单叠加。在治疗的前几周中尤其需要加强临床和实验室监测。 地塞米松 来那度胺多次给药(25 mg/日)时,单次或多次合用地塞米松(40 mg/日)对来那度胺的药代动力学没有临床意义的影响。 与P-gp抑制剂的相互作用 在体外来那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物,但并不是其抑制剂。合用多剂量P-gp强效抑制剂奎尼丁(600 mg,每日两次)或P-gp中效抑制剂/底物坦西莫司(25 mg)对来那度胺(25 mg)的药代动力学未产生临床意义的影响。合用来那度胺不会改变坦西莫司的药代动力学。
药理毒理药理作用 作用机制:来那度胺是沙利度胺的类似物,作用机制尚未完全阐明,已知药理作用包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞(包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞)的增殖,提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能,提高自然杀伤T细胞的数量,通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成,通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成,抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子(如TNF-α和IL-6)的生成。 来那度胺可直接连接至Cullin ring E3泛素连接酶复合体的组成部分cereblon蛋白上[Cullin ring E3泛素连接酶复合体包含脱氧核糖核酸(DNA)损伤结合蛋白(DDB1)、cullin 4(CUL4)和cullins 1调节子(Roc1)]。来那度胺存在时,cereblon与其底物蛋白——淋巴转录因子Aiolos和Ikaros相结合,致使其泛素化后降解,从而产生细胞毒性和免疫调节作用。 毒理研究 一般毒理:大鼠连续26周经口给予来那度胺75、150、300mg/kg/天,3个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾盂矿化,雌性大鼠表现更明显,未见不良反应剂量(NOAEL)低于75mg/kg/天(按AUC计算,约为人每天用量的25倍以上)。猴连续20周经口给予来那度胺4、6mg/kg/天,可见动物死亡和明显毒性反应(体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩)。猴连续1年经口给予来那度胺1、2mg/kg/天,出现可逆性改变,如骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩,1mg/kg/天(按体表面积计算,与人每天用量相当)引起白细胞计数下降。 遗传毒性:来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:在生育力及早期胚胎发育试验中,大鼠给予来那度胺达500mg/kg(按体表面积计算,约为人推荐剂量25mg的200倍)时,对大鼠及大鼠生育力未见不良影响。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺,可见致畸作用,包括沙利度胺样四肢缺陷,最低剂量的暴露量(AUC)为人最大推荐剂量(MRHD)25mg的暴露量的0.17倍;妊娠兔给予相当于人最大推荐剂量20倍的来那度胺,可见胚胎致死作用;妊娠大鼠给予相当于人最大推荐剂量200倍的来那度胺,对大鼠的生殖未见不良影响。 在围产期试验中,妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达500mg/kg(按体表面积计算,约为人推荐剂量25mg的200倍)时,雄性子代出现轻微的性成熟延迟,雌性子代体重增长轻微降低。 与沙利度胺一样,大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育的潜在影响。 妊娠兔从妊娠第7天至妊娠第20天经口给予来那度胺,胎仔血药浓度约为母体最高血药浓度的20-40%。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的来那度胺,检测胎仔血浆和组织药物浓度,显示胎仔组织的放射性浓度一般低于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。 致癌性:尚未进行来那度胺致癌性的研究。
储藏密封,常温(10~30℃)保存。