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孚来美 聚乙二醇洛塞那肽注射液 0.5ml:0.2mg

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本品为处方药,请仔细阅读说明书并取得处方后,在医师指导下服用。本网站只做信息展示,不提供在线交易。

功效:
本品配合饮食控制和运动,单药或与二甲双胍联合,用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。展开
厂商:江苏豪森药业集团有限公司
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商品名称
孚来美 聚乙二醇洛塞那肽注射液
通用名称
聚乙二醇洛塞那肽注射液
汉语拼音
Juyi’erchun Luosainatai Zhusheye
成份
本品主要成份为聚乙二醇洛塞那肽。
性状
本品为无色或几乎无色的澄明液体。
功能主治
本品配合饮食控制和运动,单药或与二甲双胍联合,用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
规格
0.5ml:0.2mg
用法用量
单药治疗:对于饮食控制和运动基础上血糖控制不佳的患者,本品推荐起始剂量为 0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射,如血糖控制效果不满意,可增加到0.2mg,每周一 次。 联合治疗:对于二甲双胍基础用药血糖控制不佳的患者,本品推荐剂量为0.1mg,每周 一次。 应每周(7天)给药一次,可以在一天中任何时间(进餐前或进餐后)使用。忘记注射 3 时,如果与下次计划注射时间超过3天,可以立即给予补充注射;如果与下次计划注射时间 少于或等于3天,则无需补充注射。两针之间应至少间隔3天。改变给药计划后应重新调整注 射时间表。 不能静脉或肌肉注射。建议经常变换腹部注射部位,避免长期注射腹部同一部位。 每次注射前应检查药品,如注射液出现颗粒或溶液出现浑浊不透明,切勿使用。 针对预灌封注射器的使用说明:注射时,一手拇指和食指轻轻将注射部位的皮肤及皮 下脂肪轻轻提起,另一手持注射器,针头斜面向上,与皮肤保持 30~40°倾斜角度或垂直快 速刺入皮下(低体重患者建议 30~40°角进针)。进针尝试根据皮下脂肪厚度,通常针头刺 入深度为 0.5~1.0cm,回抽无回血后注入药液。 针对笔式注射器的使用说明:市售的胰岛素注射笔不适用于本品,本品需装配于配套 的笔式注射器中使用,使用方法及注意事项详见后附的配套笔式注射器使用说明书。 特殊人群用药说明: 肾功能不全患者:轻度肾功能不全患者无需调整剂量,中度肾功能不全患者如需使用 应降低剂量。本品未在重度肾功能不全患者中开展研究。 尚无肝功能不全患者临床数据。 老年人用药剂量无需调整。 不建议 18 岁以下患者使用本品。
批准文号
国药准字H20190025
生产企业
江苏豪森药业集团有限公司
不良反应
聚乙二醇洛塞那肽的临床研究总共进行了13个临床试验,总共约1200多人至少注射了1 次(表1)。 表 1. 本品在临床试验不同阶段的用药/暴露程度 临床试验 用药人数 本品剂量范围 本品用药时间 I 期合计 307 0.05-0.65 mg 1-14 周 III 期合计 930 0.1-0.2 mg 24-52 周 本品进行了单药治疗及与二甲双胍联合治疗的两个III期试验,均包括了24周的核心治 疗期及28周的延伸治疗期,总治疗时间为52周。安全性结果均显示本品主要的不良反应为胃 肠道不良反应,这与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的药理作用机制有关。胃肠道 不良反应主要为:恶心、呕吐、腹泻等,但发生率均较低,而且多为一过性,严重程度多为 轻中度,无重度不良反应。临床试验中,有低血糖事件发生,但是发生率较低。详细的不良 反应如下: 4 ⚫ 胃肠道不良反应 1. 单药治疗 单药治疗24周后,安慰剂组、本品0.1mg和0.2mg组总体不良反应发生率分别为15.45%、 13.49%、28.33%。0.2mg组不良反应发生率高于安慰剂组和0.1mg组,主要由于较高的胃肠道 不良反应所致。常见的胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等。其中恶心和呕吐的发生率 与剂量成正相关,严重程度多是轻度或者中度,且多为一过性。单药治疗核心期各组发生率 ≥5%的不良反应详情见表2: 表 2 单药治疗核心期各组发生率≥5%的不良反应(%) 不良反应 安慰剂 (N=123) 本品 0.1mg (N=126) 本品 0.2mg* (N=120) 恶心 0 3.17 8.33 呕吐 0 2.38 6.67 腹泻 2.44 2.38 5.00 注;N=例数 *按照本品 0.2mg 组发生率降序排序。 进入延伸期后,胃肠道系统不良反应发生率较核心期降低,未发生≥5%的不良反应。 2. 二甲双胍合并治疗 联合二甲双胍核心期治疗 24 周后,安慰剂组、本品 0.1mg 组和 0.2mg 组总体不良反应 发生率分别为 7.7%、10.4%、 17.4%。和 单药治疗试验一样,0.2mg 治疗组不良反应率与 0.1mg 组、安慰剂组比有升高趋势,这主要是由较高的胃肠道不良反应所致。延伸期不良反应发生 率较核心期明显下降。核心期和延伸期均未发生≥5%的不良反应。 ⚫ 低血糖 单药治疗各组低血糖发生率均较低,核心期低血糖发生率见表3,无严重低血糖发生; 进入延伸期后,各组低血糖发生率均<2%且无剂量相关性;无严重低血糖发生。 与二甲双胍合用24周,低血糖发生率见表3。各组低血糖发生率均较低且未见剂量相关 性,所有低血糖均为轻度。延伸期各组低血糖发生率均<2%且无剂量相关性;无严重低血糖 发生。 表 3 本品单药及与二甲双胍合并治疗核心期低血糖发生率 安慰剂 本品 0.1mg 本品 0.2mg %(N) %(N) %(N) 单药治疗 0.81(123) 1.59(126) 1.67(120) 与二甲双胍合并治疗 0.5(182) 2.2(183) 0.6(178) 注:N=例数 ⚫ 注射部位不良反应: 5 单药治疗试验在0.2mg治疗组有一例受试者在核心期内出现6次注射部位反应,研究者判 断与研究药物可能有关,严重程度为1级(轻度)。该受试者完成52周随访,在延伸期未出 现注射部位不良反应。 与二甲双胍联合治疗试验0.2mg治疗组一例受试者在延伸期出现1次注射部位出血,研究 者判断与研究药物可能有关,严重程度为1级(轻度)。 ⚫ 免疫原性: 患者在接受本品治疗后可能会产生抗药抗体。单药和二甲双胍联合治疗试验总共分析了 来自977名受试者的血清样本,51名受试者检出阳性抗体,总抗体阳性率为5.2%,各治疗组 抗体发生率不超过6.73%。在24周时,抗体阳性的受试者0.1mg治疗组(5例)HbA1c下降0.5%、 0.2mg治疗组(4例)HbA1c升高0.13%,而抗体阴性的受试者在0.1mg治疗组(264例)HbA1c 下降1.0%、0.2mg治疗组(250例)HbA1c下降1.2%;在52周时,抗体阳性的35例受试者,平 均HbA1c降低0.26%,抗体阴性的751例受试者,平均HbA1c降低0.97%。阳性抗体可能对疗 效产生一定的影响。 ⚫ 肝毒性 本品未对肝脏产生有害影响。两个III期试验核心期的肝功能相关不良事件总数为26人, 占全体受试者2.9%。核心期肝功能异常不良事件发生率,安慰剂组为2.0%(6例),本品0.1mg 治疗组为3.2%(10例),本品0.2mg治疗组为3.4%(10例),在0.2mg治疗组除1例受试者因 既往合并乙肝、酒精性肝硬化代偿期而肝功能相关异常达到3级,研究者判断可能无关,其 他肝功能异常均为轻中度,大部分受试者转归为恢复/治愈。延伸期不良事件和核心期相当。 ⚫ 脂类代谢 未发现本品对脂类代谢有影响。 ⚫ 其它 单药及与二甲双胍合并治疗的两个III期试验中发生率≥1%的不良反应见下表。 6 表 4 在各组发生率≥1%的不良反应(%) 单药治疗 核心期 不良反应 安慰剂 (N=123) 本品 0.1mg (N=126) 本品 0.2mg (N=120) 恶心 0 3.17 8.33 呕吐 0 2.38 6.67 腹泻 2.44 2.38 5.00 食欲下降 0.81 0.79 4.17 腹胀 0.81 1.59 3.33 头晕 0 0.79 2.50 反胃 0 0.79 1.67 低血糖 0.81 0.79 1.67 腹部不适 0 0 1.67 胃肠障碍 0 0 1.67 丙氨酸氨基转移酶升高 0 0 1.67 头痛 0 0 1.67 便秘 0 0 1.67 乏力 0 1.59 0 尿蛋白存在 1.63 0 0 颈痛 1.63 0 0 单药治疗 延伸期 不良反应 安慰剂/本品 0.1mg1 (N=53) 本品 0.1mg (N=119) 安慰剂/本品 0.2mg2 (N=56) 本品 0.2mg (N=105) 腹胀 0 0 3.57 1.90 腹部不适 0 0 1.79 1.90 恶心 0 0.84 1.79 0.95 低血糖 0 1.68 0 0.95 耳鸣 0 1.68 0 0 腹泻 0 0.84 3.57 0 高尿酸血症 1.89 0 0 0 食欲下降 0 0 1.79 0 肝脏功能异常 1.89 0 0 0 盆腔炎 0 0 1.79 0 阴道感染 1.89 0 0 0 丙氨酸氨基转移酶升高 0 0 1.79 0 骨质疏松症 1.89 0 0 0 蛋白尿 0 0 1.79 0 腹痛 1.89 0 1.79 0 菌群失调 1.89 0 0 0 胃炎 1.89 0 0 0 心肌缺血 1.89 0 0 0 外周动脉梗阻性疾病 1.89 0 0 0 7 联 合 二 甲 双 胍 治 疗 核心期 不良反应 安慰剂+二甲双 胍 (N=182) 本品 0.1mg +二甲双 胍 (N=183) 本品 0.2mg +二甲双 胍 (N=178) 腹泻 0.5 3.3 3.9 恶心 0.5 0.5 3.9 食欲下降 1.1 1.1 3.4 腹胀 0 1.1 2.8 呕吐 0 0.5 2.8 胃肠障碍 0.5 0.5 2.2 腹部不适 0 0.5 1.7 腹痛 0.5 0.5 1.1 乏力 0 0 1.1 低血糖 0 1.1 0 联合二甲 双胍治疗 延伸期 不良反应 本品 0.1mg+二 甲双胍 (N=161) 本品 0.2mg+二 甲双胍 (N=156) 安慰剂/本品 0.1mg+二甲 双胍 3 (N=79) 安慰剂/本品 0.2mg+二甲 双胍 4 (N=77) 低血糖 0.6 1.3 0 1.3 恶心 0 1.3 0 2.6 腹部不适 0 1.3 1.3 0 高脂血症 0 1.3 0 1.3 腹泻 1.2 0.6 0 0 腹胀 0 0.6 0 1.3 丙氨酸氨基转移酶升高 1.9 0 0 0 天门冬氨酸氨基转移酶升高 1.2 0 0 0 高尿酸血症 0.6 0 1.3 0 呕吐 0.6 0 0 2.6 食欲下降 0 0 1.3 2.6 血红蛋白降低 0 0 0 1.3 脂质升高 0 0 1.3 0 肾损害 0 0 1.3 0 肝脏功能异常 0 0 0 1.3 注:N=例数 1 安慰剂/本品 0.1mg(N=53)表示核心期安慰剂组有 53 例在延伸期转为使用本品 0.1mg; 2 安慰剂/本品 0.2mg(N=56)表示核心期安慰剂组有 56 例在延伸期转为使用本品 0.2mg; 3 安慰剂/本品 0.1mg+二甲双胍 (N=79)表示核心期安慰剂联合二甲双胍有 79 例在延伸期转为使用 本品 0.1mg 联合二甲双胍; 4 安慰剂/本品 0.2mg+二甲双胍 (N=77)表示核心期安慰剂联合二甲双胍 77 例在延伸期转为使用本 品 0.2mg 联合二甲双胍。
禁忌
禁用于甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌家族史或有多发性内分泌肿瘤综合征 2 型(MEN-2)的患者。 对聚乙二醇洛塞那肽或本品中任何组份既往有严重过敏反应的患者禁用。
注意事项
甲状腺髓样癌(MTC):临床前动物试验中发现本品高剂量下可致大鼠甲状腺C细胞腺 瘤。虽然在本品临床试验中未发现与甲状腺C细胞相关的不良反应,而且无充分证据表 明本品会导致人体甲状腺C细胞肿瘤的发生,包括MTC,但仍然建议有甲状腺髓样癌、 甲状腺髓样癌家族史或有多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN-2)的患者禁用本品。  急性胰腺炎:因GLP-1受体激动剂类药物有少数急性胰腺炎不良事件报告,如果患者有 明确的胰腺炎病史,不建议使用本品。如接受本品治疗的患者出现剧烈的腹痛并伴有呕 吐时,应该怀疑有发生急性胰腺炎的可能,需立即停止使用本品,并同时进行确诊检查 及适时的治疗。本品在1200多例受试者中进行过临床试验,仅二甲双胍合并治疗试验中 报告1例急性胰腺炎严重不良事件,该受试者为0.2mg剂量组,在急性胰腺炎发作前有暴 饮暴食的病史,因此判断与研究药物可能无关。  因本品主要不良反应为胃肠道不良反应,包括:恶心、呕吐和腹泻,因此不建议有严重 胃肠道疾病患者使用本品。  对驾驶和机械操作能力的影响:尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患 者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生。  过敏反应:未在临床研究中发现有过敏反应;如果在使用本品时出现过敏反应,应立即 停止使用并给予医学对症处理。  本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。  建议在中度肾功能不全(肌酐清除率<60ml/min)患者使用本品时降低剂量,当中度肾 功能不全患者在使用本品时,从 0.1mg 上升到 0.2mg 剂量时需慎重。因未在重度(肌酐 清除率<30ml/min)及终末期肾功能不全受试者中进行研究,因此不建议在上述患者中 使用本品。  对 2 个 III 期试验的受试者进行心脑血管不良事件汇总分析,结果显示在核心期各组不 良事件发生率未见明显差异,安慰剂、本品 0.1mg 剂量组、0.2mg 剂量组的不良事件发 生率分别是 2.6%、1.0%和 4.4%,不良反应发生率安慰剂组为 0.3%(1 例),本品治疗 组均未见心脑血管不良反应发生,延长用药(最长为 52 周)亦未见相关不良事件发生 率升高。  在临床试验中未发现本品对肝脏和脂质代谢的不良影响,而且 GLP-1 类降糖药物未见 报道 GLP-1 对肝脏引起损害。另外,PEG-肽类物质主要由尿中排出,少量从胆汁和粪中排出,导致肝功能异常也很少有报道。但本品尚无肝功能不全患者中研究数据,不建 议肝功能异常患者使用。对于长期使用本品的患者应关注肝功能和脂质代谢的影响。
孕妇及哺乳期妇女用药
本品尚未在妊娠期妇女中进行充分和对照良好的研究。不建议在妊娠期妇女中使用本品。
儿童用药
不建议 18 岁以下患者使用本品。
老年用药
老年人用药剂量无需调整。
药物相互作用
关于胃排空 GLP-1 受体激动剂类药物通常有延缓胃排空的作用,但同类药物的胃排空试验没有检测 到GLP-1对口服药物吸收有任何临床相关程度的影响,因而本品未进行专门的胃排空试验。 对于接受需经胃肠道快速吸收的口服药物的患者,建议谨慎使用。对于一些延长释放制剂, 由于胃部停留时间延长所致的释放增加可能会略增加药物暴露。 在健康受试者中分别进行了本品与地高辛、华法林和辛伐他汀的药物间相互作用研究。 在这些试验中,本品对上述药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响,地高辛、华法林 和辛伐他汀在临床上与本品合并使用时无需调整剂量。 地高辛 在健康受试者中,与单独服用地高辛相比,地高辛(0.5 mg、单剂量)与重复剂量的本 品(每次 0.2 mg、每周 1 次、连续 5 周)合用,地高辛的 Tmax、Cmax 和 AUC 无明显改变, 合并用药时地高辛的肾清除率略微降低(12.8%,5.82±1.25 L/h 相对于 6.68±1.23 L/h)。 华法林 在健康受试者中,与单独服用华法林相比,华法林(5 mg、单剂量)与重复剂量的本品 (每次 0.2 mg、每周 1 次、连续 5 周)合用后,S-华法林和 R-华法林的 Cmax和 AUC 均无明 显变化,也未观察到华法林药效学(根据 PT、INR 反应评估)特性的显著改变。 10 辛伐他汀 在健康受试者中,与单独服用辛伐他汀相比,辛伐他汀(40 mg、单剂量)合用重复剂 量的本品(每次 0.2 mg、每周 1 次、连续 5 周)后,辛伐他汀在合并用药和单独给药条件下 Cmax的几何均数比为 97.9%(73.2%,131%),AUC0-24的几何均数比为 81.9%(64.8%,103%); 辛伐他汀酸在合并用药和单独给药条件下 Cmax的几何均数比为 132%(107%,164%),AUC0 24的几何均数比为 121%(102%,143%)。结果显示,本品可使辛伐他汀体内暴露量略降低, 辛伐他汀酸体内暴露量略增加,但未呈现明显临床意义,建议临床使用无需进行剂量调整。
药代动力学
吸收 健康受试者单次上臂皮下注射本品0.1 mg~0.3 mg后,平均达峰时间约为118小时,暴露 量(以Cmax和AUC计)与剂量呈比例增加。与低剂量相比,0.3 mg多次给药后的暴露量增加 幅度低于剂量增加比例。 与腹部皮下注射相比,上臂皮下注射暴露量(以Cmax和AUC计)均降低,相对生物利用 度约为70%,两种给药方式达峰时间无显著差异。 2型糖尿病患者上臂皮下多次注射本品0.05 mg~0.3 mg后,平均达峰时间约为67小时。 暴露量(以AUC和Cmax计)随剂量增大而增加,但增加幅度低于剂量增加比例。0.05 mg组2 型糖尿病患者连续五次给药后,血药浓度达稳态,0.1 mg~0.3 mg组2型糖尿病患者连续四次 给药后血药浓度达稳态。 0.05 mg~0.3 mg多次给药的稳态暴露量相对于单次给药的暴露量有蓄积,平均蓄积比约 为2.555~3.266。 分布 健康受试者中,0.1 mg~0.3 mg单次给药的平均表观分布容积为2.91~3.13 L。2型糖尿病 患者中,0.1 mg~0.3 mg多次给药的平均表观分布容积为2.72~5.43 L。 代谢和清除 聚乙二醇洛塞那肽是一种化学合成多肽PEG衍生化产物,经典生物转化研究尚未进行。 14 临床前研究已证实,聚乙二醇洛塞那肽在大鼠体内,主要以原形通过肾脏清除。健康受 试者0.1 mg~0.3 mg单次给药体内平均药物清除率约为13.37~14.73 mL/h,平均半衰期约为 144~155小时。 2型糖尿病患者0.1 mg~0.3 mg单次给药体内平均清除率约为14.55~19.54 mL/h, 平均半衰期约为104~121小时。
储藏
遮光,密闭,冷藏(2~8℃)保存。
包装
有效期
18个月


商品名称
孚来美 聚乙二醇洛塞那肽注射液
通用名称
聚乙二醇洛塞那肽注射液
汉语拼音
Juyi’erchun Luosainatai Zhusheye
成份
本品主要成份为聚乙二醇洛塞那肽。
性状
本品为无色或几乎无色的澄明液体。
功能主治
本品配合饮食控制和运动,单药或与二甲双胍联合,用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
规格
0.5ml:0.2mg
用法用量
单药治疗:对于饮食控制和运动基础上血糖控制不佳的患者,本品推荐起始剂量为 0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射,如血糖控制效果不满意,可增加到0.2mg,每周一 次。 联合治疗:对于二甲双胍基础用药血糖控制不佳的患者,本品推荐剂量为0.1mg,每周 一次。 应每周(7天)给药一次,可以在一天中任何时间(进餐前或进餐后)使用。忘记注射 3 时,如果与下次计划注射时间超过3天,可以立即给予补充注射;如果与下次计划注射时间 少于或等于3天,则无需补充注射。两针之间应至少间隔3天。改变给药计划后应重新调整注 射时间表。 不能静脉或肌肉注射。建议经常变换腹部注射部位,避免长期注射腹部同一部位。 每次注射前应检查药品,如注射液出现颗粒或溶液出现浑浊不透明,切勿使用。 针对预灌封注射器的使用说明:注射时,一手拇指和食指轻轻将注射部位的皮肤及皮 下脂肪轻轻提起,另一手持注射器,针头斜面向上,与皮肤保持 30~40°倾斜角度或垂直快 速刺入皮下(低体重患者建议 30~40°角进针)。进针尝试根据皮下脂肪厚度,通常针头刺 入深度为 0.5~1.0cm,回抽无回血后注入药液。 针对笔式注射器的使用说明:市售的胰岛素注射笔不适用于本品,本品需装配于配套 的笔式注射器中使用,使用方法及注意事项详见后附的配套笔式注射器使用说明书。 特殊人群用药说明: 肾功能不全患者:轻度肾功能不全患者无需调整剂量,中度肾功能不全患者如需使用 应降低剂量。本品未在重度肾功能不全患者中开展研究。 尚无肝功能不全患者临床数据。 老年人用药剂量无需调整。 不建议 18 岁以下患者使用本品。
批准文号
国药准字H20190025
生产企业
江苏豪森药业集团有限公司
不良反应
聚乙二醇洛塞那肽的临床研究总共进行了13个临床试验,总共约1200多人至少注射了1 次(表1)。 表 1. 本品在临床试验不同阶段的用药/暴露程度 临床试验 用药人数 本品剂量范围 本品用药时间 I 期合计 307 0.05-0.65 mg 1-14 周 III 期合计 930 0.1-0.2 mg 24-52 周 本品进行了单药治疗及与二甲双胍联合治疗的两个III期试验,均包括了24周的核心治 疗期及28周的延伸治疗期,总治疗时间为52周。安全性结果均显示本品主要的不良反应为胃 肠道不良反应,这与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的药理作用机制有关。胃肠道 不良反应主要为:恶心、呕吐、腹泻等,但发生率均较低,而且多为一过性,严重程度多为 轻中度,无重度不良反应。临床试验中,有低血糖事件发生,但是发生率较低。详细的不良 反应如下: 4 ⚫ 胃肠道不良反应 1. 单药治疗 单药治疗24周后,安慰剂组、本品0.1mg和0.2mg组总体不良反应发生率分别为15.45%、 13.49%、28.33%。0.2mg组不良反应发生率高于安慰剂组和0.1mg组,主要由于较高的胃肠道 不良反应所致。常见的胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等。其中恶心和呕吐的发生率 与剂量成正相关,严重程度多是轻度或者中度,且多为一过性。单药治疗核心期各组发生率 ≥5%的不良反应详情见表2: 表 2 单药治疗核心期各组发生率≥5%的不良反应(%) 不良反应 安慰剂 (N=123) 本品 0.1mg (N=126) 本品 0.2mg* (N=120) 恶心 0 3.17 8.33 呕吐 0 2.38 6.67 腹泻 2.44 2.38 5.00 注;N=例数 *按照本品 0.2mg 组发生率降序排序。 进入延伸期后,胃肠道系统不良反应发生率较核心期降低,未发生≥5%的不良反应。 2. 二甲双胍合并治疗 联合二甲双胍核心期治疗 24 周后,安慰剂组、本品 0.1mg 组和 0.2mg 组总体不良反应 发生率分别为 7.7%、10.4%、 17.4%。和 单药治疗试验一样,0.2mg 治疗组不良反应率与 0.1mg 组、安慰剂组比有升高趋势,这主要是由较高的胃肠道不良反应所致。延伸期不良反应发生 率较核心期明显下降。核心期和延伸期均未发生≥5%的不良反应。 ⚫ 低血糖 单药治疗各组低血糖发生率均较低,核心期低血糖发生率见表3,无严重低血糖发生; 进入延伸期后,各组低血糖发生率均<2%且无剂量相关性;无严重低血糖发生。 与二甲双胍合用24周,低血糖发生率见表3。各组低血糖发生率均较低且未见剂量相关 性,所有低血糖均为轻度。延伸期各组低血糖发生率均<2%且无剂量相关性;无严重低血糖 发生。 表 3 本品单药及与二甲双胍合并治疗核心期低血糖发生率 安慰剂 本品 0.1mg 本品 0.2mg %(N) %(N) %(N) 单药治疗 0.81(123) 1.59(126) 1.67(120) 与二甲双胍合并治疗 0.5(182) 2.2(183) 0.6(178) 注:N=例数 ⚫ 注射部位不良反应: 5 单药治疗试验在0.2mg治疗组有一例受试者在核心期内出现6次注射部位反应,研究者判 断与研究药物可能有关,严重程度为1级(轻度)。该受试者完成52周随访,在延伸期未出 现注射部位不良反应。 与二甲双胍联合治疗试验0.2mg治疗组一例受试者在延伸期出现1次注射部位出血,研究 者判断与研究药物可能有关,严重程度为1级(轻度)。 ⚫ 免疫原性: 患者在接受本品治疗后可能会产生抗药抗体。单药和二甲双胍联合治疗试验总共分析了 来自977名受试者的血清样本,51名受试者检出阳性抗体,总抗体阳性率为5.2%,各治疗组 抗体发生率不超过6.73%。在24周时,抗体阳性的受试者0.1mg治疗组(5例)HbA1c下降0.5%、 0.2mg治疗组(4例)HbA1c升高0.13%,而抗体阴性的受试者在0.1mg治疗组(264例)HbA1c 下降1.0%、0.2mg治疗组(250例)HbA1c下降1.2%;在52周时,抗体阳性的35例受试者,平 均HbA1c降低0.26%,抗体阴性的751例受试者,平均HbA1c降低0.97%。阳性抗体可能对疗 效产生一定的影响。 ⚫ 肝毒性 本品未对肝脏产生有害影响。两个III期试验核心期的肝功能相关不良事件总数为26人, 占全体受试者2.9%。核心期肝功能异常不良事件发生率,安慰剂组为2.0%(6例),本品0.1mg 治疗组为3.2%(10例),本品0.2mg治疗组为3.4%(10例),在0.2mg治疗组除1例受试者因 既往合并乙肝、酒精性肝硬化代偿期而肝功能相关异常达到3级,研究者判断可能无关,其 他肝功能异常均为轻中度,大部分受试者转归为恢复/治愈。延伸期不良事件和核心期相当。 ⚫ 脂类代谢 未发现本品对脂类代谢有影响。 ⚫ 其它 单药及与二甲双胍合并治疗的两个III期试验中发生率≥1%的不良反应见下表。 6 表 4 在各组发生率≥1%的不良反应(%) 单药治疗 核心期 不良反应 安慰剂 (N=123) 本品 0.1mg (N=126) 本品 0.2mg (N=120) 恶心 0 3.17 8.33 呕吐 0 2.38 6.67 腹泻 2.44 2.38 5.00 食欲下降 0.81 0.79 4.17 腹胀 0.81 1.59 3.33 头晕 0 0.79 2.50 反胃 0 0.79 1.67 低血糖 0.81 0.79 1.67 腹部不适 0 0 1.67 胃肠障碍 0 0 1.67 丙氨酸氨基转移酶升高 0 0 1.67 头痛 0 0 1.67 便秘 0 0 1.67 乏力 0 1.59 0 尿蛋白存在 1.63 0 0 颈痛 1.63 0 0 单药治疗 延伸期 不良反应 安慰剂/本品 0.1mg1 (N=53) 本品 0.1mg (N=119) 安慰剂/本品 0.2mg2 (N=56) 本品 0.2mg (N=105) 腹胀 0 0 3.57 1.90 腹部不适 0 0 1.79 1.90 恶心 0 0.84 1.79 0.95 低血糖 0 1.68 0 0.95 耳鸣 0 1.68 0 0 腹泻 0 0.84 3.57 0 高尿酸血症 1.89 0 0 0 食欲下降 0 0 1.79 0 肝脏功能异常 1.89 0 0 0 盆腔炎 0 0 1.79 0 阴道感染 1.89 0 0 0 丙氨酸氨基转移酶升高 0 0 1.79 0 骨质疏松症 1.89 0 0 0 蛋白尿 0 0 1.79 0 腹痛 1.89 0 1.79 0 菌群失调 1.89 0 0 0 胃炎 1.89 0 0 0 心肌缺血 1.89 0 0 0 外周动脉梗阻性疾病 1.89 0 0 0 7 联 合 二 甲 双 胍 治 疗 核心期 不良反应 安慰剂+二甲双 胍 (N=182) 本品 0.1mg +二甲双 胍 (N=183) 本品 0.2mg +二甲双 胍 (N=178) 腹泻 0.5 3.3 3.9 恶心 0.5 0.5 3.9 食欲下降 1.1 1.1 3.4 腹胀 0 1.1 2.8 呕吐 0 0.5 2.8 胃肠障碍 0.5 0.5 2.2 腹部不适 0 0.5 1.7 腹痛 0.5 0.5 1.1 乏力 0 0 1.1 低血糖 0 1.1 0 联合二甲 双胍治疗 延伸期 不良反应 本品 0.1mg+二 甲双胍 (N=161) 本品 0.2mg+二 甲双胍 (N=156) 安慰剂/本品 0.1mg+二甲 双胍 3 (N=79) 安慰剂/本品 0.2mg+二甲 双胍 4 (N=77) 低血糖 0.6 1.3 0 1.3 恶心 0 1.3 0 2.6 腹部不适 0 1.3 1.3 0 高脂血症 0 1.3 0 1.3 腹泻 1.2 0.6 0 0 腹胀 0 0.6 0 1.3 丙氨酸氨基转移酶升高 1.9 0 0 0 天门冬氨酸氨基转移酶升高 1.2 0 0 0 高尿酸血症 0.6 0 1.3 0 呕吐 0.6 0 0 2.6 食欲下降 0 0 1.3 2.6 血红蛋白降低 0 0 0 1.3 脂质升高 0 0 1.3 0 肾损害 0 0 1.3 0 肝脏功能异常 0 0 0 1.3 注:N=例数 1 安慰剂/本品 0.1mg(N=53)表示核心期安慰剂组有 53 例在延伸期转为使用本品 0.1mg; 2 安慰剂/本品 0.2mg(N=56)表示核心期安慰剂组有 56 例在延伸期转为使用本品 0.2mg; 3 安慰剂/本品 0.1mg+二甲双胍 (N=79)表示核心期安慰剂联合二甲双胍有 79 例在延伸期转为使用 本品 0.1mg 联合二甲双胍; 4 安慰剂/本品 0.2mg+二甲双胍 (N=77)表示核心期安慰剂联合二甲双胍 77 例在延伸期转为使用本 品 0.2mg 联合二甲双胍。
禁忌
禁用于甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌家族史或有多发性内分泌肿瘤综合征 2 型(MEN-2)的患者。 对聚乙二醇洛塞那肽或本品中任何组份既往有严重过敏反应的患者禁用。
注意事项
甲状腺髓样癌(MTC):临床前动物试验中发现本品高剂量下可致大鼠甲状腺C细胞腺 瘤。虽然在本品临床试验中未发现与甲状腺C细胞相关的不良反应,而且无充分证据表 明本品会导致人体甲状腺C细胞肿瘤的发生,包括MTC,但仍然建议有甲状腺髓样癌、 甲状腺髓样癌家族史或有多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN-2)的患者禁用本品。  急性胰腺炎:因GLP-1受体激动剂类药物有少数急性胰腺炎不良事件报告,如果患者有 明确的胰腺炎病史,不建议使用本品。如接受本品治疗的患者出现剧烈的腹痛并伴有呕 吐时,应该怀疑有发生急性胰腺炎的可能,需立即停止使用本品,并同时进行确诊检查 及适时的治疗。本品在1200多例受试者中进行过临床试验,仅二甲双胍合并治疗试验中 报告1例急性胰腺炎严重不良事件,该受试者为0.2mg剂量组,在急性胰腺炎发作前有暴 饮暴食的病史,因此判断与研究药物可能无关。  因本品主要不良反应为胃肠道不良反应,包括:恶心、呕吐和腹泻,因此不建议有严重 胃肠道疾病患者使用本品。  对驾驶和机械操作能力的影响:尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患 者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生。  过敏反应:未在临床研究中发现有过敏反应;如果在使用本品时出现过敏反应,应立即 停止使用并给予医学对症处理。  本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。  建议在中度肾功能不全(肌酐清除率<60ml/min)患者使用本品时降低剂量,当中度肾 功能不全患者在使用本品时,从 0.1mg 上升到 0.2mg 剂量时需慎重。因未在重度(肌酐 清除率<30ml/min)及终末期肾功能不全受试者中进行研究,因此不建议在上述患者中 使用本品。  对 2 个 III 期试验的受试者进行心脑血管不良事件汇总分析,结果显示在核心期各组不 良事件发生率未见明显差异,安慰剂、本品 0.1mg 剂量组、0.2mg 剂量组的不良事件发 生率分别是 2.6%、1.0%和 4.4%,不良反应发生率安慰剂组为 0.3%(1 例),本品治疗 组均未见心脑血管不良反应发生,延长用药(最长为 52 周)亦未见相关不良事件发生 率升高。  在临床试验中未发现本品对肝脏和脂质代谢的不良影响,而且 GLP-1 类降糖药物未见 报道 GLP-1 对肝脏引起损害。另外,PEG-肽类物质主要由尿中排出,少量从胆汁和粪中排出,导致肝功能异常也很少有报道。但本品尚无肝功能不全患者中研究数据,不建 议肝功能异常患者使用。对于长期使用本品的患者应关注肝功能和脂质代谢的影响。
孕妇及哺乳期妇女用药
本品尚未在妊娠期妇女中进行充分和对照良好的研究。不建议在妊娠期妇女中使用本品。
儿童用药
不建议 18 岁以下患者使用本品。
老年用药
老年人用药剂量无需调整。
药物相互作用
关于胃排空 GLP-1 受体激动剂类药物通常有延缓胃排空的作用,但同类药物的胃排空试验没有检测 到GLP-1对口服药物吸收有任何临床相关程度的影响,因而本品未进行专门的胃排空试验。 对于接受需经胃肠道快速吸收的口服药物的患者,建议谨慎使用。对于一些延长释放制剂, 由于胃部停留时间延长所致的释放增加可能会略增加药物暴露。 在健康受试者中分别进行了本品与地高辛、华法林和辛伐他汀的药物间相互作用研究。 在这些试验中,本品对上述药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响,地高辛、华法林 和辛伐他汀在临床上与本品合并使用时无需调整剂量。 地高辛 在健康受试者中,与单独服用地高辛相比,地高辛(0.5 mg、单剂量)与重复剂量的本 品(每次 0.2 mg、每周 1 次、连续 5 周)合用,地高辛的 Tmax、Cmax 和 AUC 无明显改变, 合并用药时地高辛的肾清除率略微降低(12.8%,5.82±1.25 L/h 相对于 6.68±1.23 L/h)。 华法林 在健康受试者中,与单独服用华法林相比,华法林(5 mg、单剂量)与重复剂量的本品 (每次 0.2 mg、每周 1 次、连续 5 周)合用后,S-华法林和 R-华法林的 Cmax和 AUC 均无明 显变化,也未观察到华法林药效学(根据 PT、INR 反应评估)特性的显著改变。 10 辛伐他汀 在健康受试者中,与单独服用辛伐他汀相比,辛伐他汀(40 mg、单剂量)合用重复剂 量的本品(每次 0.2 mg、每周 1 次、连续 5 周)后,辛伐他汀在合并用药和单独给药条件下 Cmax的几何均数比为 97.9%(73.2%,131%),AUC0-24的几何均数比为 81.9%(64.8%,103%); 辛伐他汀酸在合并用药和单独给药条件下 Cmax的几何均数比为 132%(107%,164%),AUC0 24的几何均数比为 121%(102%,143%)。结果显示,本品可使辛伐他汀体内暴露量略降低, 辛伐他汀酸体内暴露量略增加,但未呈现明显临床意义,建议临床使用无需进行剂量调整。
药代动力学
吸收 健康受试者单次上臂皮下注射本品0.1 mg~0.3 mg后,平均达峰时间约为118小时,暴露 量(以Cmax和AUC计)与剂量呈比例增加。与低剂量相比,0.3 mg多次给药后的暴露量增加 幅度低于剂量增加比例。 与腹部皮下注射相比,上臂皮下注射暴露量(以Cmax和AUC计)均降低,相对生物利用 度约为70%,两种给药方式达峰时间无显著差异。 2型糖尿病患者上臂皮下多次注射本品0.05 mg~0.3 mg后,平均达峰时间约为67小时。 暴露量(以AUC和Cmax计)随剂量增大而增加,但增加幅度低于剂量增加比例。0.05 mg组2 型糖尿病患者连续五次给药后,血药浓度达稳态,0.1 mg~0.3 mg组2型糖尿病患者连续四次 给药后血药浓度达稳态。 0.05 mg~0.3 mg多次给药的稳态暴露量相对于单次给药的暴露量有蓄积,平均蓄积比约 为2.555~3.266。 分布 健康受试者中,0.1 mg~0.3 mg单次给药的平均表观分布容积为2.91~3.13 L。2型糖尿病 患者中,0.1 mg~0.3 mg多次给药的平均表观分布容积为2.72~5.43 L。 代谢和清除 聚乙二醇洛塞那肽是一种化学合成多肽PEG衍生化产物,经典生物转化研究尚未进行。 14 临床前研究已证实,聚乙二醇洛塞那肽在大鼠体内,主要以原形通过肾脏清除。健康受 试者0.1 mg~0.3 mg单次给药体内平均药物清除率约为13.37~14.73 mL/h,平均半衰期约为 144~155小时。 2型糖尿病患者0.1 mg~0.3 mg单次给药体内平均清除率约为14.55~19.54 mL/h, 平均半衰期约为104~121小时。
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