产品介绍用于预防同种肾移病人的排斥反应,及治疗难治性排斥反应,吗替麦考酚酯胶囊可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。
用法用量1.预防排斥剂量:应于移植72小时内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为1克一次,一天两次(一天2克),口服吗替麦考酚酯胶囊2克/天比口服3克/天安全性更好。2.治疗难治性排斥的剂量:在临床试验中,治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5克一次,一天两次(3克/天)。3.特殊剂量:如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞计数绝对值<1.3×103/微升),应停止或减量。严重肾功能损害:对有严重慢性肾功能损害的病人(肾小球滤过率<25毫升/分1.73平方米),应避免超过1克一次,一天两次的剂量(移植后即刻使用除外)。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整或遵医嘱。
禁忌本药的过敏反应已被观察到,因此吗替麦考酚酯禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。吗替麦考酚酯静脉制剂禁用于对聚山梨醇酯80(吐温)有超敏反应的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠分类C对妊娠的白鼠和兔子,在器官形成期使用本药后,对胚胎发育有不利影响(包括致畸)。这些反应发生的剂量比母系毒性相关的剂量低,并且低于临床推荐的肾移植的剂量。在孕妇中,无充分的对照性研究。然而,由于本品已表明在动物中具有致畸作用,对孕妇可能产生致命的伤害。所以,本品应避免用于孕妇中,除非对胎儿潜在益处大于潜在的危险性。推荐用本药前妊娠试验应为阴性。有效的避孕方法在使用本药治疗前,治疗中和治疗中止后6周内都应坚持。甚至对有不育症历史的病人,除非已行子宫切除术。除非采取节制的方法,必须同时采取两种有效的避孕方法。如果在治疗过程中怀孕,医生和病人应讨论是否值得继续怀孕。(见药物相互作用。)对白鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会出现相同情况,应根据此药对乳母的重要性,决定中止哺乳或停药。
儿童用药根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据,推荐剂量是吗替麦考酚酯口服600mg/m2,一日两次(最大至1g,一日两次)。参见临床药理学、临床试验、不良反应和用量用法。 在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
老年用药吗替麦考酚酯的临床试验中未包括足够的65 岁或以上的老年人,不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总的来说,老年人的剂量选择要慎重,因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和更多合并应用其他药物。与年轻人相比,老年人的不良反应可能更多见。
药物相互作用1.阿昔洛韦:同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦,MPAG 和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。 2.含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药:同时服用抗酸药,吗替麦考酚酯吸收减少。 3.消胆胺:推荐吗替麦考酚酯不和消胆胺或其他影响肝肠循环的药物合用。 4.环孢菌素A:环孢菌素A(CsA)的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植患者中,与联合使用西罗莫司和类似剂量骁悉的患者相比,合并使用骁悉和环孢菌素A 可将MPA 降低30-50%。 5.更昔洛韦:在肾损伤的患者当中,吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药,如缬更昔洛韦联合给药时,应对其进行仔细监视。 6.口服避孕药:口服避孕药的药代动力学不受同服骁悉的影响。 7.利福平:经过剂量校正以后,在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA 的暴露(AUC0-12h)下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候,对MPA 的暴露水平进行监测,并相应地调整骁悉的剂量,以维持临床疗效。 8.他克莫司:在接受肝脏移植的患者中,合并使用他克莫司和骁悉对MPA 的AUC 或Cmax 没有影响。最近在肾移植患者中进行的一项研究也观察到了类似结果。在肾移植患者中发现,骁悉不会改变他克莫司的浓度。但是在肝脏移植患者中,给予他克莫司服用者多剂骁悉(1.5 g,一天两次)后,他克莫司的AUC 大约增加20%。 9.甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、氟哌酸和甲硝唑:单独将骁悉与任何抗生素联合使用未观察到对MPA 的全身暴露量产生影响。相反,给予单剂骁悉后,联合使用氟哌酸和甲硝唑可以将MPA 的AUC0-48 降低30%。 10.环丙沙星和阿莫西林/克拉维酸:据报道,肾脏移植受者口服环丙沙星(或阿莫西林)和克拉维酸后,MPA 初始剂量浓度(谷值)在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素,这一作用有减弱的趋势,停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映MPA 的全身曝露量,因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。 11.其它相互作用:吗替麦考酚酯与丙磺舒合用,在猴子试验中可使血浆MPAG AUC 升高3 倍。因此,其他从肾小管分泌的药物都可能与MPAG 竞争,因此可使MPAG 和其他通过肾小管分泌的药物浓度升高。 12.在成人和儿童患者中,合并使用司维拉姆和骁悉可以使MPA 的Cmax 和AUC0-12 分别降低30%和25%。这些数据表明,首选在服用骁悉后2 小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂,从而将其对MAP 吸收的影响降至最低。 13.活疫苗:免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。
药理毒理作用机理 在实验动物模型中已经证实吗替麦考酚酯能延长同种异体移植物的存活期(包括肾脏、心脏、肝脏、大肠、肢体、小肠、胰岛和骨髓移植)。 吗替麦考酚酯也能逆转狗肾脏和大鼠心脏移植模型中的急性排斥反应。在大鼠的主动脉和心脏同种移植模型和猿类心脏异种移植模型中吗替麦考酚酯也能抑制增殖性动脉血管病。在这些实验中,吗替麦考酚酯为单独使用或和其他免疫抑制剂合用。在动物模型中吗替麦考酚酯表现出抑制免疫介导的炎性反应,在鼠类的肿瘤移植模型中还可抑制肿瘤的生长和延长生存期。 吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为MPA的形式,是活性代谢产物。MPA是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。因为T和B淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成,而其他的细胞可以利用补救途径,因此MPA有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖。MPA还可以抑制B淋巴细胞产生抗体。MPA可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化,而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的,因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应,如白介素-1和白介素-2的产生等,但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。 致癌性、致畸性和对生殖的影响 在小鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达180mg/kg无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量(2g/日)的0.5倍,是心脏移植剂量(3g/日)的0.3倍。在大鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达15mg/kg无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍,是心脏移植剂量的0.05倍。虽然动物接受的剂量低于患者接受的剂量,但这是这些种属动物能耐受的最大量,足以评价对人类的潜在危害(见【注意事项】)。 5个实验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性,在微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。 吗替麦考酚酯在20mg/kg/日时对雄性大鼠的生殖能力无影响。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍,是心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中,在剂量为4.5mg/kg/日时母鼠未出现毒性反应而F1代出现了畸形(主要是头和眼)。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍,是心脏移植剂量的0.01倍。对F1代或随后后代的生殖和生育无影响。
储藏遮光,密封保存。