产品介绍本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如:运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(Ⅱa 型,包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(Ⅱb 型)。
本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者,作为饮食控制和其它降脂措施(如 LDL 去除疗法)的辅助治疗,或在这些方法不适用时使用。
用法用量在治疗开始前,应给予患者标准的降胆固醇饮食控制,并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则,综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。口服。本品常用起始剂量为5mg,一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量,该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要,可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。本品可在一天中任何时候给药,可在进食或空腹时服用。肾功能不全患者用药轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。肝功能损害患者用药在Child-Pugh评分不高于7的受试者,瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在Child-Pugh评分8和9的受试者,观察到全身暴露量的升高。在这些患者中,应考虑对肾功能的评估。没有在Child-Pugh评分超过9的患者中使用本品的经验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。人种已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者的用药剂量时应考虑该因素。具有肌病易患因素患者的用药剂量建议具有肌病易患因素(见注意事项)患者的推荐起始剂量为5mg。
禁忌本品禁用于:
对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。
活动性肝病患者,包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氩酶升高超过 3 倍的正常值上限(ULN)的患者。
严重的肾功能损害的患者(肌酐清除率<30 ml/min)。
肌病患者。
同时使用环孢素的患者。
妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。
孕妇及哺乳期妇女用药本品禁用于孕妇及哺乳期妇女用药。
有可能怀孕的妇女应该采取适当的避孕措施。
因为胆固醇和其它胆同醇生物合成产物对胚胎的发育很重要,来自 HMG-CoA 还原酶抑制的危险性超过了对孕妇治疗的益处。动物研究提供了有限的生殖毒性的证据。若患者在使用本品过程中怀孕,应立即中止治疗。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚无有关瑞舒伐他汀分泌入人乳的资料。
儿童用药本品在儿童的安全性和有效性尚未建立。儿科使用的经验局限于少数(年龄≥8岁)纯合子家族性高胆固醇血症的患儿。因此,目前不建议儿科使用本品。
老年用药无需根据年龄调整剂量。临床研究中10275服用本品的患者,3159 名(31%6)≥65 岁,698名(6.8%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高,高龄是肌病的一个易感因素,因此应用于老年人群应谨慎。
药物相互作用1.环孢素:本品与环孢素合并使用时,瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所观察到的平均高7倍(与服用本品同样剂量的相比)。合用不影响环孢素的血浆浓度。2.维生素K掊抗剂:同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样,对同时使用维生素K拮抗剂(如:华法林)的患者,开始使用本品或逐渐增加本品剂量可能导致INR升高。停用本品或逐渐降低本品剂量可导致INR降低。在这种情况下,适当检测INR是需要的。3.吉非贝齐和其它降脂产品:新托妥瑞舒伐他汀钙片与吉非贝齐同时使用,可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。根据专门的相互作用研究的资料,预计本品与非诺贝特无药代动力学相互作用,但可能发生药效学相互作用。吉非贝齐、非诺贝特、其它贝特类和降脂剂量(>1g/天)的烟酸与HMG-CoA还原酶抑制剂合用使肌病发生的危险增加,这可能是由于它们单独给药时能引起肌病。4.蛋白酶抑制剂:尽管药物相互作用的机制尚不明确,但同时服用蛋白酶抑制剂可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量。在药代动力学研究中,健康志愿者同时服用本品20mg与两种蛋白酶抑制剂的复方产品(400mg洛匹那韦/100mg利托那韦),结果显示瑞舒伐他汀的稳态AUC(0-24)和Cmax分别升高了约2倍和5倍。因此,在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV患者中,不推荐同时使用本品(见【注意事项】)。5.抗酸药:同时给予本品和一种含氢氧化铝镁的抗酸药混悬液,可使瑞舒伐他汀的血浆浓度降低约50%。如果在服用本品2小时后再给予抗酸药,这种影响可减轻。这种药物相互作用的临床意义尚未研究。6.红霉素:本品与红霉素合用导致瑞舒伐他汀的AUC(0-t)下降20%、Cmax下降30%。这种相互作用可能是由红霉素引起的胃肠运动增加所致。7.口服避孕药,激素替代治疗(HRT):同时使用本品和口服避孕药,使雌醇和炔诺孕酮的AUC分别增加26%和34%。在选择口服避孕药剂量时应考虑这些血药浓度的升高。尚无同时使用本品和HRT的受试者的药代动力学数据,因此,不能排除存在类似的相互作用。但是,在临床试验中,这种联合用药很广泛,且被患者良好耐受。8.其他药物:根据来自专门的药物相互作用研究的数据,估计本品与地高辛不存在有临床相关性的相互作用。9.细胞色素P450酶:体外和体内研究的资料都显示,瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂,也不是酶诱导剂。另外,瑞舒伐他汀是这些酶的弱底物。瑞舒伐他汀与氟康唑(CYP2C9和CYP3A4的一种抑制剂)或酮康唑(CYP2A6和CYP3A4的一种抑制剂)之间不存在具有临床相关性的相互作用。与伊曲康唑(CYP3A4的-种抑制剂)合用,瑞舒伐他汀的AUC增加28%,这种增加不被认为有临床意义。因此,估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用。
药理毒理中枢神经/系统毒性
几个同类药物的犬试验中发现 CNS 血管损`伤,可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物,在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度 30 倍的剂量时,出现剂量依赖性视神经退变(视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性)。
1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天(按 AUC 推算,全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍),第 24 天由于濒死而安乐死,可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀 6 mg/kg/天(按 AUC 推算,全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍),连续 52 周,可见角膜浑浊。犬^经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天(按 AUC 推算,全身暴露量相当于人 40 mg,天暴露量的 60 倍),连续 12 周,可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天(按 AUC 推算,全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍),连续 4 周,可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量 ≤ 30 mg/kg/天(按 AUC 推算,全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍)时,连续给药 1 年,未见对视网膜的影响。
遗传毒性
瑞舒伐他汀在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力试验中,雄性大鼠自交配前 9 周至交配期间、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予 5、1 5、50 mg/kg,天,最高剂量下(按 AUC 推算,全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍)未见对生育力的不良影响。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 1 个月,睾丸中可见巨精细胞(Spermatidic giant cell)。猴经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 6 个月,可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人 40 mg/天的 20 倍和 10 倍。同类药物也可见类似现象。
雌性大鼠交配前至交配后 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天,高剂量组(按 AUC 推算,全身暴露量相当于人 40 mg,天暴露量的 10 倍)可见胎仔体重减轻、骨化延迟。
大鼠自妊娠第 7 天至哺乳第 21 天(离乳)经口给予 2、10、50 mg/kg/天,高剂量组(按体表面积推算,大于等于人 40 mg/天的 12 倍)可见幼仔存活率降低。家兔自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天(离乳)经口给予 0.3、1、3 mg/kg,天(按体表面积推算,与人 40 mg/天相当),可见胎仔存活率降低,母体动物死亡。瑞舒伐他汀剂量在大鼠中 ≤ 25 mg/kg/天、家兔 ≤ 3 mg/kg/天未见致畸性(分别按 AUC 和体表面积推算,与人 40 mg/天的暴露量相当)。
致癌性
在大鼠 104 周致癌性试验中,经口给药剂量为 2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg,天(按 AUC 推算,全身暴露量相当于人 40 mg,天暴露量的 20 倍)剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高,低剂量下未见发生率升高。
在小鼠 107 周致癌性试验中,经口给药剂量为 10、60、200 mg/kg/天。200 mg/kg/天(按 AUC 推算,全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍)剂量组动物可见肝细胞腺瘤/癌发生率增加,低剂量下未见发生率升高。
储藏阴凉