产品介绍用于治疗成人急性疼痛:用于缓解骨关节炎的症状和体征:用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征:用于缓解强直性脊柱炎的症状和体征。详见说明书。
用法用量在决定使用本品前,应仔细考虑本品和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标,在最短治疗时间内使用最低有效剂量(见【注意事项】-警告)。骨关节炎和类风湿关节炎,根据个体情况决定本品治疗的最低剂量。进食的时间对此使用剂量没有影响。骨关节炎:本品缓解骨关节炎的症状和体征推荐剂量为200mg,每日一次口服或100mg 每日两次口服。类风湿关节炎:本品缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为100mg至200mg,每日两次。急性疼痛:推荐剂量为第1天首剂400mg, 必要时,可再服200mg;随后根据需要
禁忌对塞来昔布胶囊中任何成份过敏者。已知对磺胺过敏者。
孕妇及哺乳期妇女用药没有关于妊娠期应用塞来昔布胶囊的资料,只有潜在益处大于对胎儿的危害时,妊娠妇女才可以考虑用本品治疗。动物试验中观察到的对早期胚胎的影响主要与COX-2的抑制有关,如胚胎着床前后流产,但对长期的生殖功能无影响。致畸研究发现,塞来昔布对家兔无致畸作用。在大鼠中进行的2项试验中,有一项试验发现给药量为最高剂量(即每日400mg)的7倍时,可发现与塞来昔布剂量相关的膈疝的发生,塞来昔布对分娩无不良影响,不导致难产。临床前研究证实,塞来昔布能通过胎盘。在大鼠中进行的研究显示,塞来昔布能经乳汁分泌,浓度与血浆浓度相似,因没有在人体中进行类似研究,故本品不应用于哺乳期妇女。
儿童用药目前尚无关于18 岁以下儿童应用塞来昔布的疗效和安全性的资料。
老年用药在各临床研究接受本品治疗的全部患者中,有超过3300 例是65-74 岁的患者,而有约1300 例是75 岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效和安全性方面未见明显的差异。在以肾小球滤过率(GFR),BUN 和肌酐检测肾功能,以出血时间,和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中,发现在老年和年轻的志愿者中无差异。但是,服用其他非甾体抗炎药(NSAIDs),包括选择性COX-2 抑制剂,老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者。(见[注意事项]-警告–胃肠道 (GI) 影响 –消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。
药物相互作用
一般情况:当塞来昔布与有抑制P450 2C9 作用的药物同时服用时,会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示:塞来昔布不是细胞色素P450 2C9,2C19 或 3A4 的抑制剂。
临床研究发现:塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自非甾体抗炎药(非甾体抗炎药(NSAIDs))的经验提示:与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖,酮康唑,甲氨喋呤,苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学,未发现有重要临床意义的药物相互作用。
通常:
塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 2C9 代谢。当塞来昔布与有抑制2C9 作用的药物同时服用时应加注意。
体外研究表明:尽管塞来昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制剂。所以其在体内有可能与需要经P450 2D6 代谢的药物发生相互作用。
ACE-抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂:
有报道提示非甾体抗炎药(NSAIDs)会减弱血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用ACE-抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。
速尿:
临床研究和上市后监测显示:非甾体抗炎药(NSAIDs)在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。
阿司匹林:
本品可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用本品相比,同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加(见[临床试验]-特别研究- CLASS,[注意事项]- 警告–胃肠道(GI))影响 –消化道溃疡、出血和穿孔的风险和警告-心血管影响)。由于缺乏对血小板的作用,本品不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。
氟康唑:
同时服用氟康唑200mg 每日一次,塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被抑制(见[药物代谢动力学]-代谢)。接受氟康唑治疗的患者应给予本品最低的推荐剂量。
锂:
在健康受试者中进行的研究表明:同时服用锂450mg 每日两次和本品200mg 每日两次的受试者中,锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用本品时,须密切观察。
甲氨喋呤:
在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中,塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。
华法林:
接受华法林或其它类似药物治疗的患者,特别在开始服用本品的数天内或改变其剂量时,因为患者发生出血并发症的危险性增高,要监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用2-5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中,通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道:合用塞来昔布和华法林的患者中(主要是老年人)会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。
临床试验骨关节炎:
塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节疼痛。在几项为期最长达12周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。塞来昔布 100mg 每日两次或200mg每日一次,改善了骨关节炎患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨关节炎指数(关于骨关节炎的关节疼痛,僵硬和功能的综合评价指标)。在三项为期12周,骨关节炎发作伴随疼痛的研究中,塞来昔布100mg每日两次和200mg每日两次能在给药后的24至48小时内明显减轻疼痛。塞来昔布 100mg每日两次或200mg每日两次其疗效与萘普生500mg每日两次相似。200mg每日两次的剂量与100mg每日两次相比未发现更明显的优势。当塞来昔布每日总剂量为200mg时,以100mg每日两次或以200mg 每日一次的方式服用的疗效等效。
类风湿关节炎:
塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。在几项为期最长达24周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对类风湿关节炎症状和体征的疗效。ACR20反应指数(关于类风湿关节炎的临床,实验室和功能的综合评价指标),显示塞来昔布优于安慰剂。塞来昔布100mg每日两次和200mg每日两次的疗效相似,且与萘普生.500mg每日两次疗效相当
虽然塞来昔布 100mg每日两次和200mg每日两次的总体疗效相似,但有些患者在200mg 每日两次中获得更多的益处。400mg每日两次未见较100mg 至200mg每日两次更多的益处.
强直性脊柱炎(AS)
在为期6周和12周的两项安慰剂和活性对照临床试验中对塞来昔布治疗AS患者进行了评估。在评估整体疼痛强度(视觉模拟量表)、整体疾病活动度(视觉模拟量表)和功能受损〈(Bath 强直性脊柱炎功能指数)的全部三项复合有效性主要指标方面,这些研究中塞来昔布100mg每日两次,200mg每日一次和400mg 每日一次在统计学上优于安慰剂治疗。在12周的研究中,通过比较这些指标自基线的平均改变,200mg 和 400mg塞来昔布治疗组间的改善程度无差异;但采用强直性脊柱炎应答标准(ASAS20)评估发现:对塞来昔布400mg治疗有应答的患者百分比较高(53%),而塞来昔布200mg治疗组的为44%。ASAS 20将应答定义为患者整体评价、疼痛分数、Bath强直性脊柱炎功能指数和炎症分数这4项中至少有3项与基线相比改善程度达到20%,且绝对改善值至少为 10mm (Omm至100mm量表)。应答分析同时表明6周后治疗组间应答率无改变。
镇痛作用,包括原发性痛经:
在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中,塞来昔布可缓解患者中度到重度的疼痛。单剂量(见【用法用量】)塞来昔布在60分钟内可缓解疼痛。
特别研究
塞来昔布长期关节炎安全性研究(CLASS)
塞来昔布长期关节炎安全性研究(CLASS)是一项在大约5800例骨关节炎和2200例类风湿关节炎患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究。患者接受塞来昔布 400mg每日两次(分别为
骨关节炎和类风湿天节灸推行川里P/20Q7)和双氯芬酸(n=1996)平均使用9个月,布洛芬(n=1985,日两次(常用的治疗剂量).塞来昔布(n=3987)和双氯芬酸(n=1996)平均使用9个月,布洛芬(n=1985)
6个月。该研究的主要终点是复杂性溃疡(胃肠道出血、穿孔或梗阻)的发生率。允许患者同时服用小剂量(≤325mg/天)阿司匹林预防心血管疾病(阿司匹林亚组:塞来昔布, n=882;双氯芬酸, n=445;布洛芬,n=412)。塞来昔布复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义。
那些同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林(N=882)的患者复杂性溃疡的发生率比未用阿司匹林(N=3105)患者高4倍。在9个月时,服用小剂量阿司匹林和未服用小剂量阿司匹林复杂性溃疡的Kaplan Meier比率分别为1.12%和0.32%(见【注意事项】-警告-胃肠道出血、溃疡和穿孔)。
使用塞来昔布400mg 每日两次9个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表3。表3还展示了年龄小于或大于65岁患者的结果。可能是使用阿司匹林者发生胃肠道事件的风险更高而导致了塞来昔布单独使用组和塞来昔布与阿司匹林合并使用组之间发生率的差异。
表3.根据危险因素,服用塞来昔布400mg BID患者9个月时复杂性和症状性溃疡的发生率
( Kaplan-Meier比率[%])
在少数有溃疡病史的患者中,单独服用塞来昔布或塞来昔布与阿司匹林同时服用的患者在48周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为2.56%(n=243)和6.85%(n=91)。这些结果在既往有溃疡病史的患者中是预期的(见【注意事项】–警告-胃肠道出血、溃疡和穿孔和【不良反应】-CLASS 研究中的安全性资料-血液系统的事件)。
心血管安全性也在CLASS试验中得到了评价。研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件(包括心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件)的 Kaplan-
Meimer 累积率证实,在塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差异。在9个月时所有塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为1.2%、1.4%和 1.1%。在9个月时3个治疗组未使用阿司匹林患者的累积率均小于1%。在9个月时3个治疗组未使用阿司匹林患者心肌梗死累积率均小于0.2%。在CLASS试验中没有安慰剂组,尚不能确定这3种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似。在CLASS 研究中,第9个月时塞来昔布400mg每日两次(分别为OA和RA推荐剂量的4倍和2倍)布洛芬800mg每日三次和双氯芬酸75mg每日两次组患者的外周水肿Kaplan-Meier 累积率分别为4.5%、6.9%和 4.7%。CLASS试验中塞来昔布、布洛芬和双氯芬酸治疗组患者的高血压发生率分别为2.4%、4.2%和2.5%。
腺瘤息肉预防研究
在两项塞来昔布治疗散发性腺瘤息肉的随机、双盲、安慰剂对照、为期3年的研究中评价了心血管安全性。第一项研究是APC试验,塞来昔布400mg每日两次(N=671)和 200mg每日两次(N=685)与安慰剂(N=679)比较。该试验初步的安全性信息证实,与安慰剂相比,塞来昔布200mg每日两次
和400mg 每日两次,严重心血管事件呈剂重相大性增加HIBF4'。除早期死亡的患者外,APC试验布治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异。除早期死亡的患者外,APC试验
的随访时间为2.8~3.1年。与安慰剂相比,心血管病死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险(RR)在塞来昔布高剂量组为3.4(95%CI:1.4~8.5),低剂量组为2.5(95%CI: 1.0~6.4)。复合终点的绝对风险在塞来昔布高剂量组为3.0%,低剂量组为2.2%,安慰剂组为0.9%。
第二项长期研究PreSAP研究,比较塞来昔布400mg 每日一次和安慰剂。该研究初步的安全性信息证实,心血管病死亡、心肌梗死或卒中复合终点的心血管风险没有增加。导致塞来昔布APC试验和 PreSAP试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚。
最长达3年的其他COX-2选择和非选择性 NSAIDs的临床试验显示,严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险增加,其风险可能是致命的。结果认为所有的NSAIDs均与这种风险有潜在的关系。
内窥镜研究
塞来昔布短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立。
在一项430例类风湿关节炎患者的随机、双盲研究中,6个月时进行内窥镜检查。服用塞来昔布200mg 每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为4%,服用双氯芬酸缓释剂75mg每日两次的患者发生率为15%。但是,在CLASS试验中,与双氯芬酸相比,塞来昔布的临床相关胃肠道终点没有统计学差异(见特别研究-CLASS)。
在两项12周、安慰剂对照试验中对2157例骨关节炎和类风湿关节炎患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究,这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡。胃十二指肠溃疡发生率与塞来昔布(50mg 至400mg每日两次)之间没有剂量相关性.在这两项研究中萘普生500mg每日两次的发生率分别为16.2%和17.6%,安慰剂分别为2.0%和2.3%,塞来昔布所有剂量的发生率为2.7%至5.9%。至今尚未进行大规模的临床研究以比较塞来昔布和萘普生临床相关胃肠道终点。
在内窥镜研究中,大约11%患者服用阿司匹林(≤325mg/天)。在塞来昔布组中,使用阿司匹林者内窥镜下溃疡发生率高于未使用者。但是,这些使用阿司匹林者溃疡发生率的增加少于同时服用或不服用阿司匹林的阳性对照组。
在对照和开放性试验中均观察到使用塞来昔布的患者发生严重的有临床意义的上胃肠道出血(见特别研究-CLASS和【注意事项】–警告-胃肠道出血、溃疡和穿孔)。
心血管结局试验:比较塞来昔布与布洛芬或萘普生综合安全性的前瞻性随机评估(PRECISION 研究;NCT00346216)
设计
PRECISION研究是一项以欧美患者为主的双盲、随机对照研究,旨在比较塞来昔布与萘普生和
布洛芬在患有心血管疾病或者心皿管疾病高风应l的次局R每月三次或375mg 的泰普生每日两次,并起始剂量为100mg 的塞来昔布每日两次、600mg 的布洛分母日塞来布组的OA患者不得递增剂根据疼痛管理的需要选择递增剂量。根据说明书剂量,随机分配至塞来昔布组的OA患者不得递增剂
量。
主要终点―抗血小板研究协作组(APTC)复合终点,是独立判定的复合终点,即心血管病死亡(包括出血性死亡)、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。具有80%的把握度评估非劣效性。所有患者均给予艾司奥美拉唑进行胃保护。根据基线低剂量阿司匹林的使用情况对治疗进行随机分层。
此外,还开展了一项为期4个月的子研究,该研究旨在通过动态血压监测评估三种药物对血压的影响。
结果
在OA受试者中,仅0.2%(17/7259)将塞来昔布的剂量递增至200mg每日两次,54.7%(3946/7208)将布洛芬的剂量递增至800mg每日三次,54.8%(3937/7178)将萘普生的剂量递增至500mg 每日两次。在RA受试者中,55.7%(453/813)将塞来昔布的剂量递增至200mg每日两次,56.5%(470/832)将布洛芬的剂量递增至800mg每日三次,54.6%(432/791)将萘普生的剂量递增至500mg每日两次;但RA人群仅占试验人群的10%。
由于将塞来昔布剂量递增至200mg 每日两次的总患者人数相对较少(5.8%[470/8072]),故PRECISION试验的结果不适于确定塞来昔布200mg每日两次相比于所用剂量布洛芬和萘普生的相对心血管安全性。
主要终点
试验有两个预先规定的分析人群:
·意向性治疗人群(ITT):包括接受最长30个月随访的所有随机化受试者
·改良意向性治疗人群(mITT):包括接受过至少1次研究药物且在提前终止治疗+30天或43
个月前有至少1次基线后随访访视的所有随机化受试者
与所用剂量的萘普生或布洛芬相比,塞来昔布 100mg 每日两次组在APTC终点
子a
(包括出血性死亡)、非致死性心肌梗死和非致死性mP时T非劣效性标准为在ITT和mlTI分析中性标准(两两比较的非劣效性p<0.001)(见表4)。预先设定的非劣效性标准为在ITT和mITT分析中
的风险比(HR)≤1.12且ITT分析和 mITT分析的95%置信区间(CI)上限分别为≤l
.33和<1.40。
ITT和 mITT人群的主要分析结果见下表4。
在至30个月的ITT分析人群中,塞来昔布组、布洛芬组和萘普生组的全因死亡率分别为1.6%、1.8%和2.0%。
动态血压监测(ABPM)子研究
在 PRECISION-ABPM子研究的总共444名可分析患者中,在第4个月,塞来昔布100mg 每日两
次治疗组的患者平均24小时以缩压(SDIoP这此改恋导致塞来昔布和布洛芬之间的差异 3.9 mmHg平均24小时SBP增加3.7和 1.6 mmHg。这些改变导致塞来昔布和布洛芬之间的差异 3.9 mmHg
(p=0.0009)具有统计学意义且有临床意义;塞来昔布和萘普生之间的差异1.8 mmHg (p=0.119)无统计学意义。
药理毒理
1.作用机理:本品是非甾体类抗炎药,动物模型中观察到其有抗炎、镇痛和退热的作用。本品的作用机理是通过抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成。且在人体治疗浓度下,本品对同工酶—环氧化酶-1(COX-1)没有抑制作用。在动物结肠肿瘤模型中塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展。
2.临床药理:
血小板
在健康志愿者的临床试验中,本品单剂量最高达800mg 和多剂量600mg 每日两次,最长达7 天(高于推荐的治疗剂量),对血小板聚集的减少或出血时间的延长没有影响。因为没有对血小板的作用,本品不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管疾病。本品对血小板是否有任何作用可能增加与本品有关的严重心血管血栓性不良事件风险,尚不清楚。
液体储留
通过在肾髓质亨利氏袢的升襻、以及可能的远端肾单位其他段增加重吸收,抑制PGE2 合成可能导致水钠潴留。在集合管中,PGE2 通过抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。
致癌作用,诱导突变,生殖损害:
塞来昔布在大鼠口服剂量高达200mg/kg(雄性)和10mg/kg(雌性)时(按曲线下面积AUC0-24计,暴露剂量与临床剂量约200mg 每日两次的2-4 倍相当),或在小鼠口服剂量高达25mg/kg(雄性)和 50mg/kg(雌性)时(按AUC0-24 计,暴露剂量与临床剂量约200mg 每日两次相当)服用两年,未发现有致癌作用。
塞来昔布在中华仓鼠卵巢(CHO)细胞中进行的艾姆斯(Ames)实验和突变实验中,未见有诱导突变的作用。在CHO 细胞中进行的染色体畸变实验和在大鼠体内骨髓中进行的微核实验中,未见有基因突变的作用。
塞来昔布在口服剂量高达600mg/kg/日时,对雄性和雌性大鼠的生殖功能没有损害(按AUC0-24计,暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的11 倍相当)。
储藏密闭,25℃ 以下保存。