产品介绍注射用醋酸地加瑞克为促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂,适用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。
用法用量本品通过皮下注射给药(仅腹部区域)。起始剂量给药28天后给予首个维持剂量。本品的治疗效果应通过临床指标及血清前列腺特异性抗原(PSA)水平进行监测。临床研究表明,本品起始剂量给药后可立即抑制睾酮(T)水平,用药3天后可使96%的患者的血清睾酮达到去势水平(T≤0.5ng/ml),用药一个月后100%的患者达到去势水平。本品以维持剂量长期治疗达到一年后,97%的患者可达到睾酮水平的持续抑制(T≤0.5ng/ml)。如果患者的临床反应欠佳,应确认血清睾酮水平是否处于被充分抑制的状态。本品不会引起睾酮激增,初始治疗时无需联合抗雄激素治疗。起始剂量:单个起始剂量包含240 mg地加瑞克,分为两次注射,每次3 mL/120 mg。 注射用粉末120 mg:1瓶含有120 mg地加瑞克。每瓶需要用1支含3 mL无菌注射用水的预充式注射器复溶。3 mL无菌注射用水溶解120 mg地加瑞克,得到的终浓度为40 mg/mL。 维持剂量 单个维持剂量包含80 mg地加瑞克,单次注射4 mL/80mg。 注射用粉末 80 mg: 1瓶含有80 mg地加瑞克。每瓶需要用1支含4.2 mL无菌注射用水的预充式注射器复溶。4 mL无菌注射用水溶解80 mg地加瑞克,得到的终浓度为20 mg/mL。特殊人群肝功能受损患者轻、中度肝功能受损的患者无需调整剂量。尚未对伴有严重肝功能受损的患者进行研究,故用药时需谨慎(参见【药代动力学】)。肾功能受损患者轻度肾功能受损的患者无需调整剂量。中、重度肾功能受损患者的研究数据有限,故用药时需谨慎(参见【药代动力学】)。老年人无需调整剂量。
禁忌对本品所含活性成份或任何辅料过敏者。已经或可能怀孕的女性禁用注射用醋酸地加瑞克。
孕妇及哺乳期妇女用药本品无女性应用的适应症(参见【禁忌】及【药理毒理】)。注射用醋酸地加瑞克抑制睾酮,因而可抑制男性生育力。
儿童用药本品无儿童和青少年应用的相关适应症。
老年用药在地加瑞克临床研究的受试者总数中,82%为≥65岁,42%为≥75岁。这些受试者和年轻受试者间的安全性和有效性未见总体差异,但不能排除某些老年个体患者的敏感性更大。
药物相互作用尚未进行药物相互作用研究。 由于雄激素阻断治疗可能延长 QTc 间期,地加瑞克用药时同时使用已知可延长 QTc 间期的药物或可能诱发尖端扭转型室性心动过速的药物如 IA 类(如奎尼丁、丙吡胺)或 III 类(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药物、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等,需谨慎评估(参见【注意事项】)。 地加瑞克不是 CYP450 酶的底物,在体外并未显示可诱导或抑制 CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6、CYP2E1 或 CYP3A4/5。因此,不存在与这些同功酶相关的具有临床意义的药代相关的药物-药物相互作用。
临床试验国外临床试验
在前列腺癌患者中开展一项开放、多中心、随机、平行组临床试验评价地加瑞克的安全性和有效性,共有620名患者随机分配接受地加瑞克的两种给药方案之一或亮丙瑞林,持续1年:
a.地加瑞克,起始剂量240 mg(40 mg/mL),维持剂量为160 mg(40 mg/mL)每28天一次,皮下注射,b.地加瑞克,起始剂量240 mg(40 mg/mL),维持剂量为80 mg 20 mg/mL)每28天一次,皮下注射,c.亮丙瑞林,7.5 mg肌内注射,每28天一次。
血清睾酮水平在筛选期第1个月的第0、1.3,7、14和28天.之后每月一次直至研究结束进行测定。
各治疗组临床试验人群(n=610)的总年龄中位值约为73(范围:50~98)岁。人种和族分布为84%为白人.6%为黑人,10%为其他。临床分期大致分布如下:
20%为转移期.29%为局部进展期(T3T4 Nx MO或N1 MO),31%为局限性(T1或T2 NO MO),.20%被归类为其他(包括疾病转移状态不能确定的患者-或初次根治性治疗后PSA复发的患者)。此外,各治疗组在基线时的睾酮水平中位值约为400 ng/dL。
主要目的是证明在12个月的治疗中,地加瑞克能够有效地达到并维持睾酮抑制至去势水平(T< 50 ng dL)。试验结果见表3所示。
在该临床试验中,还检测了PSA水平作为次要终点。在地加瑞克给药2周后,PSA水平降低了64%,给药1个月后降低了85%,给药3个月后降低了95%,并且在一年治疗期内维持抑制状态。由于入组患者群体的异质性,应谨慎解读PSA结果。没有证据表明PSA的快速降低与临床获益有关。
中国临床试验
一项在中国前列腺癌患者中进行的开放多中心随机.平行组研究评价了地加瑞克的安全性和有效性.共有2&85名患者被随机分配至地加瑞克治疗组或戈舍瑞林治疗组,持续1年:
a.地加瑞克,起始剂量240 mg(40 mg/mL),随后为每28天一次的80 mg(20 mg/mL)剂量,皮下注射,b.戈舍瑞林,3.6 mg皮下注射,每28天一次。
分别在筛选、第1个月的第0.3和28天、之后每月一次直至研究结束,测定了血清睾酮水平。
两组全分析集人群(n=283)的年龄中位值约为74(范围:47~91)岁。.疾病阶段大致分布如下入选时有68名(24%)有局部前列腺腺癌、174名(61%)有转移性前列腺癌30名(11%)有局部进展期前列腺癌和11名(4%)有未分类疾病.基线时睾酮平均值在地加瑞克组为4.6ngimL,在戈舍瑞林组为4.84ngimL.主要目的证明在12个月的治疗中.地加瑞克能够有效地达到并维持睾酮抑制至去势水平(T <0.5.ngimL。试验结果见表5所示.图2展示了睾酮自基线至第364天的变化(中位值及四分位距离)。
地加瑞克组睾酮水平快速抑制至去势水平(≤0.5 ngimL第3天.地加瑞克组96%的患者的睾酮水平≤0.5 ngimL,相比而言;戈舍瑞林组无患者睾酮水平≤0.5 ngimL,两个治疗组第3天睾酮≤0.5ngimL的患者比例具有统计学差异卬p< 00001)。与戈舍瑞林治疗相比,使用地加瑞克的治疗可更加快速抑制前列腺特异性抗原水平。治疗第3天.与戈舍瑞林组(8.65%)相比,地加瑞克组(22.2%)自基线前列腺特异性抗原中位值下降更明显.第28天.两个治疗组的前列腺特异性抗原中位值自基线下降91%。此后,两个治疗组的前列腺特异性抗原下降水平依然相似,第84天地加瑞克组中位值自基线下降97%,戈舍瑞林组下降$9%,第364天地加瑞克组中位值下降98%,戈舍瑞林组中位值下降99%。
药理毒理药理作用 地加瑞克是一种选择性的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂,可竞争性和可逆地结合垂体GnRH受体,从而快速减少促性腺激素、促黄体激素(LH)及促卵泡激素(FSH)的释放,并减少睾丸分泌睾酮(T)。目前已知前列腺癌被认为对雄激素敏感,且去雄激素治疗对其具有疗效。不同于GnRH激动剂,GnRH拮抗剂在初始治疗后不会诱导LH激增和随后的睾酮激增/肿瘤刺激以及潜在的症状加重。 地加瑞克单剂量240mg,随后每月维持剂量80mg,可迅速引起LH、FSH及睾酮浓度下降。血清二氢睾酮(DHT)浓度下降的方式类似于睾酮。 地加瑞克可有效持续抑制睾酮在0.5ng/ml的去势水平以下。每月80mg的维持剂量可使97%患者的睾酮抑制维持至少一年。当对患者再次注射地加瑞克治疗后,并没有观察到睾酮的微增。治疗一年后睾酮水平的中位数为0.087ng/ml(四分位距0.06-0.15),N=167。 毒理研究 遗传毒性: 地加瑞克的Ames试验、小鼠淋巴细胞染色体试验和啮齿动物骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性: 雄性大鼠单次给予地加瑞克,剂量≥ 1 mg/kg (按体表面积计算,约为临床负荷剂量的5%)时,可见可逆性不孕。雌性大鼠单次给予地加瑞克,剂量≥ 0.1 mg/kg (按体表面积计算,约为临床负荷剂量的0.5%)时,可见生育力下降。 兔器官生成早期给予地加瑞克,给药剂量为0.002 mg/kg/天 (按体表面积计算,约为临床负荷剂量的0.02%)时,可见早期着床后丢失;兔器官形成中期和后期给予地加瑞克,给药剂量为0.006 mg/kg/天 (按体表面积计算,约为临床负荷剂量的0.05%)时,可见胚胎/胎仔死亡和流产。雌性大鼠器官形成早期给予地加瑞克,给药剂量为0.0045mg/kg/天 (按体表面积计算,约为临床负荷剂量的0.036%)时,可见早期着床后丢失;雌性大鼠器官形成中期和后期给予地加瑞克,给药剂量为0.045mg/kg/天 (按体表面积计算,约为临床负荷剂量的0.36%)时,可见轻微骨骼异常和变异。 致癌性: 大鼠2年致癌性试验中,动物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、25mg/kg(按体表面积计算,约为临床负荷剂量的9、45和120%),给药剂量为25mg/kg时,雌性大鼠可见良性血管瘤和恶性血管瘤混合发生率增加。小鼠2年致癌性试验中,动物每2周1次皮下注射地加瑞克2、10、50mg/kg(按体表面积计算,约为临床负荷剂量的5、22和120%),肿瘤发生率没有与该治疗相关的统计学显著增加。
储藏密封。