产品介绍帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗。
用法用量只静脉输注。禁静脉推注或丸注给药。初始剂量为840mg,历时60分钟静脉输注完毕。其后每3周420mg,历时30至60分钟静脉输注。
禁忌已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂有超敏反应的患者禁用帕妥珠单抗
孕妇及哺乳期妇女用药哺乳期女性:终止哺乳或终止帕捷特(帕妥珠单抗注射液)治疗。育龄期女性:忠告女性应预防妊娠,鼓励患者参加MotHER妊娠注册。
儿童用药帕妥珠单抗用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。
老年用药在CLEOPATRA、NEOSPHERE、TRYPHAENA、BERENICE、APHINITY研究中,接受帕妥珠单抗治疗的患者中有464例年龄≥65岁,47例年龄≥75岁。两个年龄组最常见的3~4级不良反应(≥10%)包括中性粒细胞减少症(≥65岁,22%;≥75岁,23%)、发热性中性粒细胞减少症(≥65岁,12%;≥75岁,13%)、腹泻(≥65岁,15%;≥75岁,17%)和贫血(≥75岁,15%)。与<65岁患者相比,≥65岁患者中的以下所有级别不良事件发生率至少高出5%:食欲下降(高13%)、贫血(高7%)、体重减轻(高7%)、乏力(高7%)、味觉障碍(高7%)、周围神经病变和低镁血症(均高5%)。在≥65岁患者与<65岁患者中未观察到有效性的整体差异。≥75岁患者数量过少,不能对此年龄组的有效性得出任何结论。根据群体药代动力学分析结果,<65岁患者(n=306)与≥65岁患者(n=175)的帕妥珠单抗药代动力学特征无显著差异。
药物相互作用关键试验CLEOPATRA中37例患者的子研究显示,尚无证据表明帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及帕妥珠单抗与紫杉醇之间存在药物相互作用。此外,群体药代动力学分析结果显示,帕妥珠单抗+多西他赛或曲妥珠单抗时,未显示临床相关的药代动力学相互作用。NEOSPHERE和APHINITY研究的药代动力学数据也证实不存在上述药物相互作用。在五项研究中对评估了帕妥珠单抗对同时给药的细胞毒性药物、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨,卡培他滨、卡铂和厄洛替尼等药代动力学的作用。尚无证据表明帕妥珠单抗与上述任一药物之间存在任何药代动力学相互作用。帕妥珠单抗在这些研究中的药代动力学与单药研究中观察到的结果相当。
临床试验以下临床试验采用中心实验室确定HER2过表达,定义为IHC3+或ISH扩增比≥2.0。
早期乳腺癌NEOSPHERE(WO20697)研究NEOSPHERE是一项多中心随机II期临床试验,在417例可手术、局部晚期或炎性HER2阳性乳腺癌(T2-4d)患者中进行新辅助治疗。患者被随机分组,在手术前接受以下四种新辅助治疗方案之一:曲妥珠单抗(赫赛汀®)加多西他赛、帕妥珠单抗(帕捷特®)加曲妥珠单抗(赫赛汀®)和多西他赛、帕妥珠单抗(帕捷特®)加曲妥珠单抗(赫赛汀®)或帕妥珠单抗(帕捷特®)加多西他赛。按乳腺癌类型(可手术、局部晚期或炎性)和雌激素受体(ER)或孕激素受体(PgR)阳性状态进行分层随机。依【用法用量】所述,静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗,共4个周期。手术后,所有患者均静脉给予5-氟尿嘧啶(600mg/m2)表柔比星(90mg/m2)、环磷酰胺(600mg/m2)
(FEC),每3周一次,共3个周期,并且静脉给予曲妥珠单抗,每3周一次,以完成为期一年的治疗。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗序贯多西他赛治疗组患者在术后进行FEC治疗前,首先接受多西他赛治疗,每3周一次,共4个周期,以便所有患者接受的化疗药物和曲妥珠单抗累积剂量相等。研究的主要终点是乳腺病理完全缓解(pCR)率(ypT0/is)。次要有效性终点有临床缓解率、保乳手术率(仅T2-3)、无病生存期(DFS)和PFS。其他包括淋巴结状态的探索性pCR率(ypT0/isN0和ypT0N0)。组间人口统计学特征平衡,中位年龄49-50岁,大多数为白种人(71%),全部为女性。总体有7%患者患有炎性乳腺癌,32%患有局部晚期乳腺癌,61%患有可行手术的乳腺癌。每个治疗组中约一半的患者为激素受体阳性(定义为ER阳性和/或PgR阳性)。有效性结果总结见表5。与接受曲妥珠单抗+多西他赛的患者相比,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组患者的pCR率(ypT0/is)有统计学显著及临床意义的改善(45.8%vs29.0%,p值=0.0141)。无论pCR定义如何,均观察到一致的结果。激素受体阳性肿瘤患者的病理完全缓解(pCR)率及其改善程度低于激素受体阴性肿瘤患者(分别为5.9%vs.26.0%和27.3%vs.63.2%)。TRYPHAENA(BO22280)研究TRYPHAENA是一项多中心、随机II期临床研究,在225例局部晚期、可手术或炎性(T2-4d)HER2阳性乳腺癌患者中进行。患者被随机分组,在手术前接受以下三种新辅助治疗方案之一:3个周期的FEC,随后3个周期的多西他赛,均同时联合帕妥珠单抗(帕捷
特®)和曲妥珠单抗(赫赛汀®);3个周期的FEC,随后3个周期的多西他赛加帕妥珠单抗(帕捷特®)和曲妥珠单抗(赫赛汀®);或6个周期的TCH加帕妥珠单抗(帕捷特®)。按乳腺癌类型(可手术、局部晚期或炎性)和ER和/或PgR阳性进行分层随机。依【用法用量】所述,静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。静脉给予5-氟尿嘧啶(500mg/m2)、表柔比星(100mg/m2)、环磷酰胺(600mg/m2),每3周一次,共3个周期。多西他赛静脉输注,起始剂量为75mg/m2,每3周一次,如果起始剂量的耐受性良好,研究者可酌情将其提高至100mg/m2。然而,在帕妥珠单抗+TCH组中,多西他赛以75mg/m2的剂量静脉给药,不允许提高剂量,卡铂(AUC6)静脉给药,每3周一次。手术后,所有患
者均静脉给予曲妥珠单抗,每3周一次,以完成为期一年的治疗。本研究的主要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性。次要有效性终点是乳腺pCR率(ypT0/is)、DFS、PFS和OS。组间人口统计学特征平衡,中位年龄49-50岁,大多数为白种人(77%),全部为女性。总体有6%患者患有炎性乳腺癌,25%患有局部晚期乳腺癌,69%患有可手术乳腺癌,每个治疗组中约一半的患者为ER阳性和/或PgR阳性。在3个治疗组中均观察到较高的pCR率(见表5)。无论pCR定义如何,均观察到一致的结果。激素受体阳性肿瘤患者的pCR率低于激素受体阴性肿瘤患者(分别为46.2%vs.50.0%和65.0%vs.83.8%)。主要缩写词(表5):FEC:5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺;TCH:多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗(赫赛汀®)
1.单个样本二项式分布的95%CI(采用Clopper-Pearson方法)
2.帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组和帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组分别与曲妥珠单抗+多西他赛组进行比较,而帕妥珠单抗+多西他赛组与帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组进行比较3.按Hauck-Anderson方法估计的两个发生率差值的95%CI
4.Cochran-Mantel-Haenszel检验的p值(用Simes法调整多重度检验)5.临床缓解表示患者在新辅助治疗期间获得的作为最佳总体缓解的CR或PR(针对原发乳腺癌病变)BERENICE(WO29217)研究BERENICE是一项非随机、开放、多中心、多国II期试验,在401例HER2阳性局部晚期、炎性或早期HER2阳性乳腺癌患者中进行。BERENICE研究包括两个平行组。适合曲妥珠单抗(赫赛汀®)加蒽环类药物/紫杉烷类为基础化疗作为新辅助治疗的患者在手术前接受以下两种方案之一:队列A-多柔比星和环磷酰胺(剂量密集AC),每2周一次,共4个周期;随后帕妥珠单抗(帕捷特®)+曲妥珠单抗(赫赛汀®)+紫杉醇,共4个周期。队列B-FEC,共4个周期;随后帕妥珠单抗(帕捷特®)+曲妥珠单抗(赫赛汀®)+多西他赛,共4个周期。依【用法用量】所述,静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。静脉给予多柔比星60mg/m2和环磷酰胺600mg/m2,每2周一次,共4个周期(第1~4周期)(ddAC),研究者可酌情给予G-CSF(粒细胞集落刺激因子)支持;随后静脉给予紫杉醇80mg/m2,每周一次,共12周(第5-8周期),第5-8周期期间给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗,每3周一次(紫杉醇用药起,新辅助治疗期间共接受4个周期的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗)。静脉给予5-氟尿嘧啶(500mg/m2)、表柔比星(100mg/m2)、环磷酰胺(600mg/m2),每3周一次,共4个周期。多西他赛静脉输注,起始剂量为75mg/m2,每3周一次,如果起始剂量的耐受性良好,研究者可酌情将其提高至100mg/m2。手术后,所有患者静脉给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗,每3周一次,以完成为期一年的治疗。本研究的主要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性(见【不良反应】)。关键次要终点
包括新辅助治疗的安全性、乳腺和淋巴结中的pCR率(即ypT0/isypN0)。还将评估长期临床和安全性结果(IDFS、EFS和OS,尚未提供)。患者的人口统计学特征在两组间平衡。患者的中位年龄为49岁,大多数患者为白种人(83%),除1名患者外均为女性。约三分之二的患者(队列A为64.3%[n=128],队列B为61.7%[n=124])为激素受体阳性。两个治疗组均观察到较高pCR率,队列A中pCR(ypT0/isypN0)率为61.8%,队列B为60.7%。无论pCR定义如何,均观察到一致的结果。激素受体阳性肿瘤患者的pCR率低于激素受体阴性肿瘤患者(分别为51.6%vs81.5%,57.3%vs68.0%)。PEONY(YO28762)研究PEONY是一项亚太地区、随机、双盲、III期、多中心临床研究,在329例未经化疗的早期(T2-3、N0-1、M0)或局部晚期(T2-3、N2或N3、M0;T4、任何N、M0)HER2阳性乳腺癌患者中进行。患者以2:1的比例随机接受每3周为一个治疗周期、共4个周期的帕妥珠单抗(帕捷特®)+曲妥珠单抗(赫赛汀®)+多西他赛或安慰剂+曲妥珠单抗(赫赛汀®)+多西他赛的术前治疗。将患者根据乳腺癌类别(早期或局部晚期)和ER和/或PgR阳性状态进行分层随机。依【用法用量】所述,静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。多西他赛静脉输注,初始剂量为75mg/m2,每3周一次,共4个周期。患者在术后静脉给予5-氟尿嘧啶(500~600mg/m2)、表柔比星(90~120mg/m2)和环磷酰胺(500~600mg/m2)(FEC)治疗,每3周一次,共3个周期。之后患者继续按照初始随机化方案接受HER2靶向治疗,每3周一次,共计1年的治疗。研究的主要终点是基于独立审核委员会(IRC)评估的总体病理完全缓解(tpCR)率,其定义为在乳腺和淋巴结中不存在浸润性癌(ypT0/isypN0)。新辅助疗法期间的关键次要终点是当地病理医生评估的tpCR率、IRC评估的乳腺病理完全缓解(bpCR)率(ypT0/is)、当地病理医生评估的bpCR率及第1~4个周期期间的临床缓解率。长期临床和安全性结局也将进行分析(DFS,EFS和OS尚未获得)。两治疗组的人口统计学总体平衡。患者的中位年龄为49岁(范围24-72岁)。所有患者均为亚洲女性,大多数是中国人(88.7%,中国大陆和台湾分别为79.3%和9.4%)。在进行主要分析时,所有适合手术的病人都完成了手术并进行了病理缓解率的评估。表6总结了PEONY试验的有效性结果。对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛的治疗,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗的患者,经IRC评估的tpCR率得到有统计学显著和临床意义的改善(39.3%vs21.8%,p值=0.0014)。无论pCR定义如何,均观察到一致性的结果。在帕妥珠单抗组,激素受体阴性患者的pCR率高于激素受体阳性患者(46.1%vs.33.3%),但在安慰剂组有所不同(18.5%vs.25%)。主要缩写词(表6):IRC:独立审核委员会1p值通过Cochran-Mantel-Haenszel方法计算得出。次要终点的p值仅为描述性2使用Pearson-Clopper方法计算得出的单个二项式分布样本的95%CI3使用Hauck-Anderson方法估算得出的两个缓解率差值的95%CI4临床缓解表示患者在新辅助治疗期间获得的作为最佳总体缓解的CR或PR(在原发性乳腺病灶和淋巴结中)注意:缺失或不可评估tpCR或bpCR的患者视为无缓解者中国患者有效性结果与ITT人群一致。帕妥珠单抗治疗可改善中国患者的tpCR率(IRC评估,帕妥珠单抗治疗组38.9%,安慰剂组20.2%;缓解率差异18.7%[95%CI:7.6,29.7])。次要终点(当地病理医生评估的tpCR率、IRC评估的bpCR率、当地病理医生评估的bpCR率)均与主要终点一致,支持帕妥珠单抗联合用药方案在中国患者中的临床获益。APHINITY(BO25126)研究APHINITY是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,4804例HER2阳性早期乳腺癌患者参与研究,患者在随机分组前已切除原发肿瘤。随后患者被随机分组接受帕妥珠单抗(帕捷特®)或安慰剂与曲妥珠单抗(赫赛汀®)和化疗联合治疗。研究者为患者选择以下一种蒽环类药物或非蒽环类药物化疗方案:•3或4个周期的5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC)或5-氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC),随后3或4个周期的多西他赛或12个周期的紫杉醇周疗•4个周期的多柔比星、环磷酰胺(AC)或表柔比星、环磷酰胺(EC),随后3或4个周期的多西他赛或12个周期的紫杉醇周疗•6个周期的多西他赛和卡铂依【用法用量】所述,在含紫杉类药物给药周期的第1天,静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗,每3周一次,共52周(最多18个疗程)或直到疾病进展、撤回知情同意书或出现难以控制的毒性。给予标准剂量的5-氟尿嘧啶、表柔比星、多柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇和卡铂。化疗完成后,患者按照当地临床标准接受放疗和/或内分泌治疗。研究的主要终点是无侵袭性疾病生存期(IDFS),定义为从随机分组到首次出现同侧局部浸润性乳腺癌或区域浸润性乳腺癌复发、远处转移、对侧浸润性乳腺癌,或任何原因导致死亡的时间。两个治疗组间的人口学特征总体分布均衡。中位年龄为51岁(范围:18~86岁),13%的患者年龄≥65岁,99%以上的患者为女性。63%的患者患有淋巴结阳性疾病,64%患有激素受体阳性疾病,71%的患者为高加索人。所有患者的EGOC体力状况评分为0或1分。78%的患者接受含蒽环类药物方案。帕妥珠单抗治疗组患者和安慰剂治疗组患者接受的抗HER2治疗的中位周期数均为18个周期。45.4个月的中位随访时间后,与安慰剂治疗组患者相比,随机化接受帕妥珠单抗治疗的患者的IDFS实现具有统计学意义的改善,复发或死亡风险降低了19%(风险比[HR]=0.81)。APHINITY试验的有效性结果总结见表7、表8和图1。Pla=安慰剂;Ptz=帕妥珠单抗(帕捷特®);T=曲妥珠单抗(赫赛汀®);Chemo=化疗帕妥珠单抗治疗组4年无侵袭性疾病生存率的估计为92.3%,安慰剂组为90.6%。进行该估计时中位随访时间为45.4个月。亚组分析结果在大多数预先定义的患者亚组中观察到一致的结果。对于某些高风险亚组,特别是淋巴结阳性或激素受体阴性疾病的患者,帕妥珠单抗获益更为显著。1预先指定的亚组分析未经多重比较调整,描述性结果帕妥珠单抗治疗组患者与安慰剂治疗组患者相比,淋巴结阳性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为3年92.0%与90.2%,4年89.9%与86.7%;淋巴结阴性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为3年97.5%与98.4%,4年96.2%与96.7%。帕妥珠单抗治疗组患者与安慰剂治疗组患者相比,激素受体阳性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为3年94.8%与94.4%,4年93.0%与91.6%;激素受体阴性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为3年92.8%与91.2%,4年91.0%与88.7%。APHINITY研究中国亚组有效性结果中国大陆22家研究中心共招募372例患者,其中179例患者随机分配至帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组,193例患者随机分配至安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组。至临床数据截止日期,两组中位随访时间相似(帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组41.0个月,安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组41.5个月)。两个治疗组的人口统计学、基线特征和分层因素基本均衡。中位年龄为48.5岁(全球意向性治疗人群为51.0岁),所有的中国患者都是女性,其中多数患者为淋巴结阳性(82%),约半数患者为激素受体阳性疾病(52%)。中国患者的主要有效性分析结果与全球意向性治疗人群一致(未分层),详细数据见表8。在淋巴结阳性患者(预先设定的一个临床相关高风险亚组)中,与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗相比,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗明显获益,3年无侵袭性疾病生存率的估计为92.3%与89.5%(HR0.55,95%CI[0.27,1.15])。中国患者中淋巴结阴性患者仅有3例IDFS事件。淋巴结阳性和淋巴结阴性亚组中治疗获益的趋势与全球人群中的趋势一致。在激素受体阳性和激素受体阴性患者中观察到IDFS改善。在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用帕妥珠单抗对激素受体阴性疾病患者(HR=0.49,95%CI[0.20,1.21])和激素受体阳性疾病患者(HR=0.88,95%CI[0.31,2.54])均显示临床获益,并与全球人群相似。中期OS和其他次要有效性指标(无第二原发性非乳腺癌等侵袭性疾病生存期、DFS)的结果见表8。转移性乳腺癌帕妥珠单抗与曲妥珠单抗(赫赛汀®)和多西他赛联合使用CLEOPATRA(WO20698)研究CLEOPATRA是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,共入组808例HER2阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者,这些患者既往未接受过针对转移性疾病的抗HER2治疗或化疗。患者以1:1的比例随机,分别接受安慰剂联合曲妥珠单抗(赫赛汀®)和多西他赛或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗。按既往治疗状态(新发或接受过辅助/新辅助治疗)和地理区域(欧洲、北美、南美和亚洲)进行分层随机。既往接受过辅助或新辅助治疗的患者在被入组试验前需要至少有12个月的无病间期。依【用法用量】所述,静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。患者接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗,直至疾病进展、撤回知情同意书或出现不可耐受的毒性。静脉输注多西他赛,起始剂量为75mg/m2,每3周一次,至少6个周期。如果起始剂量的耐受性良好,研究者可酌情将多西他赛的剂量提高至100mg/m2。在主要分析时,安慰剂组中接受研究治疗平均周期为16.2次,帕妥珠单抗组为19.9次。该研究的主要终点是通过独立审查机构(IRF)评估的无疾病进展生存期(PFS),定义为从随机日期到疾病进展或死亡(任何原因,且死亡发生在末次肿瘤评估后的18周内)的时间。次要疗效终点包括总生存期(OS)、研究者评估的无疾病进展生存期、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间和至症状进展时间(根据FACTBQoL调查问卷)。两治疗组间人口统计学特征平衡(中位年龄54岁,大多数为白种人[59%],除2名患者外均为女性)。每组中约一半的患者为激素受体阳性,且每组中约有一半患者既往接受过辅助或新辅助治疗(安慰剂组192例[47.3%],帕妥珠单抗组184例[45.8%])。在无疾病进展生存期主要分析时,安慰剂组共有242例患者(59%)出现IRF评估的疾病进展或在最后一次肿瘤评估后18周内的死亡,帕妥珠单抗组中有191例(47.5%)。与安慰剂组相比,帕妥珠单抗组IRF评估的PFS显示有统计学显著的改善(风险比[HR]=0.62,95%CI[0.51,0.75],p<0.0001),中位PFS延长6.1个月(安慰剂组中位PFS为12.4个月,帕妥珠单抗组为18.5个月)(见图2)。研究者评估的PFS结果与IRF评估的PFS结果相当(安慰剂组的中位PFS为12.4个月,帕妥珠单抗组为18.5个月)(见表9)。在预先设定的患者亚组,包括基于分层因素(地域和既往治疗状态)的亚组中,均观察到一致的结果(见图3)*无疾病进展生存期的主要分析,数据截止日期为2011年05月13日**总生存期的最终分析,数据截止日期为2014年2月11日***根据RECIST评估,最佳总体缓解为确认的CR或PR的患者。^在最佳总体缓解为CR或PR的患者中评估客观缓解率和缓解持续时间是基于IRF评估的肿瘤评估OS的最终分析在389例患者死亡(安慰剂组为221例,帕妥珠单抗组为168例)时进行,表明帕妥珠单抗组OS达到统计学显著的改善(HR0.68,log-rank检验p=0.0002)。安慰剂组的中位生存期为40.8个月,帕妥珠单抗组为56.5个月(见表9,图4)PUFFIN(YO29296)研究PUFFIN是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,共入组243例HER2阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌的中国患者,这些患者既往未接受过治疗或在辅助治疗后疾病进展。它是一项桥接研究,旨在验证曲妥珠单抗(赫赛汀®)、多西他赛联合帕妥珠单抗治疗给中国患者的PFS治疗获益是否与CLEOPATRA研究中的结果相一致。患者按1:1的比例随机分组,分别接受安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗。按疾病类型(有内脏转移或无内脏转移)和激素受体状态(ER和PgR阴性,或ER/PgR阳性)进行分层随机。依【用法用量】所述,静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。患者接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。每3周通过静脉注射给予一次多西他赛75mg/m2。在完成第6周期之前,仅在出现疾病进展或不可耐受的毒性时中止多西他赛治疗。第6周期完成后,由患者和主治医生决定是否中止多西他赛治疗。在主要分析时,安慰剂组接受的研究治疗平均周期数为14.9个周期,帕妥珠单抗组为16.5个周期。研究的主要终点是研究者根据RECIST1.1评估的PFS,定义为从随机日期到出现疾病进展或死亡(任何原因,且死亡发生在末次肿瘤评估后的18周内)的时间。次要疗效终点为总生存期、客观缓解率和缓解持续时间。两治疗组间的人口统计学和基线特征基本均衡。中位年龄为52岁,所有患者均为女性。两组中共有72%的患者有内脏转移,58%的患者为激素受体阳性,57%的患者基线时ECOG体能状态评分为1。PUFFIN研究显示,在MBC一线治疗中,曲妥珠单抗+多西他赛标准治疗联合帕妥珠单抗可改善中国患者的PFS,与CLEOPATRA研究中观察到的结果相一致。对于主要终点研究者评估的PFS,HR为0.69(95%CI:0.49;0.99),安慰剂组的中位PFS为12.4个月,帕妥珠单抗为14.5个月(见图5)。在主要分析时,OS数据尚未成熟,共有10%的患者死亡。在OS更新分析中,安慰剂组和帕妥珠单抗组分别有31.4%和22.1%的患者死亡,HR0.64(95%CI:0.39;1.05)。两治疗组均未达到中位OS。PUFFIN研究的疗效结果总结见表10。NE=不可估(尚未达到)1.PFS主要分析:数据截止日期2018年06月27日2.根据Kaplan-Meier方法估计中位PFS持续时间、1年PFS率和中位DoR3.采用分层Cox回归估计风险比,其中分层因素包括:疾病类型(内脏转移或非内脏转移)和激素受体状态(ER/PgR呈阳性或两者均呈阴性)4.OS更新分析:数据截止日期2019年08月21日5.缓解者是指研究者采用RECISTv1.1标准判断达到CR或PR的患者。无需进行后续肿瘤评估确认 6.采用Clopper-Pearson法估计缓解率的95%CI 7.采用Hauck-Anderson法估计缓解率差异的95%CI
药理毒理本品是一种重组人源化单抗,靶向细胞外人表皮生长因子受体2蛋白(HER2)二聚化结构区。本品通过重组DNA技术在一种哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)含抗生素,庆大霉素培养中生产。最终产品中不能检测到庆大霉素。帕捷特(帕妥珠单抗注射液)分子量约148kDa。PERJETA是一种无菌,透明至轻度乳白色,无色至浅棕色液体。每个单次使用小瓶含420mg浓度为30mg/mL的本品(20mM组氨酸醋酸盐,120mM蔗糖和0.02%聚山梨醇)。
储藏避光,贮存在冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)