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佐博伏 维莫非尼片 240mg*56片

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功效:
维莫非尼适用于治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。展开
厂商:Delpharm Milano S.r.l.
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商品名称
佐博伏 维莫非尼片
通用名称
维莫非尼片
成份
本品主要活性成分为维莫非尼,以维莫非尼和琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素固体分散体存在。化学名称:丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟代苯基}- 酰胺。
性状
两面凸起、粉白色至橙白色的薄膜衣片。
功能主治
维莫非尼适用于治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。
规格
240mg*56片
用法用量
患者必须经由CFDA批准的检测方法确定的证明肿瘤为BRAFV600突变阳性,才可使用维莫非尼治疗。维莫非尼不能用于BRAF野生型黑素瘤患者。标准剂量:维莫非尼的推荐剂量为960 mg(四片240 mg片剂),每日两次。首剂药物应在上午服用,第二剂应在此后约12小时,即晚上服用。每次服药均可随餐或空腹服用。用一杯水送服药物,服药时整片吞下维莫非尼片剂。不应咀嚼或碾碎维莫非尼片剂。治疗持续时间:建议维莫非尼治疗应持续至疾病进展或发生不可接受的毒性反应(参见表1和表2)。漏服:如果漏服一剂药物,可在下一剂服药4小时以前补服漏服的药物,以维持每日两次的给药方案。不应同时服用两剂药物。呕吐:如果维莫非尼服药后发生呕吐,患者不应追加剂量,而应按常规剂量继续治疗。对于伴有症状的不良事件或QTc间期延长的处理,可能需要按照表1或表2降低剂量、暂时中断用药或停止维莫非尼治疗。对于出现皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)不良事件,不建议调整剂量或中断用药。不建议采用低于480 mg每日两次的剂量。一项在既往接受过治疗的转移性黑色素瘤患者中开展的非对照、开放II期临床研究中观察到暴露-依赖的QT延长。对于QTc延长的管理可能需要特定的监测手段(参见【注意事项】)。特殊人群剂量说明:老年人:对于年龄≥ 65岁的患者,无特殊剂量调整需求。儿童:尚未在儿童和青少年人群(小于18岁)中进行有关维莫非尼的安全性和疗效研究。肾功能受损:对于轻度或中度肾功能受损的患者,无需进行起始剂量调整(参见【药代动力学】)。对于重度肾功能受损的患者,由于数据不足,无法确定是否需要进行剂量调整。肝功能受损:对于轻度或中度肝功能受损的患者,无需进行起始剂量调整(参见【药代动力学】)。对于重度肝功能受损的患者中,由于数据不足,无法确定是否需要进行剂量调整。漏服:如果漏服一剂药物,可在下一剂服药4小时以前补服漏服的药物,以维持每日两次的给药方案。不应同时服用两剂药物。呕吐:如果维莫非尼服药后发生呕吐,患者不应追加剂量,而应按常规剂量继续治疗。 剂量调整 (参见【注意事项】和【不良反应】)对于伴有症状的不良事件或QTc间期延长的处理,可能需要按照表1或表2降低剂量、暂时中断用药或停止维莫非尼治疗。对于出现皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)不良事件,不建议调整剂量或中断用药。不建议采用低于480 mg每日两次的剂量。
批准文号
注册证号H20170124
生产企业
Delpharm Milano S.r.l.
不良反应
临床试验中的不良反应:安全性特征总结维莫非尼的临床开发研究项目作为一个整体项目进行分析时,预估共6300例患者接受过维莫非尼治疗。患有不可切除或转移性黑色素瘤的患者:药物不良反应(ADR)来自2项临床试验,一项为在初治的BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者(N = 675)中进行的III期临床研究(NO25026),另一项为在至少一次既往系统性治疗失败的BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤患者(N = 132)中进行的II期临床研究(NO22657)。在III期开放性研究(NO25026)中,被随机分配至维莫非尼组的患者接受每日2次口服,起始剂量为960 mg;被随机分配至阳性对照组的患者接受1000 mg/m2 的达卡巴嗪治疗,采用静脉途径给药,每3周一次。维莫非尼中位治疗时间3.1个月,与此相比,达卡巴嗪的中位治疗时间0.8个月。II期临床研究(NO22657)是一项开放性、非对照、单组研究。在这项研究中,患者接受维莫非尼960 mg每日两次的治疗,中位治疗时间5.7个月。最常见的任意级别ADR(任一研究≥ 30%)为关节痛、疲乏、皮疹、光敏反应、脱发、恶心、腹泻、头痛、瘙痒、呕吐、皮肤乳头状瘤和皮肤角化症。最常见(≥ 5%)3级ADR为cuSCC、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高。两项研究中4级不良反应的发生率均≤ 4%。研究NO25026中导致研究药物永久停用的不良事件的发生率为7 %。研究NP22657中,导致研究药物永久停用的不良事件的发生率为3%。下表3总结了患有不可切除或转移性黑色素瘤患者的ADR。ADR均按MedDRA系统器官分类列出。各种ADR的相应发生频率分类基于以下规定:十分常见(≥1/10);常见(≥1/100至<1/10);不常见(≥1/1,000至<1/100);罕见(≥1/10,000至<1/1,000);十分罕见(<1/10,000)。使用MedDRA报告药物不良反应,并使用NCI-CTCAE v 4.0(NCI常见毒性标准)进行毒性评价结果分级。根据研究者指南,全部皮肤鳞状细胞癌病例均作为3级事件进行报告,没有要求进行剂量调整或中断给药。§§4级GGT升高仅来自不可切除或转移性黑色素瘤的患者报告(初治患者组<1%,至少一次既往全身性治疗失败的患者组4%)。有关来自临床试验的选定不良反应的信息皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)(参见【注意事项】)在各研究中,对于不可切除或转移性黑色素瘤接受维莫非尼治疗的患者,皮肤鳞状细胞癌的发生率约为20%。在由一个独立中心皮肤病实验室审核的结果显示:其中绝大多数切除病变被归类为SCC-角化棘皮瘤亚型或具有混合性角化棘皮瘤特征的亚型(52%),两者均为较良性、侵袭性较小的皮肤鳞状细胞癌类型。大多数归类为“其他”的病变(43%)为良性皮肤病变(例如,寻常疣、光化性角化病、良性角化病、囊肿/良性囊肿)。皮肤鳞状细胞癌通常发生于治疗早期阶段。对于发生cuSCC的患者,中位发生时间范围为7.1至8.1周。在发生皮肤鳞状细胞癌的患者中,约33%的患者的发生次数大于一次,其中两次发作之间的中位间隔时间为6周。对于皮肤鳞状细胞癌病例,通常采用简单切除的处理方式,并且患者一般能继续接受治疗,不需要剂量调整。超敏反应(参见【注意事项】)在一项临床试验中,维莫非尼960 mg每日两次的给药方案治疗8天后,发生一例超敏反应病例,表现为皮疹、发热、寒战和低血压。重新开始维莫非尼治疗,单次给药240 mg后又观察到类似症状。该患者永久性停止维莫非尼治疗,并恢复正常,且未留下任何后遗症。QT间期延长(参见【注意事项】)一项开放性、非对照、II期、QT子研究(132名患者接受维莫非尼治疗,960 mg每日两次)所得的中心心电图分析结果显示,与基线相比,QTc间期平均延长值从第1天(3.3 ms,95%置信区间上限:5 ms)至第15天(12.8 ms,95%置信区间上限:14.9 ms)有所增加。在这项研究中,观察到药物暴露依赖性QTc间期延长,并且平均QTc间期延长效应在第一个月治疗之后保持稳定,数值在12至15 ms之间,在治疗的前6个月内可观察到最大平均QTc 间期延长(15.1 ms;95%置信区间上限:17.7 ms)(n = 90 名患者)。两名患者(1.5%)在治疗中出现绝对QTc值大于500 ms(CTCAE 3级),但仅一名患者(0.8%)的QTc间期相对基线水平的变化值大于60 ms。对QT间期延长的建模和模拟得到以下估计值:对于960 mg,每日两次给药方案,QTcP间期延长幅度超过60 ms的患者百分比预计为0.05%。对于体重指数为45 kg/m2的肥胖患者,预计该百分比提高至0.2%。QTcP相对基线水平的变化值大于60 ms的患者百分比预计为0.043%(男性)和0.046%(女性)。QTcP间期值大于500 ms的患者百分比预计为0.05%(男性)和1.1%(女性)。实验室检查异常:患有不可切除或转移性黑色素瘤的患者III期临床研究(NO25026)中,肝功能实验室检查异常结果(从基线正常升高至3级或4级的患者比例)总结见表4。细胞癌通常发生于治疗早期阶段。对于发生cuSCC的患者,中位发生时间范围为7.1至8.1周。在发生皮肤鳞状细胞癌的患者中,约33%的患者的发生次数大于一次,其中两次发作之间的中位间隔时间为6周。对于皮肤鳞状细胞癌病例,通常采用简单切除的处理方式,并且患者一般能继续接受治疗,不需要剂量调整。超敏反应(参见【注意事项】)在一项临床试验中,维莫非尼960 mg每日两次的给药方案治疗8天后,发生一例超敏反应病例,表现为皮疹、发热、寒战和低血压。重新开始维莫非尼治疗,单次给药240 mg后又观察到类似症状。该患者永久性停止维莫非尼治疗,并恢复正常,且未留下任何后遗症。
禁忌
禁用于已知对维莫非尼或本品任何辅料过敏的患者。
注意事项
服用本品前,患者必须获得经充分验证的检测方法证实的BRAF V600突变阳性肿瘤评估结果。恶性肿瘤:皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)在接受维莫非尼治疗的患者中,已报告皮肤鳞状细胞癌病例(包括被归类为角化棘皮瘤或混合型角化棘皮瘤亚型的病例)
老年用药
对于年龄≥ 65岁的患者,不要求特殊的剂量调整。在III期临床研究中,336名患有不可切除或转移性黑色素瘤,并接受维莫非尼治疗的患者中,94名(28%)患者的年龄大于或等于65岁。老年患者(年龄≥ 65岁)可能更容易发生不良事件,包括皮肤鳞状细胞癌、食欲下降和心脏疾病。在老年患者和较年轻患者中,维莫非尼对总生存期、无进展生存期和最佳总体缓解率的影响相近(参见【药代动力学】)。
药物相互作用
维莫非尼对药物代谢酶的影响:在转移性黑色素瘤患者中进行的体内药物-药物相互作用研究结果证明,维莫非尼是一种中度CYP1A2抑制剂和CYP3A4诱导剂。不建议维莫非尼与经CYP1A2和CYP3A4代谢的治疗窗较窄的药物联合应用。如果无法避免联合用药,应谨慎,因为维莫非尼可使CYP1A2底物的血浆暴露量升高,也可使CYP3A4底物的血浆暴露量降低。根据临床需要可考虑降低合并CYP1A2 底物的剂量。一项临床试验中,维莫非尼联合用药导致咖啡因(CYP1A2底物)的AUC升高了2.6倍,咪达唑仑(CYP3A4底物)的AUC降低了39%。另一项临床试验中,维莫非尼治疗导致2 mg单次用药替托尼定(CYP1A2底物)的AUClast和AUCinf分别升高约4.2倍和4.7倍。美沙芬(CYP2D6底物)及其代谢产物右啡烷的AUC升高了47%,显示维莫非尼对美沙芬的动力学的影响,可能不是通过CYP2D6抑制作用介导的。维莫非尼与S-华法林(CYP2C9底物)的联合用药导致S-华法林的AUC升高18%(参见【药代动力学】)。在维莫非尼与华法林联合用药的情况下,应谨慎,并考虑额外的INR(国际标准化比值)监测。在体外试验中,维莫非尼中度抑制CYP2C8。该研究的体内相关性目前未知,但不能排除联合使用CYP2C8底物可能产生临床相关效应的风险。对于维莫非尼与治疗窗口较窄的CYP2C8底物的联合应用,应保持谨慎,因为维莫非尼可能导致其血药浓度升高。抑制或诱导CYP3A4的药物:基于体外数据,维莫非尼是CYP3A4的底物,因此,与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的联合应用可改变维莫非尼的血药浓度。在与维莫非尼联合用药的情况下,应慎用强效CYP3A4抑制剂(例如,酮康唑、伊曲康唑、克林霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑)和诱导剂(例如,苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥)。放射治疗 已报告患者接受维莫非尼治疗过程中发生放疗毒性增强的病例(参见【注意事项】和【不良反应】)。绝大多数患者接受了大于或等于2 Gy/天的放疗方案(大分割方案)。维莫非尼与药物转运系统的相互作用:体外研究证明,维莫非尼既是外排性转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物,也是这两种蛋白的抑制剂。使用P-gp底物药物(地高辛)进行的临床药物相互作用研究GO28394表明,多次口服维莫非尼(960mg,每日两次)可增大单次口服剂量地高辛的暴露量,地高辛AUClast和Cmax约分别增加1.8倍和1.5倍。在维莫非尼与P-gp底物合并给药时应谨慎。根据临床需要可考虑降低合并P-gp底物药物的剂量。维莫非尼对BCRP底物药物的影响以及BCRP诱导剂和抑制剂对维莫非尼血药浓度的影响目前未知。体外研究还证明,维莫非尼是胆汁酸盐输出泵的一种抑制剂。该研究发现的体内相关性目前未知。
药理毒理
药理作用:维莫非尼是BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶的某些突变体(包括BRAF V600E)的口服小分子抑制剂。维莫非尼在有效浓度时在体外也可抑制其他激酶,如CRAF、ARAF、野生型BRAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。某些BRAF基因突变体(包括V600E)可产生结构性激活的BRAF蛋白,这种蛋白在细胞增殖通常所需的生长因子缺乏时也可引起细胞增殖。维莫非尼对BRAF V600E突变的黑色素瘤的细胞模型及动物模型均有抗肿瘤作用。毒理研究:遗传毒性:在Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验中,未见维莫非尼显示有遗传毒性。生殖毒性:尚未进行维莫非尼对动物生育力影响的专项研究。重复给药毒性试验中,大鼠、犬的剂量达到450mg/kg/日时,以AUC计,雌、雄大鼠的暴露量分别为人临床暴露量的1.6、0.6倍,犬的暴露量为人临床暴露量的0.3倍,均未观察到动物的生殖器官出现组织病理学变化。维莫非尼在250mg/kg/日(以AUC计,大鼠的暴露量相当于人临床暴露量的1.3倍)时,在450mg/kg/日(以AUC计,家兔的暴露量相当于人临床暴露量的0.6倍)时,对大鼠、家兔胚胎/胎仔的发育未见致畸作用。胎仔的药物水平是母体水平的3~5%,提示维莫非尼可以从母体中转运进入发育的胎仔体内。致癌性:尚未进行维莫非尼的致癌性研究。维莫非尼可引起植入人cuSCC细胞的移植瘤小鼠的肿瘤生长呈剂量依赖性增加。临床试验中,维莫非尼可增加患者皮肤鳞状细胞癌的发生率。
储藏
30℃以下保存,防止受潮。
包装
有效期
36个月

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商品名称
佐博伏 维莫非尼片
通用名称
维莫非尼片
成份
本品主要活性成分为维莫非尼,以维莫非尼和琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素固体分散体存在。化学名称:丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟代苯基}- 酰胺。
性状
两面凸起、粉白色至橙白色的薄膜衣片。
功能主治
维莫非尼适用于治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。
规格
240mg*56片
用法用量
患者必须经由CFDA批准的检测方法确定的证明肿瘤为BRAFV600突变阳性,才可使用维莫非尼治疗。维莫非尼不能用于BRAF野生型黑素瘤患者。标准剂量:维莫非尼的推荐剂量为960 mg(四片240 mg片剂),每日两次。首剂药物应在上午服用,第二剂应在此后约12小时,即晚上服用。每次服药均可随餐或空腹服用。用一杯水送服药物,服药时整片吞下维莫非尼片剂。不应咀嚼或碾碎维莫非尼片剂。治疗持续时间:建议维莫非尼治疗应持续至疾病进展或发生不可接受的毒性反应(参见表1和表2)。漏服:如果漏服一剂药物,可在下一剂服药4小时以前补服漏服的药物,以维持每日两次的给药方案。不应同时服用两剂药物。呕吐:如果维莫非尼服药后发生呕吐,患者不应追加剂量,而应按常规剂量继续治疗。对于伴有症状的不良事件或QTc间期延长的处理,可能需要按照表1或表2降低剂量、暂时中断用药或停止维莫非尼治疗。对于出现皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)不良事件,不建议调整剂量或中断用药。不建议采用低于480 mg每日两次的剂量。一项在既往接受过治疗的转移性黑色素瘤患者中开展的非对照、开放II期临床研究中观察到暴露-依赖的QT延长。对于QTc延长的管理可能需要特定的监测手段(参见【注意事项】)。特殊人群剂量说明:老年人:对于年龄≥ 65岁的患者,无特殊剂量调整需求。儿童:尚未在儿童和青少年人群(小于18岁)中进行有关维莫非尼的安全性和疗效研究。肾功能受损:对于轻度或中度肾功能受损的患者,无需进行起始剂量调整(参见【药代动力学】)。对于重度肾功能受损的患者,由于数据不足,无法确定是否需要进行剂量调整。肝功能受损:对于轻度或中度肝功能受损的患者,无需进行起始剂量调整(参见【药代动力学】)。对于重度肝功能受损的患者中,由于数据不足,无法确定是否需要进行剂量调整。漏服:如果漏服一剂药物,可在下一剂服药4小时以前补服漏服的药物,以维持每日两次的给药方案。不应同时服用两剂药物。呕吐:如果维莫非尼服药后发生呕吐,患者不应追加剂量,而应按常规剂量继续治疗。 剂量调整 (参见【注意事项】和【不良反应】)对于伴有症状的不良事件或QTc间期延长的处理,可能需要按照表1或表2降低剂量、暂时中断用药或停止维莫非尼治疗。对于出现皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)不良事件,不建议调整剂量或中断用药。不建议采用低于480 mg每日两次的剂量。
批准文号
注册证号H20170124
生产企业
Delpharm Milano S.r.l.
不良反应
临床试验中的不良反应:安全性特征总结维莫非尼的临床开发研究项目作为一个整体项目进行分析时,预估共6300例患者接受过维莫非尼治疗。患有不可切除或转移性黑色素瘤的患者:药物不良反应(ADR)来自2项临床试验,一项为在初治的BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者(N = 675)中进行的III期临床研究(NO25026),另一项为在至少一次既往系统性治疗失败的BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤患者(N = 132)中进行的II期临床研究(NO22657)。在III期开放性研究(NO25026)中,被随机分配至维莫非尼组的患者接受每日2次口服,起始剂量为960 mg;被随机分配至阳性对照组的患者接受1000 mg/m2 的达卡巴嗪治疗,采用静脉途径给药,每3周一次。维莫非尼中位治疗时间3.1个月,与此相比,达卡巴嗪的中位治疗时间0.8个月。II期临床研究(NO22657)是一项开放性、非对照、单组研究。在这项研究中,患者接受维莫非尼960 mg每日两次的治疗,中位治疗时间5.7个月。最常见的任意级别ADR(任一研究≥ 30%)为关节痛、疲乏、皮疹、光敏反应、脱发、恶心、腹泻、头痛、瘙痒、呕吐、皮肤乳头状瘤和皮肤角化症。最常见(≥ 5%)3级ADR为cuSCC、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高。两项研究中4级不良反应的发生率均≤ 4%。研究NO25026中导致研究药物永久停用的不良事件的发生率为7 %。研究NP22657中,导致研究药物永久停用的不良事件的发生率为3%。下表3总结了患有不可切除或转移性黑色素瘤患者的ADR。ADR均按MedDRA系统器官分类列出。各种ADR的相应发生频率分类基于以下规定:十分常见(≥1/10);常见(≥1/100至<1/10);不常见(≥1/1,000至<1/100);罕见(≥1/10,000至<1/1,000);十分罕见(<1/10,000)。使用MedDRA报告药物不良反应,并使用NCI-CTCAE v 4.0(NCI常见毒性标准)进行毒性评价结果分级。根据研究者指南,全部皮肤鳞状细胞癌病例均作为3级事件进行报告,没有要求进行剂量调整或中断给药。§§4级GGT升高仅来自不可切除或转移性黑色素瘤的患者报告(初治患者组<1%,至少一次既往全身性治疗失败的患者组4%)。有关来自临床试验的选定不良反应的信息皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)(参见【注意事项】)在各研究中,对于不可切除或转移性黑色素瘤接受维莫非尼治疗的患者,皮肤鳞状细胞癌的发生率约为20%。在由一个独立中心皮肤病实验室审核的结果显示:其中绝大多数切除病变被归类为SCC-角化棘皮瘤亚型或具有混合性角化棘皮瘤特征的亚型(52%),两者均为较良性、侵袭性较小的皮肤鳞状细胞癌类型。大多数归类为“其他”的病变(43%)为良性皮肤病变(例如,寻常疣、光化性角化病、良性角化病、囊肿/良性囊肿)。皮肤鳞状细胞癌通常发生于治疗早期阶段。对于发生cuSCC的患者,中位发生时间范围为7.1至8.1周。在发生皮肤鳞状细胞癌的患者中,约33%的患者的发生次数大于一次,其中两次发作之间的中位间隔时间为6周。对于皮肤鳞状细胞癌病例,通常采用简单切除的处理方式,并且患者一般能继续接受治疗,不需要剂量调整。超敏反应(参见【注意事项】)在一项临床试验中,维莫非尼960 mg每日两次的给药方案治疗8天后,发生一例超敏反应病例,表现为皮疹、发热、寒战和低血压。重新开始维莫非尼治疗,单次给药240 mg后又观察到类似症状。该患者永久性停止维莫非尼治疗,并恢复正常,且未留下任何后遗症。QT间期延长(参见【注意事项】)一项开放性、非对照、II期、QT子研究(132名患者接受维莫非尼治疗,960 mg每日两次)所得的中心心电图分析结果显示,与基线相比,QTc间期平均延长值从第1天(3.3 ms,95%置信区间上限:5 ms)至第15天(12.8 ms,95%置信区间上限:14.9 ms)有所增加。在这项研究中,观察到药物暴露依赖性QTc间期延长,并且平均QTc间期延长效应在第一个月治疗之后保持稳定,数值在12至15 ms之间,在治疗的前6个月内可观察到最大平均QTc 间期延长(15.1 ms;95%置信区间上限:17.7 ms)(n = 90 名患者)。两名患者(1.5%)在治疗中出现绝对QTc值大于500 ms(CTCAE 3级),但仅一名患者(0.8%)的QTc间期相对基线水平的变化值大于60 ms。对QT间期延长的建模和模拟得到以下估计值:对于960 mg,每日两次给药方案,QTcP间期延长幅度超过60 ms的患者百分比预计为0.05%。对于体重指数为45 kg/m2的肥胖患者,预计该百分比提高至0.2%。QTcP相对基线水平的变化值大于60 ms的患者百分比预计为0.043%(男性)和0.046%(女性)。QTcP间期值大于500 ms的患者百分比预计为0.05%(男性)和1.1%(女性)。实验室检查异常:患有不可切除或转移性黑色素瘤的患者III期临床研究(NO25026)中,肝功能实验室检查异常结果(从基线正常升高至3级或4级的患者比例)总结见表4。细胞癌通常发生于治疗早期阶段。对于发生cuSCC的患者,中位发生时间范围为7.1至8.1周。在发生皮肤鳞状细胞癌的患者中,约33%的患者的发生次数大于一次,其中两次发作之间的中位间隔时间为6周。对于皮肤鳞状细胞癌病例,通常采用简单切除的处理方式,并且患者一般能继续接受治疗,不需要剂量调整。超敏反应(参见【注意事项】)在一项临床试验中,维莫非尼960 mg每日两次的给药方案治疗8天后,发生一例超敏反应病例,表现为皮疹、发热、寒战和低血压。重新开始维莫非尼治疗,单次给药240 mg后又观察到类似症状。该患者永久性停止维莫非尼治疗,并恢复正常,且未留下任何后遗症。
禁忌
禁用于已知对维莫非尼或本品任何辅料过敏的患者。
注意事项
服用本品前,患者必须获得经充分验证的检测方法证实的BRAF V600突变阳性肿瘤评估结果。恶性肿瘤:皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)在接受维莫非尼治疗的患者中,已报告皮肤鳞状细胞癌病例(包括被归类为角化棘皮瘤或混合型角化棘皮瘤亚型的病例)
老年用药
对于年龄≥ 65岁的患者,不要求特殊的剂量调整。在III期临床研究中,336名患有不可切除或转移性黑色素瘤,并接受维莫非尼治疗的患者中,94名(28%)患者的年龄大于或等于65岁。老年患者(年龄≥ 65岁)可能更容易发生不良事件,包括皮肤鳞状细胞癌、食欲下降和心脏疾病。在老年患者和较年轻患者中,维莫非尼对总生存期、无进展生存期和最佳总体缓解率的影响相近(参见【药代动力学】)。
药物相互作用
维莫非尼对药物代谢酶的影响:在转移性黑色素瘤患者中进行的体内药物-药物相互作用研究结果证明,维莫非尼是一种中度CYP1A2抑制剂和CYP3A4诱导剂。不建议维莫非尼与经CYP1A2和CYP3A4代谢的治疗窗较窄的药物联合应用。如果无法避免联合用药,应谨慎,因为维莫非尼可使CYP1A2底物的血浆暴露量升高,也可使CYP3A4底物的血浆暴露量降低。根据临床需要可考虑降低合并CYP1A2 底物的剂量。一项临床试验中,维莫非尼联合用药导致咖啡因(CYP1A2底物)的AUC升高了2.6倍,咪达唑仑(CYP3A4底物)的AUC降低了39%。另一项临床试验中,维莫非尼治疗导致2 mg单次用药替托尼定(CYP1A2底物)的AUClast和AUCinf分别升高约4.2倍和4.7倍。美沙芬(CYP2D6底物)及其代谢产物右啡烷的AUC升高了47%,显示维莫非尼对美沙芬的动力学的影响,可能不是通过CYP2D6抑制作用介导的。维莫非尼与S-华法林(CYP2C9底物)的联合用药导致S-华法林的AUC升高18%(参见【药代动力学】)。在维莫非尼与华法林联合用药的情况下,应谨慎,并考虑额外的INR(国际标准化比值)监测。在体外试验中,维莫非尼中度抑制CYP2C8。该研究的体内相关性目前未知,但不能排除联合使用CYP2C8底物可能产生临床相关效应的风险。对于维莫非尼与治疗窗口较窄的CYP2C8底物的联合应用,应保持谨慎,因为维莫非尼可能导致其血药浓度升高。抑制或诱导CYP3A4的药物:基于体外数据,维莫非尼是CYP3A4的底物,因此,与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的联合应用可改变维莫非尼的血药浓度。在与维莫非尼联合用药的情况下,应慎用强效CYP3A4抑制剂(例如,酮康唑、伊曲康唑、克林霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑)和诱导剂(例如,苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥)。放射治疗 已报告患者接受维莫非尼治疗过程中发生放疗毒性增强的病例(参见【注意事项】和【不良反应】)。绝大多数患者接受了大于或等于2 Gy/天的放疗方案(大分割方案)。维莫非尼与药物转运系统的相互作用:体外研究证明,维莫非尼既是外排性转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物,也是这两种蛋白的抑制剂。使用P-gp底物药物(地高辛)进行的临床药物相互作用研究GO28394表明,多次口服维莫非尼(960mg,每日两次)可增大单次口服剂量地高辛的暴露量,地高辛AUClast和Cmax约分别增加1.8倍和1.5倍。在维莫非尼与P-gp底物合并给药时应谨慎。根据临床需要可考虑降低合并P-gp底物药物的剂量。维莫非尼对BCRP底物药物的影响以及BCRP诱导剂和抑制剂对维莫非尼血药浓度的影响目前未知。体外研究还证明,维莫非尼是胆汁酸盐输出泵的一种抑制剂。该研究发现的体内相关性目前未知。
药理毒理
药理作用:维莫非尼是BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶的某些突变体(包括BRAF V600E)的口服小分子抑制剂。维莫非尼在有效浓度时在体外也可抑制其他激酶,如CRAF、ARAF、野生型BRAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。某些BRAF基因突变体(包括V600E)可产生结构性激活的BRAF蛋白,这种蛋白在细胞增殖通常所需的生长因子缺乏时也可引起细胞增殖。维莫非尼对BRAF V600E突变的黑色素瘤的细胞模型及动物模型均有抗肿瘤作用。毒理研究:遗传毒性:在Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验中,未见维莫非尼显示有遗传毒性。生殖毒性:尚未进行维莫非尼对动物生育力影响的专项研究。重复给药毒性试验中,大鼠、犬的剂量达到450mg/kg/日时,以AUC计,雌、雄大鼠的暴露量分别为人临床暴露量的1.6、0.6倍,犬的暴露量为人临床暴露量的0.3倍,均未观察到动物的生殖器官出现组织病理学变化。维莫非尼在250mg/kg/日(以AUC计,大鼠的暴露量相当于人临床暴露量的1.3倍)时,在450mg/kg/日(以AUC计,家兔的暴露量相当于人临床暴露量的0.6倍)时,对大鼠、家兔胚胎/胎仔的发育未见致畸作用。胎仔的药物水平是母体水平的3~5%,提示维莫非尼可以从母体中转运进入发育的胎仔体内。致癌性:尚未进行维莫非尼的致癌性研究。维莫非尼可引起植入人cuSCC细胞的移植瘤小鼠的肿瘤生长呈剂量依赖性增加。临床试验中,维莫非尼可增加患者皮肤鳞状细胞癌的发生率。
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