产品介绍维莫非尼适用于治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。
用法用量患者必须经由CFDA批准的检测方法确定的证明肿瘤为BRAFV600突变阳性,才可使用维莫非尼治疗。维莫非尼不能用于BRAF野生型黑素瘤患者。标准剂量:维莫非尼的推荐剂量为960 mg(四片240 mg片剂),每日两次。首剂药物应在上午服用,第二剂应在此后约12小时,即晚上服用。每次服药均可随餐或空腹服用。用一杯水送服药物,服药时整片吞下维莫非尼片剂。不应咀嚼或碾碎维莫非尼片剂。治疗持续时间:建议维莫非尼治疗应持续至疾病进展或发生不可接受的毒性反应(参见表1和表2)。漏服:如果漏服一剂药物,可在下一剂服药4小时以前补服漏服的药物,以维持每日两次的给药方案。不应同时服用两剂药物。呕吐:如果维莫非尼服药后发生呕吐,患者不应追加剂量,而应按常规剂量继续治疗。对于伴有症状的不良事件或QTc间期延长的处理,可能需要按照表1或表2降低剂量、暂时中断用药或停止维莫非尼治疗。对于出现皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)不良事件,不建议调整剂量或中断用药。不建议采用低于480 mg每日两次的剂量。一项在既往接受过治疗的转移性黑色素瘤患者中开展的非对照、开放II期临床研究中观察到暴露-依赖的QT延长。对于QTc延长的管理可能需要特定的监测手段(参见【注意事项】)。特殊人群剂量说明:老年人:对于年龄≥ 65岁的患者,无特殊剂量调整需求。儿童:尚未在儿童和青少年人群(小于18岁)中进行有关维莫非尼的安全性和疗效研究。肾功能受损:对于轻度或中度肾功能受损的患者,无需进行起始剂量调整(参见【药代动力学】)。对于重度肾功能受损的患者,由于数据不足,无法确定是否需要进行剂量调整。肝功能受损:对于轻度或中度肝功能受损的患者,无需进行起始剂量调整(参见【药代动力学】)。对于重度肝功能受损的患者中,由于数据不足,无法确定是否需要进行剂量调整。漏服:如果漏服一剂药物,可在下一剂服药4小时以前补服漏服的药物,以维持每日两次的给药方案。不应同时服用两剂药物。呕吐:如果维莫非尼服药后发生呕吐,患者不应追加剂量,而应按常规剂量继续治疗。 剂量调整 (参见【注意事项】和【不良反应】)对于伴有症状的不良事件或QTc间期延长的处理,可能需要按照表1或表2降低剂量、暂时中断用药或停止维莫非尼治疗。对于出现皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)不良事件,不建议调整剂量或中断用药。不建议采用低于480 mg每日两次的剂量。
禁忌禁用于已知对维莫非尼或本品任何辅料过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药生育力 尚未实施任何非临床生育力研究。重复给药毒理学研究中,未在生殖器官中发现任何组 织病理学结果。 妊娠期 目前尚无以妊娠妇女为对象的研究。在大鼠胚胎/胎仔试验中,未出现佐博伏®的致畸性 证据(参见【药理毒理】)。 不推荐在妊娠期期间使用佐博伏®,除非对于母亲的潜在受益超过对胎儿的潜在风险。 尚未在妊娠期妇女中实施任何研究,但已有佐博伏®经胎盘转移至胎儿的报告。基于其 作用机制,佐博伏®给予妊娠期妇女时,可对胎儿产生伤害。佐博伏®在动物研究中的大鼠胚 胎/胎仔中未显示致畸性证据。建议育龄妇女和男性,在接受佐博伏®时以及佐博伏®停药后 至少 6 个月内,应采取有效的避孕措施。 生育和分娩 尚未确立生育和分娩期间服用佐博伏®的安全性。 哺乳期妇女 佐博伏®是否经人乳分泌尚不确定。无法排除其对新生儿/婴儿的风险。必须在权衡哺乳 喂养对婴儿的益处以及治疗对母亲的益处之后,作出是否停止母乳喂养或停止佐博伏®治疗 的决定。
儿童用药佐博伏®对 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。
老年用药对于年龄≥ 65岁的患者,不要求特殊的剂量调整。在III期临床研究中,336名患有不可切除或转移性黑色素瘤,并接受维莫非尼治疗的患者中,94名(28%)患者的年龄大于或等于65岁。老年患者(年龄≥ 65岁)可能更容易发生不良事件,包括皮肤鳞状细胞癌、食欲下降和心脏疾病。在老年患者和较年轻患者中,维莫非尼对总生存期、无进展生存期和最佳总体缓解率的影响相近(参见【药代动力学】)。
药物相互作用维莫非尼对药物代谢酶的影响:在转移性黑色素瘤患者中进行的体内药物-药物相互作用研究结果证明,维莫非尼是一种中度CYP1A2抑制剂和CYP3A4诱导剂。不建议维莫非尼与经CYP1A2和CYP3A4代谢的治疗窗较窄的药物联合应用。如果无法避免联合用药,应谨慎,因为维莫非尼可使CYP1A2底物的血浆暴露量升高,也可使CYP3A4底物的血浆暴露量降低。根据临床需要可考虑降低合并CYP1A2 底物的剂量。一项临床试验中,维莫非尼联合用药导致咖啡因(CYP1A2底物)的AUC升高了2.6倍,咪达唑仑(CYP3A4底物)的AUC降低了39%。另一项临床试验中,维莫非尼治疗导致2 mg单次用药替托尼定(CYP1A2底物)的AUClast和AUCinf分别升高约4.2倍和4.7倍。美沙芬(CYP2D6底物)及其代谢产物右啡烷的AUC升高了47%,显示维莫非尼对美沙芬的动力学的影响,可能不是通过CYP2D6抑制作用介导的。维莫非尼与S-华法林(CYP2C9底物)的联合用药导致S-华法林的AUC升高18%(参见【药代动力学】)。在维莫非尼与华法林联合用药的情况下,应谨慎,并考虑额外的INR(国际标准化比值)监测。在体外试验中,维莫非尼中度抑制CYP2C8。该研究的体内相关性目前未知,但不能排除联合使用CYP2C8底物可能产生临床相关效应的风险。对于维莫非尼与治疗窗口较窄的CYP2C8底物的联合应用,应保持谨慎,因为维莫非尼可能导致其血药浓度升高。抑制或诱导CYP3A4的药物:基于体外数据,维莫非尼是CYP3A4的底物,因此,与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的联合应用可改变维莫非尼的血药浓度。在与维莫非尼联合用药的情况下,应慎用强效CYP3A4抑制剂(例如,酮康唑、伊曲康唑、克林霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑)和诱导剂(例如,苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥)。放射治疗 已报告患者接受维莫非尼治疗过程中发生放疗毒性增强的病例(参见【注意事项】和【不良反应】)。绝大多数患者接受了大于或等于2 Gy/天的放疗方案(大分割方案)。维莫非尼与药物转运系统的相互作用:体外研究证明,维莫非尼既是外排性转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物,也是这两种蛋白的抑制剂。使用P-gp底物药物(地高辛)进行的临床药物相互作用研究GO28394表明,多次口服维莫非尼(960mg,每日两次)可增大单次口服剂量地高辛的暴露量,地高辛AUClast和Cmax约分别增加1.8倍和1.5倍。在维莫非尼与P-gp底物合并给药时应谨慎。根据临床需要可考虑降低合并P-gp底物药物的剂量。维莫非尼对BCRP底物药物的影响以及BCRP诱导剂和抑制剂对维莫非尼血药浓度的影响目前未知。体外研究还证明,维莫非尼是胆汁酸盐输出泵的一种抑制剂。该研究发现的体内相关性目前未知。
药理毒理药理作用:维莫非尼是BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶的某些突变体(包括BRAF V600E)的口服小分子抑制剂。维莫非尼在有效浓度时在体外也可抑制其他激酶,如CRAF、ARAF、野生型BRAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。某些BRAF基因突变体(包括V600E)可产生结构性激活的BRAF蛋白,这种蛋白在细胞增殖通常所需的生长因子缺乏时也可引起细胞增殖。维莫非尼对BRAF V600E突变的黑色素瘤的细胞模型及动物模型均有抗肿瘤作用。毒理研究:遗传毒性:在Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验中,未见维莫非尼显示有遗传毒性。生殖毒性:尚未进行维莫非尼对动物生育力影响的专项研究。重复给药毒性试验中,大鼠、犬的剂量达到450mg/kg/日时,以AUC计,雌、雄大鼠的暴露量分别为人临床暴露量的1.6、0.6倍,犬的暴露量为人临床暴露量的0.3倍,均未观察到动物的生殖器官出现组织病理学变化。维莫非尼在250mg/kg/日(以AUC计,大鼠的暴露量相当于人临床暴露量的1.3倍)时,在450mg/kg/日(以AUC计,家兔的暴露量相当于人临床暴露量的0.6倍)时,对大鼠、家兔胚胎/胎仔的发育未见致畸作用。胎仔的药物水平是母体水平的3~5%,提示维莫非尼可以从母体中转运进入发育的胎仔体内。致癌性:尚未进行维莫非尼的致癌性研究。维莫非尼可引起植入人cuSCC细胞的移植瘤小鼠的肿瘤生长呈剂量依赖性增加。临床试验中,维莫非尼可增加患者皮肤鳞状细胞癌的发生率。
储藏30℃以下保存,防止受潮。