产品介绍本品适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌,应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
用法用量应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。 推荐剂量 哌柏西利的推荐剂量为125mg,每天一次,连续服用21天,之后停药7天(3/1给药方案),28天为一个治疗周期。治疗应当持续进行,除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。 当与来曲唑联用时,来曲唑的推荐剂量为2.5mg,口服,每天一次,在整个28天治疗周期连续服药。具体请参见来曲唑批准的说明书。 给药方法 口服。应与食物同服,最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致(见[药代动力学])。哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服(见[药物相互作用])。 哌柏西利胶囊应整粒吞服(吞服前不得咀嚼、压碎或打开胶囊)。如果胶囊出现破损、裂纹或其他不完整的情况,则不得服用。 应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服,当天不得补服。应照常进行下次服药。 剂量调整 建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量。 出现某些不良反应时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量,或永久停药来进行控制,请参照表1、2和3中提供的方案进行剂量调整(见[注意事项]和[不良反应])。 在开始哌柏西利治疗前、每个治疗周期开始时、前2个治疗周期的第15天以及有临床指征时应监测全血细胞计数。 对于前6个治疗周期内发生最高严重程度为1或2级中性粒细胞减少症的患者,其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每3个月一次、各周期开始之前以及有临床指征时。 建议在中性粒细胞绝对计数(AbsoluteNeutrophilCount,ANC)≥1,000/mm3且血小板计数≥50,000/mm3时接受哌柏西利。 特殊人群 老年人 ≥65岁的患者无需调整哌柏西利的剂量(见[药代动力学])。 儿科人群 尚未确定哌柏西利在≤18岁儿童和青少年患者中的安全性和疗效。没有数据可用。 肝损伤 轻度或中度肝损伤患者(Child-PughA级和B级)无需调整哌柏西利的剂量。重度肝损伤(Child-PughC级)患者的推荐剂量为75mg,每天一次,采用3/1给药方案(见[注意事项]和[药代动力学])。 肾损伤 轻度、中度或重度肾损伤患者(肌酐清除率[CreatinineClearance,CrCl]≥15 mL/min)无需调整哌柏西利的剂量。需要血液透析患者的数据不充分,无法对该人群提供任何剂量调整建议(见[注意事项]和[药代动力学])。 与CYP3A强效抑制剂合用时的剂量调整 避免伴随使用CYP3A强效抑制剂,考虑替换为没有或只有微弱CYP3A抑制作用的其他伴随用药。如果患者必须合用CYP3A强效抑制剂,则将哌柏西利的剂量减少至75mg,每天一次。如果停用强效抑制剂,则将哌柏西利的剂量增加至开始使用CYP3A强效抑制剂之前的剂量(在抑制剂的3至5个半衰期后)[参见[药物相互作用]和[药代动力学]]
禁忌对活性成分或章节[成分]项下所列的任一辅料过敏者禁用。 禁止使用含圣约翰草的制品(见[药代相互作用])。
孕妇及哺乳期妇女用药有生育能力的女性/避孕 接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶,应在治疗期间以及完成治疗后分别至少3周(女性)或14周(男性)内采取充分的避孕措施(如,双重屏障避孕)(见[药物相关作用])。 妊娠 尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性(见[药理毒理])。不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。 哺乳 尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。接受哌柏西利治疗的患者不应哺乳。 生育力 在非临床生殖毒性研究中,未发现对大鼠的发情周期(雌性)或交配和生育力(雄性和雌性)有影响。尚未获得对人类生育力影响的临床数据。根据非临床安全性研究中雄性生殖器官的变化(睾丸曲细精管变性、附睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少),哌柏西利治疗可能会损害男性的生育力(见[药理毒理])。因此,男性在开始哌柏西利治疗前应考虑保存精液。
儿童用药尚未确定哌柏西利在18岁及以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。
老年用药在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治疗的444例患者中,181(41%)例患者≥65岁,48(11%)例患者≥75岁。未发现上述患者与年轻患者在哌柏西利的安全性或有效性方面存在差异。65岁及以上患者无需调整哌柏西利的剂量(见[药代动力学])。
药物相互作用哌柏西利主要被CYP3A和磺基转移酶(Sulphotransferase,SULT)SULT2A1代谢。在体内,哌柏西利是CYP3A的时间-依赖性弱抑制剂。 其它药品对哌柏西利药代动力学的影响 CYP3A抑制剂的影响 同时给予多剂量200mg伊曲康唑与单剂量125mg哌柏西利,相对于单独给予单剂量125mg哌柏西利,哌柏西利的全身暴露量(AUCinf)和峰浓度(Cmax)分别增加了约87%和34%。 应避免与强效CYP3A抑制剂合用,包括但不限于:克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁(见[用法用量]和[注意事项])。 与轻度和中度CYP3A抑制剂合用时无需调整剂量。 CYP3A诱导剂的影响 同时给予多剂量600 mg利福平与单剂量125mg哌柏西利,相对于单独给予单剂量125mg哌柏西利,哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了约85%和70%。 应避免与强效CYP3A诱导剂合用,包括但不限于:卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平和圣约翰草(见[禁忌]和[注意事项])。 同时给予多剂量每天400 mg莫达非尼(一种中效CYP3A诱导剂)与单剂量125mg哌柏西利,相对于单独给予单剂量125mg哌柏西利,哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了约32%和11%。与中效CYP3A诱导剂合用时无需调整剂量(见[注意事项])。 抗酸药的影响 餐后(摄入中脂餐)同时给予多剂量质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitor,PPI)雷贝拉唑与单剂量125mg哌柏西利,相对于单独给予单剂量125mg哌柏西利,哌柏西利Cmax降低了41%,但对AUCinf的影响有限(降低了13%)。 空腹条件下同时给予多剂量质子泵抑制剂(PPI)雷贝拉唑与单剂量125mg哌柏西利,哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了62%和80%。因此,哌柏西利应与食物同服,最好随餐服用(见[用法用量]和[药代动力学])。 鉴于H2受体拮抗剂和局部抗酸剂与PPI相比对胃内pH的影响较小,哌柏西利与食物同服时,预期H2受体拮抗剂或局部抗酸剂对哌柏西利的暴露量无临床相关影响。 哌柏西利对其它药品药代动力学的影响 在每天给予125mg达到稳态后,哌柏西利是一种弱的时间-依赖性CYP3A抑制剂。与咪达唑仑单独给药相比,多剂量哌柏西利与咪达唑仑同时给药时,咪达唑仑AUCinf和Cmax值分别增加了61%和37%。 治疗指数狭窄的敏感CYP3A4底物(如,阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)与哌柏西利同时使用时可能需要降低剂量,因为哌柏西利可增加它们的暴露量。 哌柏西利与来曲唑之间的药物相互作用 一项乳腺癌患者临床研究的药物相互作用(Drug-DrugInteraction,DDI)评价部分的数据表明,哌柏西利与来曲唑联用时,两种药品之间无药物相互作用。 他莫昔芬对哌柏西利暴露量的影响 在健康男性受试者中进行的一项DDI研究的数据表明,单剂量哌柏西利与多剂量他莫昔芬同时给药,与哌柏西利单独给药时的暴露量相当。 哌柏西利与氟维司群之间的药物相互作用 在乳腺癌患者中进行的一项临床研究的数据表明,哌柏西利与氟维司群联用时,两种药品之间无临床相关药物相互作用。 哌柏西利与口服避孕药之间的药物相互作用 尚未对哌柏西利与口服避孕药之间的DDI进行研究(见[孕妇和哺乳期妇女用药])。 与转运蛋白的体外研究 根据体外研究数据,预计哌柏西利抑制肠道P-糖蛋白(P-Glycoprotein,P-gp)和乳腺癌耐药蛋白质(BreastCancerResistanceProtein,BCRP)介导的转运。因此,哌柏西利与P-gp(如,地高辛、达比加群、秋水仙碱)或BCRP(如,普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶)的底物类药品合并用药可增加它们的治疗作用和不良反应。 根据体外研究数据,哌柏西利可抑制摄取转运体有机阳离子转运蛋白OCT1,因此可增加该转运蛋白的底物类药品(如,二甲双胍)的暴露量。
临床试验随机Ⅲ期研究PALOMA-2:哌柏西利与来曲唑联用作为雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌治疗 在ER阳性、HER2阴性的不能通过手术切除或放疗治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未接受过针对转移灶的全身治疗的晚期乳腺癌患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究,评价了哌柏西利与来曲唑联用和来曲唑与安慰剂联用的疗效。 共计666例绝经后妇女以2:1的比例随机分配至哌柏西利 来曲唑组或安慰剂 来曲唑组,并按病灶部位(内脏、非内脏)、从完成(新)辅助治疗至疾病复发的无病间期(新发转移、12个月、>12个月)、既往(新)辅助抗肿瘤治疗的类型(既往激素治疗、无既往激素治疗)分层。研究排除了存在晚期、症状性、内脏转移,短期内可能出现危及生命的并发症(包括大量积液无法控制[胸膜积液、心包液、腹膜积液]、肺淋巴管炎以及肝脏受累面积超过50%)的患者。 患者持续接受分配的治疗,直到发生客观疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤销同意书,以先发生者为准。不允许治疗组间交叉治疗。 哌柏西利 来曲唑组与安慰剂 来曲唑组之间患者的基线人口统计学以及预后特征具有可比性。入组本研究的患者的中位年龄为62岁(范围:28-89岁),多数患者为白种人(78%),且多数患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态(PS)为0或1(98%)。在诊断为晚期乳腺癌前,48.3%患者接受过化疗和56.3%患者接受过抗激素治疗,37.2%的患者既往未接受过全身治疗。大多数患者(97.4%)在基线时有转移病灶,23.6%的患者只有骨转移,49.2%的患者有内脏转移。 研究的主要终点是由研究者按照实体瘤疗效评价标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)v1.1评估的无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)。次要疗效终点包括客观缓解率(ObjectiveResponseRate,ORR)、临床获益缓解(ClinicalBenefitResponse,CBR)、安全性和生活质量(QualityofLife,QoL)变化。 研究达到了主要终点。哌柏西利 来曲唑组与安慰剂 来曲唑组患者的中位PFS分别为24.8个月(95%CI:22.1,NE)和14.5个月(95%CI:12.9,17.1)。风险比(HazardRatio,HR)为0.576(95%CI:0.46,0.72),单侧分层对数秩检验p值<0.000001。 PALOMA-2研究的疗效数据总结于表6中,PFS的Kaplan-Meier曲线见图1。 基于预后因素和基线特征进行一系列预先定义的亚组PFS分析以考察治疗效果的内部一致性。在所有个体患者亚组(按分层因素以及基线特征定义)中观察到了哌柏西利 来曲唑组可降低疾病进展风险或死亡风险。该结果在以下患者中较为显著:内脏转移患者(HR=0.67[95%CI:0.50,0.89],mPFS为19.2个月与12.9个月),或不伴内脏转移的患者(HR=0.48[95%CI:0.34,0.67],mPFS为未达到[NR]与16.8个月),或仅发生骨转移的患者(HR=0.36[95%CI:0.22,0.59],mPFS为NR与11.2个月),或没有仅骨转移的患者(HR=0.65[95%CI:0.51,0.84],mPFS为22.2个月与14.5个月)。与之相似,在512例通过免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)检测肿瘤Rb蛋白质表达结果呈阳性的患者中,观察到哌柏西利 来曲唑的疾病进展或死亡风险下降(HR=0.531[95%CI:0.42,0.68],mPFS为24.2个月与13.7个月)。在51例通过IHC检测肿瘤Rb蛋白质表达结果呈阴性的患者中,虽不具有统计学显著性,但哌柏西利联合来曲唑有利于疾病进展或死亡风险的下降(HR=0.675[95%CI:0.31,1.48],mPFS为NR与18.5个月)。 在伴或不伴内脏转移的患者亚组中评估的其它疗效指标(ORR和TTR)见表7。
药理毒理药理作用 哌柏西利是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6位于细胞增殖信号通路的下游。在体外,通过阻滞细胞从G1期进入S期,而减少雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。哌柏西利和雌激素拮抗剂联合作用于乳腺癌细胞系时,可降低视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化,从而导致E2F表达,及其信号传导下降,与药物各自单用相比具有更强的生长抑制作用。哌柏西利和雌激素拮抗剂联合作用于ER阳性的乳腺癌细胞系时,与药物各自单用相比,可使细胞老化增加,这一效应在哌柏西利停药后最多维持6天,但抗雌激素治疗继续进行时,可导致更大程度的细胞老化。人源性ER阳性乳腺癌异种移植模型体内研究显示,与药物各自单用相比,哌柏西利与来曲唑联用可对Rb磷酸化、下游信号传导以及肿瘤生长产生更强的抑制作用。 人骨髓单核细胞体外给予哌柏西利,无论有无抗雌激素处理,未见细胞发生老化,去除哌柏西利后细胞可恢复增殖。 毒理研究 一般毒性:在犬遥测试验中,给药剂量在人体临床暴露量(Cmax)4倍以上时,可见心血管影响(QTc延长、心率下降、RR间期延长和收缩压升高)。 在一项大鼠27周重复给药毒性试验中,大鼠在试验早期尚未成熟,发现与胰腺(胰岛细胞空泡形成)、眼睛(白内障、晶状体变性)、肾脏(肾小管空泡形成、慢性进行性肾病)和脂肪组织(萎缩)变化相关的葡萄糖代谢改变(尿糖、高血糖症、胰岛素下降),这种现象在哌柏西利经口给药剂量≥30mg/kg/天(AUC约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的11倍)的雄鼠中发生率最高。其中一些不良反应(尿糖/高血糖症、胰岛细胞空泡形成和肾小管空泡形成)在未成熟大鼠中进行的15周重复给药毒性试验中发生率和严重程度较低。在试验开始时已成熟的大鼠中进行的27周重复给药毒性试验,以及39周犬重复给药毒性试验中未见葡萄糖代谢改变或胰腺、眼睛、肾脏和脂肪组织相关变化。在大鼠中可见与葡萄糖代谢改变无关的牙齿毒性。哌柏西利以100mg/kg给药剂量给药27周(AUC约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的15倍)可导致大鼠切牙生长异常(变色、造釉细胞变性/坏疽、单核细胞浸润)。 遗传毒性:哌柏西利Ames试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验结果阴性,中国仓鼠卵巢细胞体外试验、雄性大鼠骨髓试验微核试验结果阳性。 生殖毒性:在雌性大鼠生育力试验中,给药剂量高达300mg/kg/天(AUC约为人体临床暴露量的4倍)时,未见哌柏西利对动物交配或生育力产生影响。在大鼠、犬重复给药毒性试验中,大鼠给药剂量高达300mg/kg/天,犬给药剂量高达3mg/kg/天(AUC分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的6倍以及与人体暴露量相当)时,未见哌柏西利对雌性动物生殖器官产生任何不良影响。在大鼠和犬重复给药毒性试验、以及大鼠雄性生育力试验中可见哌柏西利对雄性生殖系统和生育力产生不良影响。重复给药毒性试验中,大鼠和犬分别给予哌柏西利≥30mg/kg/天和≥0.2mg/kg/天(AUC分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的≥10倍和≥0.1倍)时,可见给药相关的睾丸、附睾、前列腺和精囊器官重量下降、萎缩或变性、精子减少、小管内细胞碎片和分泌减少,分别经过4周和12周的停药期后,上述对大鼠和犬雄性生殖器官的影响部分可逆。在雄性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,哌柏西利给药剂量为100mg/kg/天(推算AUC约为临床推荐剂量下人体暴露量的20倍)时未见对交配产生影响,但生育力出现轻微下降,表现为精子活力和密度较低。在雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,从交配前15天至妊娠第7天经口给予哌柏西利,在剂量达到300mg/kg/天(母体全身暴露约为临床推荐剂量下的人体暴露量的4倍)时未见导致胚胎毒性。 在大鼠和兔胚胎-胎仔发育试验中,妊娠动物在器官形成期分别经口给予哌柏西利高达300mg/kg/天和20mg/kg/天,大鼠在母体毒性剂量300mg/kg/天时可引起胎仔毒性,导致胎仔体重下降,剂量≥100mg/kg/天时,骨骼变异的发生率增加(第七颈椎出现肋骨的发生率增加)。兔在母体毒性剂量20mg/kg/天时,骨骼变异(包括前肢小趾骨)的发生率增加。大鼠剂量为300mg/kg/天和兔剂量为20mg/kg/天时,母体全身暴露量(AUC)分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的4倍和9倍。 文献报道,CDK4/6双基因敲除小鼠在胎仔发育晚期(妊娠第14.5天至出生)因重度贫血死亡。但是由于靶点抑制程度存在差异,基因敲除小鼠数据可能无法预测对人的影响。 致癌性:尚未进行致癌性试验。
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