产品介绍本品与阿司匹林合用,用于急性冠脉综合征(ASC)患者或心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素(见临床试验PEGASUS研究)的患者,降低心血管死亡,心肌梗死和卒中的发生率。至少在ASC发病后最初12个月内,本品的疗效优于氯吡格雷(详见说明书)
用法用量口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180mg(90mg×2片),此后每次1片(90 mg),每日两次。 除非有明确禁忌,本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后,阿司匹林的维持剂量为每日1次,每次75~100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者,可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂,应在预定的下次服药时间服用一片90mg(患者的下一个剂量)。 本品的治疗时间可长达12个月,除非有临床指征需要中止本品治疗(见【药理毒理】)。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物(包括本品)治疗,可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加,因此,应避免过早中止治疗。
禁忌对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者。 活动性病理性出血(如消化性溃疡或颅内出血)的患者。 有颅内出血病史者。 重度肝功能损害患者。 因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加,禁止替格瑞洛片与强效 CYP3A4 抑制剂(如:酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)联合用药。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 尚无有关怀孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示,母体接受约 5~7 倍人体最大推荐用药剂量(MRHD,根据体表面积)时,替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时,才能在怀孕期间使用替格瑞洛。 哺乳 尚不清楚替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到母乳中。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可从母乳中排出,而且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能,因此,应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后,再决定是停止哺乳还是中止药物。
儿童用药本品对 18 岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立。
老年用药老年患者无需调整剂量。见【用法用量】。 在 PLATO 和 Pegasus 研究中,43% 的患者 ≥ 65 岁,15% 的患者 ≥ 75 岁。各治疗组和年龄组的相对出血风险相似。 尚未观察到这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面的总体差异,但不能排除某些老年患者对药物敏感性更高。
药物相互作用替格瑞洛主要为 CYP3A4 底物和 CYP3A4 弱抑制剂。替格瑞洛还是一种糖蛋白(P-gp)底物和一种弱的 P-gp 抑制剂,并且可能会增加 P-gp 底物的暴露量。 药物和其他物质对替格瑞洛的影响: CYP3A 抑制剂 : CYP3A4 强效抑制剂-合并使用酮康唑可使替格瑞洛的 Cmax和 AUC 分别增加 2.4 倍和 7.3 倍,活性代谢产物的 Cmax和 AUC 分别下降 89% 和 56%;预期其它 CYP3A4 的强抑制剂(克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)也会有相似的影响,因此应避免本品与 CYP3A 强效抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等)联合使用(见【禁忌】和【药代动力学】)。 CYP3A4 中度抑制剂-地尔硫卓与替格瑞洛合用会使替格瑞洛的 Cmax增加 69%,AUC 增加至原来的 2.7 倍,而使活性代谢产物的 Cmax 下降 38%,AUC 不变。替格瑞洛对地尔硫卓的血药浓度水平无影响。其他 CYP3A4 中度抑制剂(如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素和氟康唑)预期会有相似的影响,可与替格瑞洛合用。 每日大量饮用葡萄柚汁(3 × 200 ml)后,观察到替格瑞洛的暴露量增加 2 倍。对于大多数患者而言,预期此种程度的暴露量增加并不具有临床意义。 CYP3A 诱导剂: 合并使用利福平可使替格瑞洛的 Cmax和 AUC 分别降低 73% 和 86%,活性代谢产物的 Cmax未发生改变,AUC 降低 46%。预期其它 CYP3A4 诱导剂(如苯妥英、卡马西平和苯巴比妥)也会降低替格瑞洛的暴露。替格瑞洛与强效 CYP3A 诱导剂合并用药可能会降低替格瑞洛的暴露量与疗效,因此,不鼓励将这些药物与替格瑞洛合并使用。 阿司匹林 :与大于 100 mg 维持剂量阿司匹林合用时,会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效。 环孢霉素(P-gp 及 CYP3A 抑制剂) 合并使用环孢霉素(600 mg)和替格瑞洛,可使替格瑞洛的 Cmax和 AUC 分别增加 2.3 倍和 2.8 倍。合用环孢霉素后,替格瑞洛活性代谢物的 AUC 升高了 32 %、Cmax降低 15 %。 尚无替格瑞洛与其它强效 P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和中效 CYP3A4 抑制剂(例如维拉帕米、奎尼丁)联合用药可能增加替格瑞洛暴露的数据。如果无法避免联合用药,则用药时应谨慎(参见【注意事项】)。 其它: 临床药理学相互作用研究显示,替格瑞洛与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素合用时,与替格瑞洛单独用药相比,对替格瑞洛或其活性代谢产物的 PK、ADP 诱导的血小板聚集没有任何影响。如出现临床指征,对于可改变止血效果的药物,与替格瑞洛联合应用时应谨慎。 在接受吗啡治疗的 ACS 患者中,已经观察到口服 P2Y12 抑制剂的暴露延迟且暴露量降低,包括替格瑞洛及其活性代谢产物(替格瑞洛的暴露量降低 35%)。此类相互作用可能与胃肠蠕动减慢有关,且适用于其他阿片类药物。其临床意义尚不明确,但研究数据表明接受替格瑞洛和吗啡联合用药的患者中替格瑞洛的疗效可能降低。对于不能暂停吗啡治疗的 ACS 患者,若认为迅速达到 P2Y12抑制很重要,可考虑使用 P2Y12抑制剂的注射剂。 替格瑞洛对其它药物的影响: 由 CYP3A4 代谢的药物 辛伐他汀:因为通过 CYP3A4 代谢,替格瑞洛可使其血清浓度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的 Cmax增加 81%、AUC 增加 56%,辛伐他汀酸的 Cmax增加 64%、AUC 增加 52%,有些患者会增加至 2~3 倍。替格瑞洛与剂量超过 40 mg/日的辛伐他汀合并给药可引发辛伐他汀不良反应,应与潜在获益之间进行权衡。辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响,但预期对其他他汀类药物无临床显著性影响。在与替格瑞洛合用时,辛伐他汀、洛伐 他汀的给药剂量不得大于 40 mg。 阿托伐他汀:阿托伐他汀和替格瑞洛联合用药,可使阿托伐他汀酸的 Cmax增加 23%、AUC 增加 36%。所有阿托伐他汀酸代谢产物的 AUC 和 Cmax也会出现类似增加。考虑这些增加没有临床显著意义。 不能排除对其他 CYP3A4 代谢他汀类药物也有相似的影响。PLATO 研究中替格瑞洛组患者接受了很多他汀类药物,其中 93% 的 PLATO 队列未出现与他汀类药物安全性有关的担忧。 替格瑞洛为 CYP3A4 弱抑制剂。不建议倍林达与治疗指数狭窄的 CYP3A4 底物(即西沙必利或麦角生物碱类)联合用药,因为替格瑞洛可能会使这些药物的暴露量增加(见【注意事项】)。 通过 CYP2C9 代谢的药物: 替格瑞洛和甲苯磺丁脲联合用药,两种药物的血浆浓度均无改变,提示替格瑞洛不是 CYP2C9 的抑制剂,不太可能改变 CYP2C9 介导的药物(如华法林和甲苯磺丁脲)的代谢。 口服避孕药 替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合用时会使炔雌醇的暴露增加约 20%,但不会改变左炔诺孕酮的 PK。当替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合并使用时,预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影响。 P-gp 底物(包括地高辛、环孢霉素) 替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的 Cmax增加 75% 和 AUC 增加 28%。替格瑞洛联合用药还会使地高辛平均谷浓度升高约 30%,一些个体最大可升高至原来的两倍。在地高辛存在下,替格瑞洛及其活性代谢产物的 Cmax和 AUC 未受影响。因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的 P-gp 依赖性药物(如地高辛)联合使用时,应进行适当的临床和/或实验室监测。 替格瑞洛对环孢霉素的血浆水平无影响。尚未研究替格瑞洛对其它 P-gp 底物的影响。 已知可诱导心动过缓的药物: 由于观察到无症状的心室停搏和心动过缓,因此在替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物联合用药时,应谨慎用药。但在 PLATO 试验中,与一种或多种已知可诱导心动过缓的药物(例如,96%β-阻滞剂、33% 钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米以及 4% 地高辛)合用时,未观察到有临床意义的不良事件发生。 与其它药物联合治疗: 在临床研究中,常常将替格瑞洛与阿司匹林、质子泵抑制剂、他汀类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合用药用于伴随疾病的长期治疗,与肝素、低分子肝素和静脉 GpIIb/IIIa 抑制剂联合用药用于伴随疾病的短期治疗。未观察到与这些药物有关的有临床意义的不良作用出现。 替格瑞洛与肝素、依诺肝素或去氨加压素联合用药对活化部分凝血酶时间(aPTT)、活化凝血时间(ACT)或 Xa 因子含量测定无影响。但是由于潜在的药效学相互作用,当替格瑞洛与已知可改变止血的药物合用时应谨慎。 由于 SSRI 治疗中报告有出血异常(如帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰),因此建议 SSRI 应慎与替格瑞洛合用,合用可能会增加出血风险。
药理毒理替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板 P2Y12ADP 受体相互作用,阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可通过抑制平衡型核苷转运体-1(ENT-1)增加局部内源性腺苷水平。 已证实替格瑞洛可在健康受试者和 ACS 患者中增强如下腺苷诱导的效应:血管扩张(通过在健康志愿者和 ACS 患者中测量冠状动脉血流量增加情况而确定;头痛),血小板功能抑制(人全血体外试验测得)和呼吸困难。但是,尚不清楚所观察到的腺苷增加与临床结果(如:患病率-死亡率)之间的关系。 在一项 6 周研究中,比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用,对以 20 μMADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。 负荷剂量替格瑞洛 180 mg 或氯吡格雷 600 mg 给药后,在研究第 1 天对 IPA 起始作用进行了评价。如图 5 所示,替格瑞洛所有时间点的 IPA 均较高。约在 2 小时时,达到了替格瑞洛最大 IPA 作用,并持续了至少 8 小时。图片描述 用药 6 周后,评价替格瑞洛每次 90 mg 每日 2 次或氯吡格雷每次 75 mg 每日一次给药后,IPA 消退情况,同样是对 20μM ADP 的反应。 如图 6 所示,替格瑞洛末次给药后的平均最大 IPA 为 88%,氯吡格雷的为 62%。图 6 中的插图显示,24 小时后,替格瑞洛组的 IPA(58%)与氯吡格雷组 IPA(52%)相似,这表明漏服替格瑞洛患者的 IPA 可保持与氯吡格雷治疗患者的 IPA 谷值相似。5 天后,替格瑞洛组的 IPA 与安慰剂组的 IPA 相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷,均不了解出血风险或血栓形成风险是否与 IPA 有关。 图 6.接受安慰剂、替格瑞洛 90mgbid 或氯吡格雷 75mgqd 图片描述 由氯吡格雷换成替格瑞洛,会使 IPA 绝对增加 26.4%,而由替格瑞洛换成氯吡格雷时,会使 IPA 绝对下降 24.5%。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛,抗血小板作用不会中断(见【用法用量】)。
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