产品介绍本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。
用法用量本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。
推荐剂量
本品采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给药--次,直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。
有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直全证实疾病进展。
根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南,请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南,请参见[注意事项]。
特殊人群
肝功能不全
目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据,中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
肾功能不全
目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据,中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
儿童人群
尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。
老年人群
本品目前在>65岁的老年患者中应用数据有限,建议在医生的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。
给药方法
本品静脉输注时间应在30~60分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。
给药前药品的稀释指导如下:
溶液制备和输液
●请勿摇晃药瓶。
●使用前将药瓶恢复至室温(25°C或以下)。
●药瓶从冰箱取出后,稀释前可在室温下(25%C或以下)最长放置24小时。
●给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄明至微乳光、无色至淡黄色液体,无异物。如观察到可见颗粒,应丢弃药瓶。
●抽取2瓶本品注射液(200mg), 转移到含有9mg/ml (0.9%)氯化钠溶液的静脉输液袋中,制备终浓度范围为1.5~5.0mg/ml.将稀释液轻轻翻转混匀。
●从微生物学的角度, 本品一经稀释必须立即使用,不得冷冻。本品稳定性研究表明,2~8°C避光可保存24小时,该24小时包括20~25°C室内光照下最多保存6小时(6小时包括给药时间)。冷藏后,药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有-一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2μm)。输液时间在30~60分钟内。
●请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。
●本品仅供一次性使用。必须丟弃药瓶中剩余的任何未使用药物。
禁忌对本说明书[成份]项下的活性成份或辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性(参见[药理毒理])。已知人IgG4会穿过胎盘屏障,作为一种IgG4, 本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险,不建议在妊娠期间使用本品治疗。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中,本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险,故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。
避孕
育龄期妇女在接受本品治疗期间,以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。
生育力
尚无本品对生育力潜在影响的临床数据,因此本品对男性和女性生育力的影响不详。
儿童用药本品用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。
老年用药本品目前临床试验中>65岁老年患者占所有患者数的16.7%,老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为86.9%和82.2%、3级及以上的药物不良反应发生率分别为38.9%和28.9%、导致暂停给药的不良反应发生率为30.0%和20.9%、导致永久停药的不良反应为13.3%和9.1%,临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限,建议老年患者应在医生指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。
药物相互作用本品是一种人源化单克隆抗体,尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450 (CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。
因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见[注意事项])。
药理毒理药理作用
T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调,通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb),可与PD-1受体结合,阻断其与PD-L1和PD-L2 之间的相互作用,阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中,阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性
尚未开展信迪利单抗遗传毒性试验。
生殖毒性
文献资料显示,PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中,阻断PD-L1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性,增加胎鼠流产。兔胚胎~胎仔发育毒性试验中,信迪利单抗在给药剂量为200mg/kg(AUC约为临床推荐剂量下人体暴露量350倍)时出现胚胎毒性,引起吸收胎增加,妊娠率降低,未见致畸作用,对胚胎~胎仔毒性的NOAEL为40mg/kg( AUC约为临床推荐剂量下人体暴露量的65倍)。妊娠期间给予信迪利单抗有潜在的风险,包括流产或死胎的比例增加。基于信迪利单抗的作用机制,胎仔暴露于信迪利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险,在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。
尚未开展信迪利单抗生育力试验。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中,信迪利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响,对形态学上性成熟的雄性动物睾丸的正常精子生成、正常曲细精管相关细胞、精子生成各阶段的比例均未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。
致癌性
尚未开展信迪利单抗致癌性试验。
其他毒性
文献资料显示,在动物模型中抑制PD-1信号通路,可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比,感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低,这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。
储藏将药瓶于2~8°C的冷藏环境下保存在原包装中,避光、避免冷冻、避免震荡。