产品介绍用于预防需要接受连续3-5天的中度和/或高度致吐性化疗引起的恶心和呕吐。
用法用量本品应粘贴于清洁、干燥、完整健康的上臂外侧皮肤。不应粘贴在发红、刺激或受损的皮肤上。
每片贴片都包装在小袋内,应在小袋开启后直接粘贴。
不要将贴片切成小片。
成人
在化疗前至少24小时,将单片贴片粘贴在上臂外侧。视情况最长可在化疗前48小时敷贴。在化疗完成后至少24小时后揭去贴片。根据化疗方案的疗程不同,贴片可使用多达7天。
禁忌已知对格拉司琼或对贴片中任何成份有超敏反应的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
在妊娠大鼠中进行了盐酸格拉司琼的生殖研究,静脉给药剂量最高达9mg/kg/d(54mg/m2/d,大约为使用格拉司琼透皮贴片递送的人体推荐剂量的24倍,基于体表面积计算),经口给药剂量最高达125mg/kg/d(750mg/m2/d,大约为使用格拉司琼透皮贴片人体推荐剂量的326倍,基于体表面积计算)。已经在妊娠兔中进行了生殖研究,药剂量最高达3mg/kg/d(36mg/m2/d,大约为使用格拉司琼透皮贴片的人体推荐剂量的16倍,基于体表面积计算),经口给药剂量最高达32mg/kg/d(384mg/m2/d,大约为使用格拉司琼透皮贴片的人体推荐剂量的167倍,基于体表面积计算)。这些研究没有显示任何格拉司琼导致生育力受损或胎仔损害的证据。然而,尚缺乏妊娠期女性的充分且良好对照的研究。由于动物研究并不能在试验中接受随机化的人群包括接受中度(ME)或总是预测人体反应,所以只有明确需要时,格拉司琼透皮贴片才可用于妊娠期女性。
哺乳期妇女
格拉司琼是否分泌至人乳中尚未知。由于很多药物经人乳排泄,因此格拉司琼透皮贴片应慎用于哺乳期女性。
儿童用药尚未确定儿童患者中格拉司琼透皮贴片的安全性和有效性。
老年用药格拉司琼透皮贴片临床研究未纳入足够数量的年龄≥65岁的受试者,因此无法确定其对药物的反应是否与年轻受试者不同。其他已报告临床经验中,未发现老年患者与年轻患者之间的反应存在差异。一般来说,由于老年患者发生肝、肾或心脏功能降低的频率更高以及伴随疾病或其他药物疗法,因此,对老年患者应谨慎选择治疗。
药物相互作用在体外,格拉司琼并没有诱导或抑制细胞色素P-450药物代谢系统。没有进行明确的药物药物相互作用研究,考察与其他药物的药动学或药效学相互作用。但是,在人体内,盐酸格拉司琼注射液可以与常用止吐治疗药物同时处方的苯二氮卓
类、安定类和抗溃疡药物安全地合并用药。盐酸格拉司琼注射液也没有显示与高致吐性癌症治疗产生相互作用。与上述数据一致,格拉司琼透皮贴片临床研究中没有报告临床相关药物相互作用。
由于格拉司琼通过肝细胞色素P450药物代谢酶(CYP1A1和CYP3A4)代谢,因此这些酶的诱导剂或抑制剂可能会改变格拉司琼的清除率,从而改变其半衰期。此外,在体外,盐酸格拉司琼没有改变细胞色素P-450亚族3A4(参与部分主要麻醉性镇
化疗方案、贴片距离化疗的中位时间相似。在体外人微粒体研究中,酮康唑抑制了盐酸格拉司琼的环氧化。但是,目前尚不
清楚与酮康唑的体内药动学相互作用的临床意义。人体药动学研究中,用苯巴比妥进行肝酶诱导导致静脉内盐酸格拉司琼的总血浆清除率增加25%。该变化的临床意义不详。
已经报告了合并使用5-HT3受体拮抗剂与其他血清素能药物后发生了血清素综合征(包括精神状态改变,自主神经不稳定和神经肌肉症状),药物包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRS)和血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂( SNRIS)L参见[注意事项]。
药理毒理药理作用
格拉司琼是选择性5羟色胺3(5HT3)受体拮抗剂,对其他血清素受体(包括5-HT1、5-HT1A、
5-HTIB/C、5-HT2)、a1、a2或β肾上腺素能受体、多巴胺D2、或组胺H1、苯二氮卓类、印防己毒素或阿片类受体几乎没有或没有亲和力。5-HT3型血清素受体位于外周迷走神经末端和中枢最后区的化学感受器触发区。在可诱发呕吐的化疗期间,粘膜肠嗜铬细胞能够释放血清素,从而刺激5-HT3受体。这会引起迷走神经传入放电,从而诱发呕吐。动物研究显示,与5-HT3受体结合时格拉司琼能够阻滞给予致吐性刺激物(如顺铂)造成的血清素刺激及后续呕吐。在白鼬动物模型中,格拉司琼注射液单次给药可预防高剂量顺铂导致的呕吐或在5~30秒内抑制呕吐。
毒理研究
遗传毒性:体外Ames试验和小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验、体内小鼠微核试验和体外与离体大鼠肝细胞UDS试验中,格拉司琼未见致突变性。但是,在HeLa细胞体外试验中,格拉司琼导致UDS显著增加,并且在体外人淋巴细胞染色体畸变试验
中导致细胞多倍体发生率显著增加。生殖毒性:格拉司琼皮下给药剂量最高达6mg/kg/d(36mg/m2/d,按体表面积计算,约为格拉司琼透皮贴片的人体推荐剂量的16倍)和经口给药剂量最高达100mg/kg/d(60omg/m2d,按体表面积计算,约为格拉司琼透皮贴片的人体推荐剂量的261倍)时,对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖能力未见影响。
妊娠大鼠静脉给予格拉司琼9mg/kg/d(54mg/m2/d,按体表面积计算,约为格拉司琼透皮贴片的人体推荐剂量的24倍)、经口给予格拉司琼125mg/kg/d(750mg/m2/d,按体表面积计算,约为格拉司琼透皮贴片人体推荐剂量的326倍)。妊娠兔静脉给予格拉司琼3mg/kg/d(36mg/m2/d,按体表面积计算),约为格拉司琼透皮贴片的人体推荐剂量的16倍、经口给予格拉司琼32mg/kg/d(384mg/m2/d,按体表面积计算,约为格拉司琼透皮贴片的人体推荐剂量的167倍)。这些研究中未见格拉司琼对动物生育力或胎仔有影响。
致癌性:在24个月致癌性研究中,大鼠经口给予格拉司琼1、5或50mg/kg/d(6、30或300mg/m2/d),因毒性于59周将剂量从50mg/kg/d减少至25mg/kg/d(15mg/m2/0)o对于体重为50kg的平均身高受试者(体表面积1.46m2)而言,上述剂量大约相当于格拉司琼透皮贴片临床推荐剂量(3.1mg/d,按体表面积计算为2.3mg/m2/d)的2.6、13和65倍。雄鼠给予格拉司琼≥5mg/kg/d(30mg/m2/d,,按体表面积计算约为格拉司琼透皮贴片人体推荐剂量的13倍),雌鼠给予格拉司琼25mg/kg/d(150mg/m2/d,按体表面积计算,约为格拉司琼透皮贴片人体推荐剂量的65倍)时,肝细胞癌和腺瘤的发生率出现统计学显著增加。雄性动物给予格拉司琼1mgkg/d(6mg/m2/d,按体表面积计算,约为格拉司琼透皮贴片人体推荐剂量的2.6倍)和雄性动物给予5mg/kg/d(30mg/m2/d,按体表面积计算,约为格拉司琼透皮贴片人体推荐剂量的13倍),未观察到肝肿瘤增加。在一项12个月经口给药毒性研究中,雄性和雌性大鼠给予格拉司琼100mg/kg/d(00mg/m2/d,按体表面积计算,约为格拉司琼透皮贴片人体推荐剂量的261倍)均可见肝细胞腺瘤,但对照组大鼠未见此类肿瘤。在一项非确证性的格拉司琼24个月小鼠致癌性研究中,肿瘤发生率未见统计学显著增加。
由于在大鼠研究中发现肿瘤,格拉司琼透皮贴片只能以推荐剂量用于推荐适应症的治疗[参见适应症和用法用量]。
光毒性:采用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系进行了潜在光遗传毒性的体外试验。光刺激后,格拉司琼200和300ug/ml剂量可引起染色体畸变细胞的百分比增加。
在小鼠成纤维细胞系体外试验中,格拉司琼未见光毒性。在豚鼠体内试验中,格拉司琼透皮贴片未见光刺激性或光敏感性。
药代动力学
吸收
格拉司通过被动扩散过程透过完整皮肤进入体循环。
在24名健康受试者中,使用格拉司琼透皮贴片长达7天后,观察到全身暴露量存在高度受试者间变异性。贴片敷贴后大约48小时(范围:24-168小时)浓度达到最大。平均Cm是5.0ng/mL(CV:170%),平均 AUC0-168hr是527ng-hr/mL(CV:173%)。
基于揭除贴片后的残留量测定结果,贴片敷贴7天后大约递送了66%(SD:士10.9)的格拉司琼。连续使用2贴格拉司琼透皮贴片之后(每贴都使用7天),格拉司琼水平在整个研究期间证明有极小的蓄积。由于敷贴第一贴贴片后残余格拉司琼的
影响,敷贴第二贴贴片后24小时的平均血药浓度是第一贴的1.5倍。由于數贴第二贴贴片后血药浓度升高,差异变小,敷贴第二贴贴片48小时后的平均血药浓度是第一贴的13倍。
在健康受试者中进行了一项研究,旨在评估热量对格拉司琼透皮贴片中格拉司琼透皮递送的影响,在使用贴片的5天中,每天在贴片上方使用加热垫,持续4小时,平均温度为42C(107.6°F)。使用加热垫与使用加热垫期间血浆格拉司琼浓度升高相关。移除加热垫后升高的血药浓度下降。间歇性热暴
露时的平均Cmax比无热暴露时高6%。使用加热垫受热4小时,超过6小时的平均部分AUC(AUC0-6、AUC24-30、AUC48-54)分别是不使用加热垫时的4.9倍、1.4倍、1.1倍。不应在格拉司琼透皮贴片上方或周围使用加热垫。
分布
血浆蛋白结合率大约为65%。格拉司琼在血浆和红细胞之间自由分布。
代谢
格拉司琼代谢涉及N-去甲基化和芳香环氧化后共轭。体外肝微粒体研究显示,酮康唑能够抑制格拉司琼的主要代谢途径,提示细胞色素P-4503A亚型介导的代谢。动物研究表明,一些代谢产物可能也具有5HT3受体拮抗剂活性。
清除
主要通过肝脏代谢进行清除。基于静脉注射液的一项研究,在健康受试者用药48小时内,大约12%的剂量以原型排泄至尿液中。给药剂量的其余部分以代谢产物的形式排泄,49%排泄至尿液,34%排泄至粪便。
亚群
性别
有证据表明,女性受试者使用贴片之后的格拉司琼浓度高于男性。但是,未观察到不同性别受试者之间的临床疗效结局存在统计学显著差异。
儿童
尚未在儿童患者进行格拉司琼透皮贴片药动学的研究。
老年人
健康受试者敷贴格拉司琼透皮贴片后,老年男性及女性受试者(≥65岁)中平均 AUC0-2、Cmax及Cavg分别比年轻受试者(18-45岁(含)高17%、15%及16%。这些药动学参数在高变异性的两个年龄组(CV>50%)中在很大程度上重叠。
与年轻志愿者相比,老年志愿者(平均年龄71岁)单次静脉注射40mcg/kg盐酸格拉司琼后,清除率较低,半衰期较长。
肾脏损害
在重度肾衰竭患者中,40ug/kg盐酸格拉司琼单次静脉给药后的格拉司琼总清除率没有受到影响。
肝脏损害
在肿瘤累及肝脏导致肝脏损害的患者中,盐酸格拉司琼40이ug/kg单次静脉给药之后的总血浆清除率大约是无肝脏损害患者的一半。考虑到格拉司琼药动学参数的变异性较大以及远高于推荐剂量的用药剂量耐受性良好,认为肝功能损害患者中
无需调整剂量。
体重指数
在评估不同体脂水平受试者中格拉司琼透皮贴片的格拉司琼暴露量的临床研究中,采用体重指数(BM)作为皮下脂肪的替代指标,未观察到与对照组(BMI20.0-24.9kg/m2(含))相比,BMI较
低[<19.5kg/m2(男性),<18.5kg/m2(女性)和较高(30.0-39.9kg/m2(含)的男性和女性受试者中,格拉司琼透皮贴片的血浆药动学存在显著差异。
人种
在日本健康男性中评价了格拉司琼透皮贴片中格拉司琼的药动学特征。在日本健康男性受试者中,单次连续6天使用面积为52cm的格拉司琼透皮贴片后,平均Cmax、AUC0-14、 AUC0-∞值分别为5.02ng/mL(CV:66%0)、492 ng hr/ml(CV:720)及562ng.hr/mL(CV:60%6),平均tm为48小时。
在中国24例健康男性中,比较连续贴敷52cm2格拉司琼透皮贴片6天和每日两次口服1mg格拉司琼片剂连续5天的药代动力学特征。结果显示,贴片给药时,格拉司琼经皮肤吸收慢,在给药后72h血药浓度达到峰值,达峰浓度(Cmax)为
3.909±2.226ng/mL,表观消除相半衰期大约为40.5士21.0h。根据AUC(24-144h)得到的平均浓度(Cavg为2.832土1.425ng/mL,RF为0.511±0.353根据平均浓度的对比结果,连续贴敷52cm2格拉司琼透皮贴片6天(Cavg为2.832土1.425ng/mL)和每日两次口服1mg格拉司琼片剂连续5天(Cavg为2.954±1.602ng/mL)在中国健康受试者中的暴露
水平相近。
QT间期延长
在一项健康受试者的随机化、单盲、阳性(莫西沙星400mg)和安慰剂对照平行研究中,评价了格拉司琼对QTc间期延长的影响。共有120名受试者使用了格拉司琼透皮贴片(n=60或格拉司琼静脉制剂(10ug/kg,持续30秒以上;n60)。在一项已经证实能够检测到微小影响的研究中,使用Fridericia校正法(QTc)获得了最大安慰剂校正的、格拉司琼透皮贴片的基线校正QTc间期,其90%置信区间上限低于10亳秒。本研究表明格拉司琼透皮贴片对QT间期延长无显著影响。
储藏常温(10C-30°C)保存。本品应在原始包装中密封保存。