产品介绍慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH
用法用量仅在有CTEPH或PAH治疗经验的医师处方及监督下开始使用本品
禁忌联合使用特异性5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂(例如西地那非、他达拉非或伐地那非)或非特异性PDE抑制剂(例如双嘧达莫或茶碱)(参见【药物相互作用】)。 重度肝功能损害(ChildPughC级)。 对本品有效成分或者任何一种辅料过敏。 妊娠(参见【注意事项】、【药物相互作用】和【孕妇及哺乳期妇女用药】)。 与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物(例如亚硝酸戊酯)联合应用(参见【药物相互作用】)。 开始治疗时收缩压<95mmHg的患者。 特发性肺间质纤维化(PH-IIP)相关性肺动脉高压。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期 尚未获得孕妇中使用利奥西呱的数据。动物研究显示本品存在生殖毒性,并可通过胎盘转运(参见【药理毒理】)。因此,利奥西呱禁用于妊娠期(参见【禁忌】)。在开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月,应排除妊娠。同时,有生育能力的女性建议开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月进行妊娠测试。 哺乳期 尚未获得哺乳期妇女使用利奥西呱的数据。动物研究表明,利奥西呱可被分泌至乳汁中。由于在哺乳婴儿时可能导致严重的不良反应,哺乳期不得使用利奥西呱。同时,不能排除本品对哺乳儿童的风险。因此,在本品治疗期间,必须停止哺乳。
儿童用药尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示,利奥西呱对骨骼生长有不良反应(参见【药理毒理】)。在意义未明之前,应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。
老年用药老年患者(≥65岁)的低血压风险增加,因此进行个体化剂量滴定时应非常谨慎(参见【药代动力学】)。 老年患者(≥65岁)的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据,在老年人中,平均AUC数值约高出40%,这主要是由老年人群中总(表观)清除率和肾清除率下降所造成。
药物相互作用药效学相互作用 硝酸盐类药物 临床研究发现,口服最高剂量利奥西呱(2.5mg片剂,每日3次)后4小时和8小时,舌下含服硝酸甘油(0.4mg)的降压效应被加强。因此,禁止利奥西呱与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物(例如亚硝酸戊酯)联合应用(参见【禁忌】)。 PDE-5抑制剂 利用动物模型开展的临床前研究结果显示,在利奥西呱与西地那非或伐地那非联合用药的情况下出现降低收缩压的累加效果。随着剂量增大,在某些病例中观察到对收缩压所造成的过度累加效果。 在一项药物相互作用的探索性研究中,纳入7名患有动脉性肺动脉高压且稳定接受西地那非治疗(20mg,每日3次)的患者为研究对象,单次给予利奥西呱(0.5mg和1mg循序给药)显示累加的血流动力学效应。此研究未进行1mg以上剂量利奥西呱的研究。 在一项为期12周联合用药研究中,以18名患有动脉性肺动脉高压,并稳定接受西地那非治疗(20mg,每日3次)和利奥西呱治疗(1~2.5mg,每日3次)的患者为研究对象,并与西地那非单药治疗组相比较。在此研究长期扩展部分(非对照),西地那非和利奥西呱的联合应用主要因低血压而导致高停药率。在研究人群中,不存在联合用药产生有利临床效果的证据。禁止联合应用利奥西呱和PDE-5抑制剂(例如西地那非、他达拉非、伐地那非)(参见【禁忌】)。 华法林/苯丙香豆素 利奥西呱与华法林联合治疗,不改变抗凝剂所诱导的凝血酶原时间延长。联合使用利奥西呱与其他香豆素类衍生物(例如苯丙香豆素)也不会改变凝血酶原时间。 体内研究证明,利奥西呱和CYP2C9底物华法林之间无药代动力学相互作用。 乙酰水杨酸 在人体内,利奥西呱治疗既不促进乙酰水杨酸造成的出血时间延长,也不影响血小板聚集。 其他成分对利奥西呱的影响利奥西呱主要通过细胞色素P450(CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5、CYP2J2)介导氧化代谢途径清除。利奥西呱药物原型直接通过胆汁/粪便排泄,以及通过肾小球滤过从肾脏中排泄。酮康唑为强效CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制剂,在体外试验中显示,酮康唑是利奥西呱代谢和排泄的一种“多途径”CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂(参见【药代动力学】)。酮康唑每次400mg,每日1次的联合给药,可导致利奥西呱的平均曲线下面积(AUC)增大150%(最高达370%),平均峰浓度(Cmax)升高46%,终末半衰期从7.3小时增加至9.2小时,机体总清除率从6.1L/h下降至2.4L/h。 因此不建议联合使用强效多途径CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白抑制剂,例如唑类抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)(参见【注意事项】)。 应谨慎使用强效抑制P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白的药物,例如免疫抑制环孢霉素A(参见【注意事项】和【药代动力学】)。 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1和1A9抑制剂可能增加利奥西呱代谢产物M1的暴露水平。M1具有药理学活性,其药理学活性是利奥西呱的1/10至1/3。 根据重组CYP亚型的体外研究,CYP1A1最有效地催化利奥西呱主要代谢产物的形成。酪氨酸激酶类抑制剂为一类强效CYP1A1抑制剂,其中厄洛替尼和吉非替尼表现出的体外抑制效力最高。因此,特别是在吸烟人群中,由CYP1A1抑制而产生的药物-药物相互作用可导致利奥西呱的暴露水平升高。(参见【药代动力学】)。强效CYP1A1抑制剂应谨慎使用(参见【注意事项】)。 利奥西呱在中性pH下比在酸性介质中的溶解度下降。与可升高上消化道pH值的药物联合治疗时,可导致其口服生物利用度下降。 与抗酸剂氢氧化铝/氢氧化镁联合给药,使利奥西呱的平均AUC减少34%,并使平均Cmax减少56%(参见【用法用量】)。应在利奥西呱口服前至少2小时或口服后至少1小时服用抑酸剂。 据报道,波生坦是CYP3A4的一种中效诱导剂,可导致动脉性肺动脉高压患者的利奥西呱稳态血浆浓度下降27%(参见【适应症】和【临床试验】)。 利奥西呱和强效CYP3A4诱导剂,如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或贯叶连翘的联合应用也可导致利奥西呱血浆浓度下降。 吸烟 在吸烟者中,利奥西呱的暴露水平下降50%~60%(参见【药代动力学】)。因此,建议患者戒烟(参见【用法用量】)。 利奥西呱对其他药物的影响 在体外,治疗性血浆浓度下,利奥西呱及其主要代谢产物既不是主要CYP亚型(包括CYP3A4)或转运蛋白(例如P糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白)的抑制剂,也不是其诱导剂。 患者不得在利奥西呱治疗期间怀孕(参见【禁忌】)。当健康女性受试者接受利奥西呱(每次2.5mg,每日3次)治疗,并与含左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的口服避孕药合并给药时,利奥西呱不会对合并使用的口服避孕药血浆水平产生具有临床意义的影响。鉴于本研究的结果,且利奥西呱不是任何相关代谢酶的诱导剂,预计利奥西呱不会与其他激素类避孕药产生药代动力学相互作用。 体外研究显示,利奥西呱及其主要代谢产物是CYP1A1的强效抑制剂。因此,与通过CYP1A1介导的生物转化所清除的药物,如厄洛替尼或格拉司琼,合用时临床相关的药物-药物相互作用无法排除。
药理毒理药理作用 利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,sGC是心肺循环系统中的酶,为一氧化氮(NO)受体。当NO与sGC结合时,该酶催化信号分子环磷酸鸟苷(cGMP)的合成反应。细胞内cGMP在调节过程中起到重要的作用,它影响血管张力、增殖、纤维化和炎症反应。肺动脉高压与内皮功能障碍、NO合成受损以及NO-sGC-cGMP途径不充分刺激有关。利奥西呱具有双重作用模式,一方面通过稳定NO-sGC,提高sGC对内源性NO的敏感性;另一方面通过不同结合位点直接刺激sGC,而不依赖于NO。利奥西呱刺激NO-sGC-cGMP途径,增加cGMP生成,从而扩张血管。活性代谢产物(M1)活性约为利奥西呱的1/10~1/3。 毒理研究 一般毒理在生长期、幼年和青年大鼠中,可见药物对骨形成的影响。在幼年大鼠中,观察到的变化包括骨小梁增厚和骨质增生以及干骺端和骨干重塑,而在青年大鼠中,总体骨量增加。成年大鼠中未见以上影响。遗 传毒性利奥西呱及其活性代谢产物M1Ames试验、中国仓鼠V79细胞体外染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性在大鼠生育力试验中,经口给予利奥西呱,当全身暴露量(AUC)约为人类暴露水平的7倍时,可见睾丸重量下降,未见对雄性和雌性生育力的影响。雄性大鼠由交配前到交配期经口给予利奥西呱剂量高达30mg/kg/天,未见对生育力的影响;雌性大鼠由交配前到交配期间直至妊娠第7天经口给予利奥西呱剂量高达30mg/kg/天,未见对生育力的影响,根据体表面积计算,雌雄动物给药的无不良反应剂量为人类暴露水平的37倍。 大鼠器官形成期经口给予利奥西呱1、5和25mg/kg/天,高剂量下可见胎仔心脏畸形(室间隔缺损)发生率增加,母体体重减轻。中高剂量下着床后丢失显著增加。根据大鼠和人体游离药物AUC计算,低剂量为未观察到不良反应剂量,血浆AUC约为人最大推荐剂量(MRHD,2.5mg,每日三次)下AUC的0.4倍,中剂量5mg/kg/天约为2倍,高剂量25mg/kg/天约为8倍。兔经口给予利奥西呱0.5、1.5和5mg/kg/天,中高剂量可见自发性流产发生率增加,高剂量下可见吸收胎增加。中高剂量下的血浆AUC约为MRHD时的4倍和13倍。 利奥西呱及其代谢产物在大鼠乳汁有分布。 致癌性 小鼠经口给予利奥西呱(雄性动物给药剂量高达25mg/kg/天,雌性动物高达32mg/kg/天)长达2年,未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱AUC约为人类暴露水平的6倍。 大鼠经口给予利奥西呱(给药剂量高达20mg/kg/天)长达2年,未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱的AUC为人类暴露水平的7倍。
储藏30℃以下保存。