产品介绍拓益(特瑞普利单抗注射液)用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
用法用量本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。
推荐剂量
特瑞普利单抗推荐剂量为3 mg/kg,静脉输注每2周一次,直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应(例如,治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或承久停用。不建议增加或减少剂量。暂停给药或永久停用的指南请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南,请参见[注意事项]。
表1本品推荐的治疗调整方案免疫相关性不良反应
特殊人群
肝损伤
本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立,不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
肾损伤
本品在中度或重度肾功能损伤患者中使用的安全性和有效性尚未建立,不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。
儿童人群
尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年的安全性和有效性,无相关数据。
老年人群
目前在老年人(65岁及以上)中应用的数据有限,建议在医生的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。
给药方法
本品首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性 良好,则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果患者对30分钟的输注也具有良好的耐受性,后续所有输注均可在30分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。
给药前药品的稀释指导如下:
●本品从冰箱取出后应在24小时内完成稀释液的配制。
●配药前肉眼检查药品有无颗粒物以及颜色变化。本品为无色或淡黄色澄明液体,可带轻微乳光。如观察到可见颗粒物或颜色异常应弃用药物。
●本品不含防腐剂,无菌操作下,抽取所需要体积的药物缓慢注入100 ml生理盐水(0.9%氯化钠)输液袋中,配制成终浓度为1-3mg/mI的稀释液,轻轻翻转混匀后静脉输注。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2或0.22μm)。
●无菌操作下配制的稀释液,室温下放置不超过8小时,这包括室温下贮存在输液袋的时间以及输液过程的持续时间。在2~8°C 下保存时间不超过24小时。如果冷藏,请在给药前使稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。
●不可与其他药品混合或稀释。
●药瓶中剩余的药物不可重复使用。
禁忌对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在超敏反应的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
尚无妊娠妇女使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD1阳断性抗体具有胚胎胎儿毒性(参见[药理毒理])。已知人IgG4会穿过胎盘屏障,作为一种IgG4,本品可能会经母体传輸给发育中的胎儿。陈非临来获益大于现在风险,不建议在妊娠期间使用本品治疗。
哺乳
尚不清楚本品是否能分泌到母乳中,以及本品对母乳喂养的要幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中,本品对母乳喂养的要幼儿可能存在潜在的风险,故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。
避孕
育龄妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内应采取有效避孕措施。
生育力
尚未开展研究评估本品对生育力的影响。本品对男性和女性生育力的影响不详。
儿童用药尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。
老年用药本品目前临床试验中≥65岁老年患者占所有患者数的14%(81/598例),老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为90%和94%、3级及以上的药物不良反应发生率分别为31%和26%、导致暂停给药的不良反应发生率为12%和9%、导致永久停药的不良反应为19%和14%,临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限,建议老年患者应在医生指导下慎用。如需使用,无需进行剂量调整。
药物相互作用特瑞普利单抗是一种人源化单克隆抗体,尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。
因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治广前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑(参见[注意事项])。
的物过量
临床试验中尚未报告过药物过量病例(超过10mg/kg,每2周给药一次)。若出现药物过量,应密切监測患者是否出现不良反应的症状或体征,并立即给予适当的对症治疗。
临床试验黑色素瘤
HMO- JS001-I-CRP-01是一项在既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者中开展的开放性、单臂、多中心、II期临床研究,用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤;活动性自身免疫疾病;既往应用系统性免疫抑制荮物治疗;有活动性中枢神经系统转移;活动性HM、HBV或者HCV感染;既住接受过抗PD1、抗PD-L1;ECOG体能状态评分≥2的患者。 BRAFV600E突变阳性黑色素瘤患者不要求既往接受过BRAF抑制剂治疗。
患者接受本品3mgkg,静脉输注每2周一次,直至出现疾病进展(研究者根据 RECIST1.1和 IRRECIST进行评估)或者不可接受的毒性。第一年,在首剂研究药物治疗后每8周通过影像学进行疗效评估;第二年每12周评估一次;之后每16周评估一次。
本研究入组128例中国患者,127例纳入全分析集,中位年龄52.5岁(范围:21~76岁),≥65岁的患者占14.2%,男性占45%,ECOG评分0,1分别占57%,43%,I期和IV期患者分别別为11%和89%,所有患者既往均接受系统性治疗,其中685%的患者既往接受过≥2线的系统性治疗,44.1%的患者既往接受过≥3线的系统性治疗。26.8%的患者报告有BRAF突变,20.5%的患者为PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型(非肢端)22.8%,皮肤型(肢端)39.4%,黏膜型17.3%,原发灶不明型20.5%,未入组眼黑色素瘤。
主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会(RC)根据 RECIST 1.1标准评估的客观缓解率(ORR)。次要有效性研究终点为持续线解时间(D0R)和无进展生存时间(PFS)(根据 RECIST1.1或者irRECIST,研究者或者RC评估)、OR(IRC根据 IRRECIST评估,研究者根据 RECIST1.1或者irRECIST评估)和总生存期(OS)。
127例患者中位随访时间为12.4个月(范围:0.9:20.5),最后1例入组受试者至少随访12个月。关键有效性结果总结见表4。
表4关键有效性结果
药理毒理药理作用
T细胞表达的PD-1受体与其配体PDL1、PDL2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD1配体上调,通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与T细胞表面的PD1结合,阻断其与配体PD-L1和PDL2的结合,从而消除PD-1信号通路免疫抑制。本品可促进T细胞增殖,激活细胞功能,抑制肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性:尚未开展本品遗传毒性研究。
生殖毒性:尚未开展本品的生育力研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中,本品对雄性和雌性生殖器官未见明显影响,对睾酮游离睾酮水平未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。
通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-I/PD-L1通路的主要功能之ー。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性,导致胎仔丢失增加。妊娠期司给予本品有潜在的风险,包括流产或死胎的风险增加。基于本品的作用机制,胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导和炎症反应增加有关。PD-1基因高小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。
储藏于2~8°C避光保存、运输,不可冷冻