产品介绍本品配合饮食和运动治疗, 适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者,以改善此类患者的血糖控制(参见临床试验)。
使用限制:
本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险(参见注意事项,胰腺炎)。
用法用量推荐剂量
本品的剂量,应根据患者的当前治疗方案,治疗有效性及耐受性进行个体化调整。本品通常晚餐时给药,每日一次,逐渐进行剂量调整,以减轻二甲双胍相关的胃肠道不良反应。现有以下剂型:
5mg沙格列汀/500mg盐酸二甲双胍缓释片
5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片
2.5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片
需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲双胍治疗的患者,建议本品初始剂量为5mg沙格列汀/500mg二甲双胍缓释剂,每日一次,之后逐渐增加剂量,以减少二甲双胍引起的胃肠道不良反应。
已使用二甲双胍治疗的患者,本品中二甲双胍的剂量应与正在使用的二甲双胍剂量相同,或最接近该剂量。将二甲双胍速释剂改为二甲双胍缓释剂后,应密切监测患者的血糖控制情况,并应作相应的剂量调整。
需要2.5mg沙格列汀联合二甲双胍缓释剂的患者,使用本品2.5mg/1000mg治疗。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲双胍或需要二甲双胍剂量超过1000mg的患者,应使用单一成分药物。
每日最大建议剂量为5mg沙格列汀及2000mg二甲双胍缓释剂。
未在既往使用其它抗糖尿病药物改为本品的患者中进行专门分析本品的安全性及有效性的研究。在对2型糖尿病患者的治疗作出改变时,应谨慎并应进行适当的监测,因为在改变治疗方案时血糖控制可能发生变化。
告知患者本品必须整片吞服、不要压碎、切开、或咀嚼。少数情况下,本品的无活性成分会在粪便中以软质、脱水药块(与原药片相像)排泄。 强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时,沙格列汀的最大建议剂量为2.5mg/天。对于这些患者,本品的剂量限制为2.5mg/1000mg/天(参见用法用量,推荐剂量、药物相互作用,CYP3A4/5酶强效抑制剂和药代动力学)。
促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素
当与促胰岛素分泌药物(如磺脲类药物)或胰岛素合用时,要求使用低剂量的促胰岛素分泌药物或胰岛素,以减少低血糖的风险(参见注意事项,与磺脲类或胰岛素合用)。
禁忌本品(沙格列汀二甲双胍缓释)严禁用于下列患者:
肾功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性);或肌酐清除率异常),也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及败血症等疾病引起。
对盐酸二甲双胍有超敏反应。
急性或慢性代谢性酸中毒,包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗。
对本品或沙格列汀有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)。(参见注意事项,超敏反应和不良反应,上市后经验)
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
目前还没有关于妊娠妇女使用本品或其所含成分的充分对照研究。因为动物生殖研究并不总能预示人的结果,因此和其它抗糖尿病药物一样,只有在评估获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。
哺乳期
目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。在使用单个成分所进行的研究中,沙格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲双胍是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌,因此,哺乳期妇女使用时应特别谨慎。
儿童用药尚未在儿童患者(0-18岁)中开展本品的安全性和有效性研究。此外,尚未在儿童患者中进行本品的药代动力学研究。不推荐儿童患者应用。
老年用药本品
老年患者更易发生肾功能减退。在老年人中应加强肾功能监测(参见【注意事项】,乳酸性酸中毒和【药代动力学】)。
沙格列汀
7项双盲、对照设计的沙格列汀安全性和有效性临床试验中,11301例随机患者中4751(42.0%)例患者年龄≥65周岁,1210(10.7%)例患者年龄≥75周岁。总体上,≥65岁患者和较年轻患者之间的安全性或有效性没有差异。此临床经验尚未确定老年患者和年轻患者对药物反应的差异,因此不能排除一些年长患者对药物反应更敏感的可能。
盐酸二甲双胍
二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者,因此无法衡量老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同,尽管从其他已经取得的临床报道来看尚未发现老年患者与年轻患者之间具有反应性差异。已知二甲双胍主要由肾脏排泄。一般来说,应谨慎选择老年患者的剂量,通常从最低给药量开始,因为肝脏、肾脏或心脏功能减退以及伴随疾病或其他药物治疗的频率越高,乳酸性酸中毒的风险就越高。增加老年患者的肾功能评估的频率。(参见【禁忌】、【注意事项】,乳酸性酸中毒和【药代动力学】)。
药物相互作用CYP3A4/5酶强效抑制剂
沙格列汀
酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他CYP3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5强抑制剂合用时,应将沙格列汀剂量限制在2.5mg(参见【用法用量】,与强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂联合用药时的剂量调整和【药代动力学】)。
碳酸酐酶抑制剂
托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂(例如唑尼沙胺、乙酰唑胺或二氯苯酰胺)通常导致血清碳酸氢盐降低并诱导非阴离子间隙和高钙代谢性酸中毒。这些药物与安立格联合使用可能会增加乳酸性酸中毒的风险。
降低二甲双胍清除率的药物
联合使用干扰二甲双胍肾消除相关的常见肾小管转运系统的药物(例如有机阳离子转运蛋白-2[OCT2]/多药物和毒素挤压[MATE]抑制剂,如雷诺嗪、凡德他尼、度鲁特韦片和西咪替丁)可能会增加二甲双胍的全身暴露,并且可能增加乳酸性酸中毒的风险(参见【药代动力学】)。考虑联合使用的获益和风险。
酒精
酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。在服用安立格时,警告患者不要过量摄入酒精。
胰岛素促泌剂或胰岛素
在沙格列汀添加至磺脲类、添加至胰岛素和添加至二甲双胍联合磺脲类的试验中,确认与安慰剂相比,低血糖在沙格列汀治疗的患者中更常见。当与胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)或胰岛素合用时,可能需要降低促胰岛素分泌药物或胰岛素的用药剂量,使出现低血糖的风险降至最低。
与其它药物合用
有些药物可能易导致高血糖,并可能导致血糖水平不受控。这些药物包括噻嗪类及其它利尿药、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺类药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药物、钙通道阻滞剂和异烟肼。当对使用本品的患者给予这些药物时,应密切观察患者有否血糖失控。当使用本品的患者停用这些药物时,应密切观察患者是否发生低血糖。
临床试验尚未进行本品(沙格列汀二甲双胍缓释)临床有效性或安全性研究,分析此药对糖化血红蛋白(A1C)降低的影响。一项在健康受试者中开展的生物等效性研究表明,本品与同时给予沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂具有生物等效性;但是尚未进行本品与同时给予沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释剂的相对生物利用度研究。盐酸二甲双胍缓释剂与盐酸二甲双胍速释剂的吸收程度相似(用AUC测定),而缓释剂的血峰浓度比相同剂量的速释剂低约20%。
一项为期24周、双盲、随机分组研究中,接受二甲双胍速释剂500mg每日两次治疗至少8周的患者,被随机分组继续治疗,即使用二甲双胍速释剂500mg每日两次或二甲双胍缓释剂1000mg每日一次或1500mg每日一次。糖化血红蛋白自基线至第24周的平均变化是二甲双胍速释剂组0.1%(95%可信性区间0%、0.3%)、1000mg二甲双胍缓释剂组0.3%(95%可信性区间0.1%、0.4%)、以及1500mg二甲双胍缓释剂组0.1%(95%可信性区间0%、0.3%)。此研究结果显示,正在使用二甲双胍速释剂的患者可安全地改为二甲双胍缓释剂每日一次,每日总剂量相同,最大剂量达2000mg每日一次。从二甲双胍速释剂改用二甲双胍缓释剂后,应密切监测血糖控制并作相应的剂量调整。
在亚洲人群开展了沙格列汀与二甲双胍联合治疗的试验。
联合二甲双胍治疗
共有743例2型糖尿病患者参与了这项为期24周的、随机双盲、安慰剂对照试验,目的是评价单用二甲双胍治疗而血糖控制不佳(7%≤HbA1c≤10%)的患者沙格列汀联合二甲双胍较二甲双胍单药治疗的安全性和有效性。符合入选资格的患者必须服用稳定剂量(1500~2550mg/天)的二甲双胍至少8周。
符合入选标准的患者,首先经历2周饮食控制、锻炼和安慰剂的单盲导入期,导入期内患者继续接受研究前所服剂量(达到2500mg/天)的二甲双胍治疗。导入期完成后,合格患者被随机分配到沙格列汀2.5mg组、5mg组、10mg组或安慰剂组,各组患者同时给予当前剂量开放标签的二甲双胍治疗。试验期间,未达到规定血糖标准的患者在现有的研究用药基础上加用吡格列酮进行补救治疗。不允许调整沙格列汀和二甲双胍给药剂量。
与安慰剂联合二甲双胍相比,沙格列汀2.5mg、5mg联合二甲双胍治疗后HbA1c、FPG、PPG指标均发生显著变化(表3)。随时间变化及终点时平均HbA1c变化值见图1。由于血糖控制不佳而中断治疗或需要接受补救治疗以达到规定血糖标准的患者比例,在沙格列汀2.5mg联合二甲双胍治疗组中为15%,沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗组为13%,安慰剂联合二甲双胍组为27%。
图1:二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验中,HbA1c较基线的平均变化*
亚洲人群沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗试验是一项为期24周、国际多中心、随机双盲、平行、安慰剂对照的3期研究,旨在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者中评估沙格列汀5mg联合二甲双胍的疗效和安全性,包括入选阶段、2周安慰剂导入期和24周随机治疗期。本研究同时在中国(21家)、印度(7家)和韩国(12家)共40家中心进行。
共有593例在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者((7.0%≤HbA1c≤10%))进入导入期,其中570例受试者随机分配至沙格列汀+二甲双胍组(n=283)或安慰剂+二甲双胍组(n=287),要求受试者在入组前使用稳定剂量的二甲双胍日剂量≥1500mg治疗至少8周。
符合入选标准的受试者进入2周饮食运动控制的安慰剂单盲导入期,此期间受试者接受1500mg至3000mg的开放性二甲双胍治疗(中国受试者的最大剂量为2500mg)。导入期后,符合标准的受试者在目前开放标签的二甲双胍治疗基础上随机接受5mg沙格列汀或安慰剂。二甲双胍的剂量不允许调整。
一天一次5mg沙格列汀联合二甲双胍治疗与安慰剂联合二甲双胍相比可显著改善HbA1c,FPG和PPG(表4),在双盲期间因血糖未得到控制的受试者比例在沙格列汀5mg+二甲双胍组为1%,安慰剂+二甲双胍组为4%。
在亚洲人群的二甲双胍联合研究中,24周随机治疗期间,沙格列汀+二甲双胍组和安慰剂+二甲双胍组报告的不良事件的受试者比例相似,分别为43.8%和41.5%。
药理毒理药理作用 本品为沙格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂,它可以降低肠促胰岛激素的失活速率,使其在血液中的浓度增高,从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后,从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素,如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)浓度升高,这些激素可促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素,DPP4会在几分钟内使其作用失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素,从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降,但GLP-1的肠促胰岛效应仍存在。 二甲双胍 二甲双胍为改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药,不仅降低基础血糖,也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生,减少小肠吸收葡萄糖,并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用,改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外,一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖,也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应,但通常胰岛素分泌没有变化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠与兔器官形成期合并给予沙格列汀和二甲双胍,两种动物中均未见胚胎死亡和致畸性;妊娠大鼠中的剂量达到系统暴露量(AUC)为最大推荐人用剂量(MRHD;沙格列汀5mg,二甲双胍2000mg)时100倍和10倍,妊娠兔中剂量达到AUC为MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可见轻微发育毒性,肋骨波形发生率增加,同时可见母体毒性,表现为试验过程中体重降低11%~17%和摄食量降低。 兔中有12/30只母体动物对合并给药耐受性较差,导致动物死亡、濒死或流产。但是对于有可评估窝仔的存活母体动物,母体毒性仅可见妊娠第21-29天体重轻微降低,伴随的发育毒性为胎仔体重降低7%以及胎仔舌骨骨化延迟。 下列数据分别来自复方中单一成分各自的研究结果。 沙格列汀 遗传毒性:沙格列汀Ames试验、体外人白细胞细胞遗传学试验、大鼠微核试验、大鼠DNA修复研究以及大鼠外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。沙格列汀主要代谢物(BMS-510849)Ames细菌试验结果阴性。 生殖毒性:在大鼠生殖研究中,雄性大鼠从交配前开始经口给予沙格列汀2周,交配期也持续给沙格列汀直到按计划处死,总共约为4周。雌性大鼠自交配前至怀孕第7天,经口给予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC计)约为MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)剂量,未观察到沙格列汀对生殖的不良影响。在引起母体毒性更高剂量(约为MRHD的2069倍和6138倍)时胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍剂量下,大鼠的动情周期延长、生殖力降低、黄体数和植入减少。 妊娠大鼠和兔器官形成期给予沙格列汀未见致畸性。兔在剂量为240mg/kg(分别约为MRHD沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的1503倍和66倍)时可见盆骨骨化不全;在暴露量达到MRHD沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的7986和328倍时可见母体毒性和胎仔体重降低。在母体毒性剂量200mg/kg(约为MRHD的1432倍和992倍)时可见骨骼变异。 大鼠妊娠第6-20天给予沙格列汀,在母体毒性剂量时可见子代雄性和雌性动物体重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代谢产物暴露量的1629倍和53倍)。各剂量组子代大鼠未见功能性或行为异常。 致癌性:分别进行了小鼠每日经口给予沙格列汀50、250和600mg/kg两年的致癌性研究,大鼠每日经口给予沙格列汀25、75、150和300mg/kg两年的致癌性研究,沙格列汀在最高试验剂量下都不会对小鼠或大鼠引起肿瘤。在小鼠中进行评价的最高试验剂量约相当于MRHD水平上人暴露值(以AUC计)的903倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物)。在大鼠中进行评价的药物暴露值约相当于MRHD水平上人暴露值(以AUC计)的370倍(雄性动物)和2300倍(雌性动物)。 二甲双胍 遗传毒性:二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。 生殖毒性:给予二甲双胍600mg/kg/日,雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响,此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。 致癌性:大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周,小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周,按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加,900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。
储藏密封,30℃以下保存