产品介绍克唑替尼胶囊可用于经 CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
用法用量患者选择
本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前,必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。
推荐剂量
克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250mg 口服,每日两次,直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害(肌酐清除率<30ml/分钟)患者,克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250 mg 口服,每日一次。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊,则补服漏服剂量的药物,除非距下次服药时间短于 6 小时。如果在服药后呕吐,则在正常时间服用下一剂药物。
剂量调整
如果患者出现美国国立癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准( CTCAE, 第 4.0 版)规定的严重程度为 3 级或 4 级的不良事件,需一次或多次减少剂量,按以下方法减少剂量:
·第一次减少剂量:口服,200 mg,每日两次
·第二次减少剂量:口服,250 mg,每日一次
·如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
剂量减少指南参见表 1 和表 2。
表 1. 克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性*
*淋巴细胞减少除外(除非伴随临床事件,例如,机会性感染)。
表 2. 克唑替尼胶囊剂量调整——非血液学毒性
应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现 3 或 4 级异常或发热或感染时,应增加监测频度。
肝损害患者
目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢,肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此,肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎 。(见[药代
动力学])
肾损害患者
根据群体药代动力学分析, 对轻度 (肌酐清除率[CLcr]为 60 至 89 ml/分钟) 和中度 ([CLcr]为 30 至 59ml/分钟)肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤([CLcr]小于 30 ml/分钟)患者中,克唑替尼的暴露量增加,推荐克唑替尼起始剂量为 250 mg,口服,每日一次。 (见[药代动力学]项下“特殊人群”)
禁忌禁用于对克唑替尼或本品中任一成分 (见 [成分] - 辅料名称 ) 过敏的患者。 禁用于严重肝损害患者 (见[注意事项] )。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
基于克唑替尼胶囊的作用机制,妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中,在暴露于近似于人体临床推荐剂量(250 mg,每日两次)的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼,以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为50 mg/kg/天时(根据曲线下面积,大约
为推荐人体临床用药剂量的 0.6 倍),出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达 200 mg/kg/天(根据曲线下面积,大约为推荐人体临床剂量时的 2.7 倍)或家兔用药剂量达 60 mg/kg/天(曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的 1.6 倍)时,胚胎的体重有所降低,但未出现致畸作用。
育龄妇女在服用克唑替尼胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。
服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣,在治疗过程中以及完成治疗至少 90 天内应采取适当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药,或患者或其伴侣在用药期间怀孕,则应告知其本品对胎
儿具有潜在危害。
哺乳期妇女
目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌,以及婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜在的严重不良反应,因此,决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药
非常重要。
儿童用药目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。 研究发现, 给予幼鼠克唑替尼 150 mg/kg/天,每日一次,连续 28 天后(根据曲线下面积,大约为 5.4 倍的推荐人体临床剂量) ,其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性,尚未在幼年动物中进行评价。
老年用药研究A8081007中有27例 (16%) 接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65岁或65岁以上; 研究A8081005中有 152 例(16%)为 65 岁或 65 岁以上;研究 A8081001 中有 16 例(13%)为 65 岁或 65 岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。
药物相互作用其他药物对克唑替尼胶囊的影响
强效或中效CYP3A抑制剂
克唑替尼与CYP3A强抑制剂合用会导致克唑替尼血浆浓度升高(见【药代动力学】),这可能会增加克唑替尼胶囊的不良反应风险。避免合并使用下列CYP3A强抑制剂(包括但不仅限于):克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、西柚或西柚汁。若无法避免合并使用CYP3A强抑制剂,应减少克唑替尼胶囊剂量(见【用法用量】)。应谨慎与中度CYP3A抑制剂合并用药。
CYP3A强诱导剂
克唑替尼与CYP3A强诱导剂合用会导致克唑替尼血浆浓度降低(见【药代动力学】),这可能会减弱克唑替尼胶囊的疗效。避免合并使用下列CYP3A强诱导剂(包括但不仅限于):
卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。
克唑替尼胶囊对其他药物的影响
CYP3A底物
与克唑替尼合用会导致CYP3A底物的血浆浓度升高(见【药代动力学】),这可能会增加这些底物的不良反应风险。避免合并使用克唑替尼胶囊与CYP3A底物(包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司),因为极小的浓度变化可能导致严重不良反应。若无法避免合并使用克唑替尼胶囊,应按照经批准的产品说明书减少CYP3A底物剂量。
可延长QT间期的药物
克唑替尼胶囊可延长QT/QTc间期。避免合并使用克唑替尼胶囊与可延长QT间期的药物(见【注意事项】,【药代动力学】)。
可引起心动过缓的药物
克唑替尼胶囊可引起心动过缓。避免合并使用克唑替尼胶囊与可引起心动过缓的药物(例如β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)(见【注意事项】)良反应。
临床试验既往未接受过治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌-研究A8081014
一项随机、多中心、开放、阳性药物对照研究(研究A8081014)评估了克唑替尼对于治疗既往未接受过全身性晚期疾病治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的疗效。在随机分组之前,患者需经FDA批准的VysisALKBreak-Apart荧光原位杂交(FISH)探针试剂盒检测鉴定患有ALK阳性非小细胞肺癌。主要疗效结果指标为经独立影像学评价(IRR)委员会根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版评估的无进展生存期(PFS)。其他疗效结果指标包括经IRR评估的客观缓解率
9ORR)、缓解持续时间(DOR)和总生存期(OS)。在基线时及在治疗期间定期对患者报告的肺癌症状进行评估。
患者被随机分配接受克唑替尼(n=172)或化疗(n=171)。随机分组按美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分(0-1,2)、种族(亚洲人、非亚洲人)和脑转移(存在,不存在)进行分层。克唑替尼胶囊组的患者口服克唑替尼胶囊250mg,每日两次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗包括培美曲塞500mg/m2合并顺铂75mg/m2或卡铂(AUC为5或6mg×min/mL),通过静脉输注给药,每3周一次,最多6个疗程。化疗组中的患者不允许接受维持化疗。在记录到疾病进展时(根据IRR评价),随机分配到化疗组的患者会接受克唑替尼胶囊。
总体研究人群的人口统计学特征为:62%为女性,中位年龄为53岁,基线ECOG体力状态评分为0分或1分(95%),白人占51%,亚洲人占46%,4%吸烟,32%过去吸烟,64%从不吸烟。总体研究人群的疾病特征为:98%的患者患有转移性疾病,92%的患者的组织学类型为腺癌,27%的患者有脑转移,7%的患者接受过全身化疗作为辅助治疗或新辅助治疗。
当最终分析总生存期时,84%的被随机分配到化疗组的患者,随后接受了克唑替尼胶囊。
研究A8081014证明,接受克唑替尼胶囊治疗的患者的PFS显著改善,且具有统计学意义。
克唑替尼胶囊治疗组和化疗组患者之间的OS无显著统计学差异。疗效结果总结于表9和图1中。患者报告的基线和治疗后呼吸困难、咳嗽和胸痛探索性症状指标表明,与化疗组相比,克唑替尼胶囊治疗组患者的呼吸困难的发生或恶化时间延迟,但咳嗽或胸痛的发生或恶化时间无延迟。患者报告的呼吸困难发生或恶化延迟可能估计过高,因为治疗分配未对患者设盲。
既往接受过治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌-研究A8081007
一项随机、多中心、开放、阳性药物对照研究(A8081007)评估了克唑替尼胶囊单药治疗在347例ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。在该研究中,患者之前接受过一种含铂化疗方案的治疗。主要疗效结果为经IRR根据RECIST1.1版确定的PFS。其他疗效结果包括经IRR评价的ORR、DOR和OS。
患者被随机分配接受克唑替尼治疗(口服250mg,每日两次)(n=173)或化疗(n=174)。
化疗包括培美曲塞500mg/m(如果2此前未接受过培美曲塞治疗;n=99)或多西他赛75mg/m2(n=72),静脉给药(IV),21天为一个治疗周期。两个治疗组的患者都继续治疗直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再有临床获益为止。随机分组按ECOG体力状态评分(0-1,2)、脑部转移(存在,不存在)和先前EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗(是,否)进行分层。在随机分组之前,患者需诊断确认为ALK阳性非小细胞肺癌,使用经FDA批准的探针试剂盒VysisALKBreak-ApartFISH(荧光原位杂交)鉴定。
总体研究人群的人口统计学特征为:56%为女性,中位年龄为50岁,基线ECOG体力状态评分为0分或1分(90%),白人占52%,亚洲人占45%,4%患者吸烟,33%患者有吸烟史,63%患者从不吸烟。总体研究人群中至少95%的患者疾病特征为转移性,至少93%患者的肿瘤组织类型为腺癌。当最终分析总生存期时,89%的被随机分配到化疗组的患者随后接受了克唑替尼胶囊.研究A8081007结果证明,接受克唑替尼胶囊治疗的患者,其PFS显著改善,且具有统计学意义。疗效结果总结于表10和图2中。
既往未接受过治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌–东亚患者研究A8081029
一项随机、多中心、开放、阳性药物对照研究(研究A8081029)评估了克唑替尼对于治疗既往未接受过全身性晚期疾病治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
研究在5个国家和地区(中国大陆、香港、马来西亚、台湾和泰国)的35个中心进行。在随机分组之前,患者需经FDA批准的VysisALKBreak-ApartFISH探针试剂盒检测鉴定患有ALK阳性非小细胞肺癌。主要疗效结果指标为经IRR委员会根据RECIST1.1版评估的PFS。其他疗效结果指标包括经IRR评估的ORR、DOR和OS。
患者被随机分配接受克唑替尼(n=104)或化疗(n=103)。随机分组按ECOG体力状态评分(0-1,2)进行分层。克唑替尼胶囊组的患者口服克唑替尼胶囊250mg,每日两次,直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗包括培美曲塞500mg/m2合并顺铂75mg/m2或卡铂(AUC为5或6mg·min/mL),通过静脉输注给药,每3周一次,最多6个疗程。化疗组中的患者不允许接受维持化疗。在记录到疾病进展时(根据IRR评价),随机分配到化疗组的患者会接受克唑替尼胶囊。
总体研究人群的人口统计学特征为55%为女性,中位年龄为49岁,基线ECOG体力状态评分为0分或1分(95%),92%汉族,8%患者吸烟,20%患者有吸烟史,72%患者从不吸烟。
总体研究人群的疾病特征为:92%的患者患有转移性疾病;97%的患者的组织学类型为腺癌,26%的患者有脑转移,2%的患者接受过全身化疗作为辅助治疗。在随机分配到化疗组的患者中,有83%接受克唑替尼胶囊(83例患者在IRR记录到疾病进展后交叉接受药物,2例患者接受药物作为后续治疗)。
研究A8081029达到研究主要目的:克唑替尼相比化疗显著延长PFS(IRR评估)。研究证明,克唑替尼组相对于化疗组的ORR(通过IRR评估)具有统计学显著性改善。随机分配接受克唑替尼的患者与随机分配接受化疗的患者相比,次要结果OS未出现具有统计学意义的改善。
克唑替尼显著延迟肺癌患者胸部疼痛的症状,咳嗽或呼吸困难双终点的恶化时间(HR:0.432;双侧p值<0.0001)。疗效结果总结于表11和图3中。
ROS1阳性转移性非小细胞肺癌-研究A8081001
在一项多中心、单臂研究(研究A8081001)中研究了克唑替尼的疗效和安全性,在该研究中,ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者口服克唑替尼250mg,每日两次。患者需要有经组织学确诊的存在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌,年满18周岁及以上,ECOG体力状态评分为0、1或2,具有可测量的病灶。疗效结果指标为经独立放射学评价(IRR)和研究者根据RECIST1.0版评估的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR),前60周每8周进行一次影像学评估。
基线人口统计学和疾病特征为女性(56%)、中位年龄53岁、基线ECOG体力状态评分为0分或1分(98%)、白人(54%)、亚洲人(42%)、过去吸烟(22%)、从不吸烟(78%)、转移性疾病(92%)、腺癌(96%)、之前未接受过转移性疾病的系统治疗(14%)和之前接受过转移性疾病的含铂化疗(80%)。非小细胞肺癌组织样本的ROS1状态由实验室开发的FISH分离探针(96%)或RT-PCR(4%)临床试验检测确定。对于FISH评估,判定ROS1阳性的条件是,在至少50个接受评估的肿瘤细胞核中,有≥15%存在ROS1基因重排。
疗效结果总结于表12。ROS1阳性晚期非小细胞肺癌-研究A8081063研究A8081063是针对携带ROS1阳性ALK阴性晚期/转移性NSCLC东亚患者的一项开放性、多国、多中心、单臂II期试验,患者口服克唑替尼250mg,每日两次。采用AmoyRT-PCR检测ROS1重排以确定研究入组资格。ALK检测由当地实验室采用3种方案允许方法(FISH、IHC或RT-PCR)中的一种完成。患者人群限制为未经治疗或接受过不超
过3种针对晚期疾病的全身性治疗方案、ECOG体能状态评分为0或1,且预计在研究中接受合理期限克唑替尼治疗的患者。对于有脑转移的患者,脑转移瘤必须是神经功能稳定。
主要终点为IRR确定的ORR。次要临床疗效指标,包括DOR、TTR、疾病控制率(DCR)、PFS和OS。每8周进行一次肿瘤评估(CT或MRI扫描),需要时,骨扫描每12周做一次。8个周期之后,每12周进行一次评估。
所有患者均为亚洲人(100%)。患者中位年龄为52岁,多为女性(58%)。大部分患者<65岁(84%)且从不吸烟(72%)。大部分患者入组研究时的ECOG体能状态评分为1(73%)。
多数患者的基线组织学分类为腺癌(98%)和转移性疾病(95%)。
药理毒理药理作用克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR,c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调,进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用,对表达棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)或核仁磷酸蛋白(NPM)-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。毒理研究遗传毒性:克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性,Ames试验结果阴性。生殖毒性:克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示,大鼠持续给药28天,给药剂量为≥50mg/kg/天时(AUC约为推荐人临床用药剂量的1.7倍),雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药3天,500mg/kg/天时(AUC约为推荐人临床用药剂量10倍),雌性动物出现卵泡单细胞坏死。克唑替尼未进行致癌性试验研究。
储藏密封