产品介绍适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
用法用量患者选择:本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用盐酸阿来替尼胶囊前,必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。推荐剂量:本品硬胶囊应随餐服用,整粒吞服,不应打开或溶解后服用。本品的推荐剂量为600 mg(4粒150 mg胶囊),口服给药,每日两次(每日总剂量1200 mg)(参见【药代动力学】)。治疗持续时间:建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。延误或漏服:患者如果漏服一剂计划剂量的本品,应补服该剂量,除非距离下一次服药的时间小于6小时。患者如果服药后发生呕吐,应按计划时间服用下一剂药物。剂量调整:如治疗过程中出现不良事件,可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。应根据患者耐受性,以每次减量150 mg的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受300 mg每日两次的给药剂量,应该永久停止盐酸阿来替尼胶囊治疗。
禁忌禁用于已知对阿来替尼或本品任何辅料过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药具有生育能力的女性和男性
避孕
育龄期女性患者或者接受本品治疗的男性患者的育龄期女性伴侣在治疗期间及本品末次给药后至少3个月内,必须使用高效的避孕方法。
孕妇
建议育龄期女性在服用本品时必须采取避孕措施。尚未在妊娠女性中开展有关本品的临床研究。根据本品的作用机制,妊娠女性在服用本品时可能会对胎儿造成伤害。
如果女性患者或者接受本品治疗的男性患者的女性伴侣在服用本品时或者接受本品末次给药后3个月内怀孕,则必须联系医生,并且医生应告知其本品对胎儿的潜在伤害。
动物数据
在动物研究中,阿来替尼可导致胚胎-胎仔毒性(参见【药理毒理】)。
生育和分娩
尚未确立本品在临产与分娩期间的用药安全性。
哺乳期妇女
本品是否分泌至人类乳汁尚不明确。尚未开展有关本品对乳汁分泌量的影响或该药物是否分泌至人乳中的研究。由于许多药物可分泌至人乳而且可能对婴儿产生潜在伤害,因此,建议哺乳期女性在服用本品期间停止哺乳。
儿童用药对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。
老年用药参见【用法用量】和【药代动力学】。
药物相互作用阿来替尼对其他药物的作用
CYP底物
体外研究表明,临床相关浓度的阿来替尼及其主要的活性代谢产物(M4)均不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。阿来替尼和M4对CYP3A4具有较弱的时间依赖性抑制作用。体外研究中,临床浓度的阿来替尼对CYP3A4和CYP2B6有潜在的弱诱导作用。
一项在ALK阳性非小细胞肺癌患者中开展的临床药物-药物相互作用研究结果证明,阿来替尼多次给药对咪达唑仑(一种敏感的CYP3A底物)的暴露量无影响。因此,与CYP3A底物合并用药时无需调整剂量。
尽管体外研究表明阿来替尼是CYP2C8的抑制剂,但生理药代动力学(PBPK)模型支持以下观点,即临床相关浓度的阿来替尼不太可能增加合并给予的CYP2C8底物的血浆浓度。
P-gp和BCRP底物
在体外,阿来替尼和M4是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂。因此,阿来替尼可能会增加合并给予的P-gp或BCRP转运蛋白底物的血浆浓度(预计暴露量增加不会超过2倍)。当阿来替尼与治疗指数狭窄的P-gp或BCRP底物(例如:地高辛、达比加群、甲氨蝶呤)合并用药时,建议进行适当的监测。
其他药物对阿来替尼的影响
体外数据表明,CYP3A4是介导阿来替尼及其主要的活性代谢产物M4代谢的主要酶, CYP3A占肝脏总代谢的40%~50%。M4在体外对ALK的抑制效价和活性与阿来替尼相似。
CYP3A诱导剂
600 mg利福平(一种CYP3A强诱导剂)每日一次,连续多次口服给药与600 mg 阿来替尼单次口服合并用药对阿来替尼和M4的总暴露量的影响较小(联合/不联合利福平用药时的几何平均比值[90%置信区间]:Cmax:0.96 [0.88~1.05],AUCinf:0.82 [0.74~0.90])。因此,本品与CYP3A诱导剂合并用药时无需调整剂量。
CYP3A抑制剂
400 mg泊沙康唑(一种CYP3A强抑制剂)每日两次,连续多次口服给药与300 mg 阿来替尼单次口服合并用药对阿来替尼和M4的总暴露量的影响较小(联合/不联合泊沙康唑用药时的几何平均比值 [90%置信区间]:Cmax:0.93 [0.81~1.08],AUCinf:1.36 [1.24 ~1.49])。因此,本品与CYP3A抑制剂合并用药时无需调整剂量。
增加胃部pH值的药物
尽管阿来替尼在体外的水溶解度具有pH值依赖性,但一项专门针对40 mg埃索美拉唑(一种质子泵抑制剂)每日一次的药物-药物相互作用研究证明,该合并用药没有对阿来替尼和M4的总暴露量产生临床相关影响。因此,本品与质子泵抑制剂或其他能增加胃部pH值的药物(例如:H2受体拮抗剂或抗酸剂)合并用药时无需调整剂量。
转运蛋白对阿来替尼处置的影响
体外数据表明,阿来替尼不是P-gp的底物。阿来替尼和M4也不是BCRP或有机阴离子转运多肽(OATP)1B1/B3的底物。但M4是P-gp的底物。阿来替尼对P-gp具有抑制作用,因此预计阿来替尼与P-gp抑制剂合并用药不会对M4暴露量产生相关影响。
药理毒理药理作用
阿来替尼是一种具有高度选择性的强效ALK和RET酪氨酸激酶抑制剂。非临床研究中,抑制ALK酪氨酸激酶活性可阻断下游信号通路STAT3和PI3K/AKT的激活,诱导肿瘤细胞死亡(凋亡)。
阿来替尼及主要代谢产物(M4)在体外和体内能抑制ALK酶的突变型,包括导致克唑替尼耐药的突变型。阿来替尼的主要代谢产物(M4)在体外具有类似效价和活性。
非临床研究显示,在非临床小鼠异种移植瘤模型中,阿来替尼能够诱导携带ALK融合基因的肿瘤消退、生存期延长,包括颅内肿瘤动物模型。
毒理研究
一般毒理
在大鼠和猴重复给药毒性试验中,在临床相关暴露水平下的毒性靶器官包括但不限于红细胞系统、胃肠道和肝胆系统。
在暴露量等于或大于人体推荐剂量给药下暴露量的10%-60%(按AUC计)时,可见红细胞形态异常。在暴露量等于或大于人体推荐剂量下AUC暴露量的20%-120%时,大鼠和猴中均可见胃肠道粘膜增殖区延伸。在暴露量等于或大于推荐剂量下人体暴露量的20%-30%(按AUC计)时,大鼠和/或猴中不仅观察到肝脏碱性磷酸酶(ALP)和直接胆红素升高,而且还观察到胆管上皮出现空泡形成/变性/坏死以及肝细胞增大/局灶性坏死。
一般毒理学研究结果还显示,大鼠和猴在相当于或大于人体推荐剂量下暴露水平(按AUC计)的2.6倍和0.5倍时,雄性和雌性生殖器官未产生不利影响。
在接近临床相关暴露量时,在猴中可见轻度降压作用。
未单独进行幼年动物研究。大鼠在暴露剂量相当于或大于人体推荐剂量下暴露量的4.5倍时,可引起牙齿和骨生长改变,牙齿改变包括变色、牙齿大小变化、伴随组织病理学出现成釉质细胞和成牙本质细胞层破坏。另外发现股骨和胸骨的骨小梁减少、破骨细胞活动增强。
遗传毒性
阿来替尼Ames试验结果阴性,代谢活化条件下中国仓鼠肺(CHL)细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阳性。
生殖毒性
妊娠大鼠与兔器官形成期给予阿来替尼,相当于人体推荐剂量的2.7倍时(按AUC计),可引起母体毒性,并导致胚胎-胎仔毒性及流产。妊娠大鼠给予相同剂量时,导致胎仔偏小伴骨化过程延迟和器官轻微异常。兔胚胎-胎仔毒性预试验结果显示,器官形成期经口给予阿来替尼27mg/kg/天(约人用剂量暴露量AUC(0-24h,ss)的2.9倍),可引起母体毒性,并导致3/6只孕兔出现流产及胚胎-胎仔全部死亡,其余3只孕兔仅有很少的存活胎仔、可见胎仔与胎盘重量降低、食管后锁骨下动脉。大鼠胚胎-胎仔毒性预试验结果显示,器官形成期经口给予阿来替尼27mg/kg/天(约为人用剂量暴露量AUC(0-24h,ss)的4.5倍),可引起所有孕鼠的全部胚胎-胎仔丢失;剂量≥9mg/kg/天(约人用剂量暴露量AUC(0-24h,ss)的2.7倍),可引起母体毒性及发育毒性,包括胎仔体重降低、肾盂扩张、胸腺索、心室小和心室壁薄、骶椎与尾椎数量减少。
尚未开展动物生育力研究来评价本品对生育力的影响,一般毒性研究中未见对雌、雄动物生殖器官产生影响。
致癌性
尚未进行致癌性试验。
其他
阿来替尼吸收波长为200至400nm的紫外线,在鼠成纤维细胞培养物实施的一项体外光安全性按显示,阿来替尼在UVA照射后可能存在光毒性。
阿来替尼能穿过大鼠的血脑屏障并且留在脑组织内,在给药后24小时,CNS-血浆的放射性浓度比值在0.9至1.5之间。
储藏原包装30℃以下密闭储存,避光,防止受潮。