产品介绍本品用于治疗成人慢性丙型肝炎(CHC)感染(参见【用法用量】、【注意事项】)。
用法用量本品推荐剂量为口服每日1次,每次1片,空腹或与食物同服。
成人
治疗方案和疗程
根据患者丙型肝炎病毒(HCV)基因型,对HCV单一感染和HCV/HIV-1合并感染患者推荐本品治疗方案和疗程见下
(择必达治疗伴或不伴肝硬化的慢性丙型肝炎感染患者的推荐用药方案和疗程):
初治或经治复发者-基因1或4型:则必达 12周;
抗病毒治疗中失败的经治患者-基因1或4型:基因1b型:则必达 12周;基因1a或4型:则必达联合利巴韦林 16周。
*与本品联合使用的药品的用法用量请参见该药品说明书。
†聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗失败的基因1或4型患者,或聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林 + boceprevir、simeprevir或telaprevir治疗失败的基因1型患者。
‡包括除1a或1b以外的其他已知基因1型亚型患者。
¶抗病毒治疗中失败的患者为无应答、部分应答、出现病毒学突破或反跳,或对之前治疗不耐受的患者。
#在临床试验中,根据体重确定利巴韦林的给药剂量(<66 kg = 800 mg/日,66~80 kg = 1000 mg/日,81~105 kg = 1200 mg/日,>105 kg = 1400 mg/日),分两次与食物一起服用。有关利巴韦林给药和剂量调整的更多信息,请参见利巴韦林药品说明书。
Þ重度肾功能损害(估算肾小球滤过率【eGFR】 <30 mL/min/1.73 m2)或终末期肾病(ESRD)患者应接受不加利巴韦林的择必达的治疗【参见用法用量,肾功能损害】。
漏服药物
如出现本品漏服,但距平时服药时间不超过16小时,应指导患者尽快补服本品,下一剂药物按正常时间服用。如果距平时服药时间超过16小时,则应指导患者不再补服漏服剂量,按正常给药计划服用下一剂药物。应告知患者不得服用双倍剂量。
肾功能损害
任何程度肾功能损害的患者(包括接受血液透析的患者),均无需调整本品的剂量。在基因1型或4型的重度肾功能损害(eGFR <30mL/min/1.73 m2)或ESRD(包括进行透析的患者)的患者中,按照表1中治疗持续时间给予本品,但不给予利巴韦林。
肝功能损害
轻度肝功能损害(Child-Pugh A)患者无需调整本品剂量。由于缺少本品用于中度肝功能损害(Child-Pugh B)患者人群的临床安全性和疗效经验,且预期格拉瑞韦血浆浓度会升高,因此本品禁用于此类患者。由于预期重度肝功能损害(Child-Pugh C)患者中格拉瑞韦血浆浓度会明显升高,本品禁用于此类患者(参见【禁忌】)。
尚未在等待肝移植的患者或肝移植受者中确立本品的安全性和疗效。如果本品与环孢素联合用药,格拉瑞韦血浆浓度会升高。禁止与环孢素联合使用(参见【禁忌】)。
HCV/HBV(乙肝病毒)合并感染
尚未在HCV/HBV合并感染患者中考察本品的安全性和疗效。有关HBV药品的给药推荐( 参见【药物相互作用】)。
禁忌本品禁用于已知对艾尔巴韦、格拉瑞韦或其成分过敏的患者。
由于缺少本品用于中度肝功能损害(Child-Pugh B)患者人群的临床安全性和疗效的经验,且预期格拉瑞韦血浆浓度会升高,因此本品禁用于此类患者。由于预期重度肝功能损害(Child-Pugh C)患者中格拉瑞韦血浆浓度会明显升高,且ALT升高的风险增加,本品禁用于此类患者。
本品禁止与已知或预期会显著升高格拉瑞韦血浆浓度的有机阴离子转运多肽1B(OATP1B)抑制剂―如阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、替拉那韦或环孢素合用,因为会使ALT升高的风险增加 (参见【注意事项】,【药物相互作用】】。
由于预期本品与细胞色素P450 3A(CYP3A)的强效诱导剂―如苯妥英、卡马西平或圣·约翰草(金丝桃),或依非韦伦联合使用时,艾尔巴韦和格拉瑞韦的血浆浓度会明显下降并失去病毒学应答,因此禁止与这些药物联合使用(参见【注意事项】,【药物相互作用】)。
本品与利福平联用最初会导致格拉瑞韦血浆浓度明显升高(OATP1B抑制所致),之后继续联合使用会导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度下降(CYP3A强诱导所致),因此禁止与利福平联合使用。
如果本品与利巴韦林联用,则利巴韦林的禁忌证也适用于该联合用药方案。请参考利巴韦林的药品说明书,获取利巴韦林的禁忌证列表。
孕妇及哺乳期妇女用药如果本品与利巴韦林联合使用,有关利巴韦林的避孕、妊娠试验、妊娠、哺乳和生育能力方面的信息也适用于联合用药方案(参见联合用药的药品说明书了解更多内容)。
妊娠妇女
本品未在妊娠女性中开展充分且对照良好的研究。本品在大鼠或家兔的暴露量,高于临床推荐剂量在人体中的暴露量时,未见对胚胎发育的影响。由于动物生殖研究并非总能预测人体应答情况,仅在对胎儿的潜在获益超过潜在风险时,方可在妊娠期内使用本品。
哺乳期母亲
尚未获得本品在人体乳汁中的可评估数据。在哺乳大鼠中,艾尔巴韦和格拉瑞韦均可分泌至乳汁中。在大鼠中,乳汁中的艾尔巴韦浓度高于母体血浆,格拉瑞韦浓度低于母体血浆。哺乳母鼠暴露艾尔巴韦或格拉瑞韦时,在哺乳期大鼠中未见出生后发育影响。
母乳喂养带来的发育和健康获益应与母体对本品的临床需求,以及本品或原有母体疾病对哺乳幼儿造成的任何潜在不良效应综合考虑。
儿童用药尚未在低于18岁的儿科患者中确立本品的安全性和疗效。
老年用药在65岁受试者、65岁以上受试者和低于65岁受试者中,总体上未见安全性或疗效差异,但是不排除一些老年个体敏感性更高。
观察到65岁及以上受试者中艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度较高。在临床试验中, 65岁及以上的受试者中观察到迟发性ALT升高的发生率相对较高(参见【注意事项】)。然而,老年患者无需调整本品剂量。
药物相互作用本品包含艾尔巴韦和格拉瑞韦,确认与这些药物单独发生的相互作用也可能在与本品合并使用时发生。
1、 其他药物对艾尔巴韦格拉瑞韦的影响
格拉瑞韦是OATP1B药物转运体的底物。本品禁止与已知或预期可能导致格拉瑞韦血浆浓度明显升高的抑制OATP1B转运体的药物联合使用(参见 【禁忌】)。
艾尔巴韦和格拉瑞韦均为CYP3A和P糖蛋白的底物。CYP3A强效诱导剂或依非韦伦与本品联合使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度明显下降,并导致本品疗效降低。本品禁与CYP3A强诱导剂或依非韦仑联合使用(参见 【禁忌】)。
CYP3A中效诱导剂与本品联合使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度下降,并导致本品疗效降低。不建议本品与CYP3A中效诱导剂联合使用(参见【注意事项】)。
本品与CYP3A强抑制剂联合使用可使艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度升高。不建议本品与特定CYP3A强效抑制剂联合使用(参见【注意事项】)。预期本品与P糖蛋白抑制剂联合使用会对本品的血浆浓度产生的影响极小。
2、艾尔巴韦格拉瑞韦对其他药物的影响
艾尔巴韦与格拉瑞韦在人体肠道水平为药物转运体乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂,并可能增加联合使用的BCRP底物的血浆浓度。艾尔巴韦在体外并非CYP3A的抑制剂,格拉瑞韦在人体中是一种无临床意义的CYP3A弱抑制剂。因此,与本品联合使用时,CYP3A底物不需要调整剂量。
艾尔巴韦在人体中对肠道P糖蛋白抑制作用极低,格拉瑞韦在体外并非P糖蛋白抑制剂。因此,P糖蛋白底物与本品联合使用时无需调整剂量。艾尔巴韦和格拉瑞韦在人体中均非OATP1B抑制剂。根据体外数据预期本品不会作为其他CYP酶、UGT1A1、酯酶(CES1、CES2和CatA)、有机阴离子转运体(OAT)1和OAT3,以及有机阳离子转运体(OCT)2的抑制剂,而发生有临床意义的相互作用,艾尔巴韦或格拉瑞韦多次给药不太可能诱导CYP同工酶代谢药物的代谢。
由于在本品治疗期间肝功能可能发生改变,建议对使用维生素K拮抗剂治疗的患者密切监测INR。
3、 已确立及其他潜在药物相互作用
对于合并用药,如果由于与本品合用而进行了剂量调整,则在完成本品给药后应将剂量调整回之前水平。4、与艾尔巴韦格拉瑞韦的相互作用不具临床意义的药物
在临床研究中评价了本品成分(艾尔巴韦或格拉瑞韦)之间或本品与下列药物之间的相互作用,本品与下列药物单独使用时无需调整剂量:抑酸剂(质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂、抗酸剂)、丁丙诺啡/纳洛酮、地高辛、多替拉韦、美沙酮、吗替麦考酚酯、口服避孕药、磷酸盐结合剂、匹伐他汀、普伐他汀、泼尼松、拉替拉韦、利巴韦林、利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和索磷布韦。
本品与阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦和拉米夫定联合使用时,预期不会发生有临床意义的药物相互作用。
临床试验1、临床试验概述
在9项临床试验中约2200例基因型(GT)为1、3、4或6型的慢性丙型肝炎(CHC)感染合并代偿性肝病(伴或不伴肝硬化)的受试者中,评价了本品或艾尔巴韦+格拉瑞韦的安全性和疗效。试验概述参见表5。
表5:利用艾尔巴韦格拉瑞韦开展试验
试验人群研究组和持续时间(接受治疗的受试者人数)
C-EDGE TN(双盲)GT1、4、6型,初治患者,伴或不伴肝硬化Ÿ 艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周(N=316)
Ÿ 安慰剂治疗12周(N=105)
C-EDGE
COINFECTION(开放)GT1、4、6型,初治患者伴或不伴肝硬化,HCV/HIV-1合并感染Ÿ 艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周(N=218)
C-SURFER(双盲)GT 1
初治或经治患者,伴或不伴肝硬化,慢性肾脏疾病Ÿ EBR* + GZR*治疗12周(N=122)
Ÿ 安慰剂治疗12周(N=113)
C-WORTHY(开放)GT1、3型初治患者,伴或不伴肝硬化,经治无应答患者伴或不伴肝硬化,初治 HCV/HIV-1合并感染,无肝硬化Ÿ EBR* + GZR*治疗8周、12周或18周(N分别=31、136和63)
Ÿ EBR* + GZR* + RBV†治疗8周、12周或18周(N分别=60、152和65)
C-SCAPE(开放)GT4、6型
初治患者,无肝硬化Ÿ EBR* + GZR*治疗12周(N=14)
Ÿ EBR* + GZR* + RBV†治疗12周(N=14)
C-EDGE TE(开放)GT1、4、6型经治患者,伴或不伴肝硬化,有或无HCV/HIV-1合并感染
Ÿ 艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周或16周(N分别=105和105)
Ÿ 艾尔巴韦格拉瑞韦 + RBV†治疗12周或16周(N分别=104和106)
C-SALVAGE(开放)GT 1经治患者,既往接受HCV蛋白酶抑制剂治疗方案‡,伴或不伴肝硬化Ÿ EBR* + GZR* + RBV†治疗12周(N=79)
C-SWIFT(开放)GT1、3型初治患者,伴或不伴肝硬化Ÿ 艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦§治疗8或12周的GT 3型(N= 15 和N=26)
Ÿ 艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦§治疗4、6或8周的GT 1型(N分别= 31、50和21)
C-CORAL(双盲)GT1、4、6型,初治患者,伴或不伴肝硬化Ÿ 艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周(N=365)
Ÿ 安慰剂治疗12周(N=123)
GT = 基因型
TN = 初治
TE = 经治(之前的干扰素【IFN】或聚乙二醇干扰素α【peg-IFN】加或不加利巴韦林(RBV)治疗失败或对之前治疗不耐受)
*EBR = 艾尔巴韦 50 mg;GZR = 格拉瑞韦 100 mg;EBR + GZR = 作为单药联合使用
†根据体重,RBV的日给药总剂量为800 mg至1400 mg【参见用法用量】
‡ 既往boceprevir、telaprevir或simeprevir与peg-IFN + RBV联合治疗失败
§ 索磷布韦剂量为400 mg,每日一次
Ÿ C-EDGE TN为一项在基因1、4或6型感染,伴或不伴肝硬化的初治受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验。将受试者按3:1的比例随机分配至本品治疗12周(即刻治疗组),或安慰剂治疗12周后接受本品开放治疗12周(延迟治疗组)。
Ÿ C-EDGECOINFECTION为一项在基因1、4或6型感染,伴或不伴肝硬化的HCV/HIV-1合并感染初治受试者中开展的开放试验。受试者接受本品治疗12周。
Ÿ C-SURFER为一项在基因1型感染、伴或不伴肝硬化、合并慢性肾病(CKD)4期(eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2)或5期(eGFR <15 mL/min/1.73 m2)(包括接受血液透析的受试者)的初治或既往IFN或peg-IFN ± RBV治疗失败的受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验。将受试者按1:1的比例随机分配至EBR + GZR治疗12周(即刻治疗组)或安慰剂给药12周后接受EBR + GZR开放治疗12周(延迟治疗组)。此外,11例受试者开放接受EBR + GZR治疗12周(密集PK研究组)。
Ÿ C-WORTHY为一项在基因1或3型感染的初治受试者或既往peg- IFN ± RBV治疗失败的受试者中开展的多组、多阶段、随机、开放试验。在基因1b型且不伴有肝硬化的受试者中的短期治疗评价阶段,受试者按1:1的比例随机分入EBR + GZR + RBV以及EBR + GZR组中治疗8周。在基因3型且不伴有肝硬化的初治受试者评价阶段,将受试者随机分入EBR + GZR + RBV以及EBR + GZR组中治疗12或18周。在其他阶段,将GT1型感染伴或不伴肝硬化的初治受试者或既往接受peg-IFN + RBV治疗无应答者随机分入EBR + GZR + RBV以及EBR + GZR组中治疗8、12或18周。
Ÿ C-SCAPE为一项在基因4或6型感染、伴或不伴肝硬化的初治受试者中开展的随机、开放试验。受试者按1:1的比例随机分入EBR + GZR组治疗12周或EBR + GZR + RBV组治疗12周。
Ÿ C-EDGE TE为一项在基因1、4或6型感染、伴或不伴肝硬化、有或无HCV/HIV-1合并感染、既往peg-IFN + RBV治疗失败的受试者中开展的随机、开放试验。将受试者按1:1:1:1的比例随机分配至下列治疗组中:本品治疗12周,本品 + RBV治疗12周,本品治疗16周或本品 + RBV治疗16周。
Ÿ C-SALVAGE为一项在基因1型的感染、伴或不伴肝硬化、既往波普瑞韦、西美瑞韦或特拉匹韦与peg-IFN + RBV联合治疗失败的受试者中开展的开放试验。受试者接受EBR + GZR + RBV治疗12周。
Ÿ C-SWIFT是一项在基因1或3型感染的初治受试者中开展的本品 + 索磷布韦开放试验。将非肝硬化3型受试者随机(1:1)分入8周或12周治疗组,肝硬化3型感染受试者接受12周治疗。将非肝硬化GT1型受试者随机(1:1)分入4周或6周治疗组,肝硬化GT1型感染受试者随机(1:1)分入6周或8周治疗组。
Ÿ C-CORAL为一项以亚洲地区人群为主,在基因1、4或6型感染,伴或不伴肝硬化的初治受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验。将受试者按3:1的比例随机分配至本品治疗12周(即刻治疗组),或安慰剂治疗12周后接受本品开放治疗12周(延迟治疗组)。
所有试验中的主要终点均为持续的病毒学应答(SVR),定义为停止治疗后12周,HCV RNA低于定量下限(LLOQ)。在临床试验期间使用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test(2.0版)测量血清HCV RNA值,LLOQ为15 HCV RNA IU/mL,C-WORTHY和C-SCAPE中的检测LLOQ为25 HCV RNA IU/mL。
2、在基因1或4型的慢性丙型肝炎感染初治受试者中开展的临床试验
在C-EDGE TN、C-EDGE COINFECTION、C-SURFER、C-WORTHY和C-SCAPE中接受本品治疗12周的基因1、4或6型慢性丙型肝炎的初治受试者,其中位年龄为53岁(范围20-82岁);67%的受试者为男性;67%为白人;21%为黑人或非裔美国人;8%为西班牙或拉丁裔;平均体质指数为26 kg/m2;66%的基线HCV RNA水平高于800,000 IU/mL;18%存在肝硬化;68%存在IL28B非C/C等位基因(CT或TT);33%为HCV/HIV-1合并感染;91%为基因1型,7%为基因4型,2%为基因6型感染者。
表6列出了C-EDGE TN、CEDGE COINFECTION、C-SURFER、C-WORTHY和C-SCAPE试验以及上述试验汇总数据中初治受试者接受本品治疗的转归。在试验C-EDGE TN和C-SURFER中,列出了即刻治疗组和密集PK研究组中接受本品治疗受试者的治疗转归。在试验C-WORTHY和C-SCAPE中,添加RBV并未改善治疗转归。因此,表6中仅列出了不含RBV的12周治疗组。
表6:无肝硬化、基因1或4型的慢性丙型肝炎感染的初治受试者12周治疗后的转归
试验C-EDGE TNC-EDGE合并感染(HCV/HIV-1合并感染)C-SURFER
(CKD4-5期,包括透析)C-WORTHYC-SCAPE所有研究
方案艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周,N=306艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周,N=217EBR + GZR治疗12周,N=101EBR + GZR治疗12周,N=103EBR + GZR治疗12周,N=10N=737
总体SVR95%(291/306)95%(206/217)95%(96/101)94%(97/103)90%(9/10)95%(699/737)
未达到SVR的受试者转归
抗病毒治疗中失败*<1%(1/306)0%(0/217)0%(0/101)2%(2/103)0%(0/10)<1%(3/737)
复发3%(10/306)3%(7/217)0%(0/101)2%(2/103)0%(0/10)3%(19/737)
其他†1%(4/306)2%(4/217)5%(5/101)2%(2/103)10%(1/10)2%(16/737)
按基因型列示的SVR
GT 1a92%(144/157)94%(136/144)98%(52/53)93%(67/72) 94%(399/426)
GT 1b‡98%(129/131)96%(43/45)92%(44/48)97%(30/31) 96%(246/255)
GT4100%(18/18)96%(27/28) 90%(9/10)96%(54/56)
按肝硬化状态列示的SVR
非肝硬化§94%(223/236)94%(171/182)95%(92/97)93%(69/74)90%(9/10)94%(564/599)
肝硬化97%(68/70)100%(35/35)100%(4/4)97%(28/29) 98%(135/138)
按HIV感染状态列示的SVR
HCV单一感染95%(291/306)----95%(96/101)97%(71/73)90%(9/10)95%(467/490)
HCV/HIV-1合并感染----95%(206/217)----87%(26/30)----94%(232/247)
*包括出现病毒学突破的受试者。
†其他包括由于不良事件、失访或受试者退出而终止研究的受试者。
‡包括亚型为1a或1b者外的其他GT1型患者。
§包括C-SCAPE中1例肝硬化状态“未知”的受试者
未出现因血浆HIV-1 RNA没有得到抑制而改变其抗逆转录病毒治疗方案的HIV-1感染受试者。初治受试者中,伴或不伴代偿性肝硬化和存在或不存在HCV/HIV-1合并感染的受试者治疗转归相仿。伴或不伴晚期慢性肾脏疾病的受试者(包括血液透析受试者)治疗转归一致。
3、在无肝硬化、基因1b型慢性丙型肝炎感染初治受试者中开展的8周治疗临床试验
在C-WORTHY试验中,无肝硬化的基因1b型CHC初治受试者接受EBR + GZR + RBV或EBR + GZR治疗8周。接受EBR + GZR但不接受RBV的受试者中,受试者中位年龄为56岁(范围28~71岁);42%的受试者为男性;81%为白人;19%为黑人或非裔美国人;3%为西班牙裔或拉丁裔;平均体质指数为28 kg/m2;87%基线HCV RNA水平超过800,000 IU/mL;90%存在IL28B非C/C等位基因(CT或TT)。肝脏活检或无创检查确认,所有受试者均不存在肝硬化,94%(29/31)METAVIR评分为F0~F2,另外2例受试者METAVIR评分为F3。
总体上,基因1b型无肝硬化的初治受试者接受EBR + GZR治疗8周后,94%(29/31)的受试者达到了SVR。31例受试者中有2例因复发未达到SVR。METAVIR评分为F0~F2的受试者中97%(28/29)达到SVR,METAVIR评分为F3的受试者中50%(1/2)达到SVR。添加RBV并未改善EBR + GZR的治疗转归。
4、 在基因1或4型的慢性丙型肝炎感染的经治受试者中开展的临床试验
C-EDGE TE试验 ― 既往Peg-IFN加RBV治疗失败的经治受试者
在C-EDGE TE试验中,既往peg-IFN和RBV治疗失败的基因1、4或6型慢性丙型肝炎感染的经治受试者中位年龄为56岁(范围:19~77岁);65%的受试者为男性;68%为白人;17%为黑人或非裔美国人;9%为西班牙裔或拉丁裔;平均体质指数为27 kg/m2;75%基线HCV RNA水平超过800,000 IU/mL;35%存在肝硬化;79%为IL28B非C/C等位基因(CT或TT);5%为HCV/HIV-1合并感染;90%为基因1型,9%为基因4型,1%为基因6型感染。
接受本品联合或不联合RBV治疗12或16周的受试者治疗转归参见表7。
表7:C-EDGE TE试验:既往Peg-IFN治疗失败、伴或不伴肝硬化、基因1或4型的慢性丙型肝炎经治受试者治疗12或16周后的转归
方案艾尔巴韦格拉瑞韦
治疗12周艾尔巴韦格拉瑞韦 + RBV
治疗12周艾尔巴韦格拉瑞韦
治疗16周艾尔巴韦格拉瑞韦 + RBV
治疗16周
N=105N=104N=101N=104
总体SVR92%(97/105)94%(98/104)93%(94/101)97%(101/104)
未达到SVR的受试者转归
抗病毒治疗中失败*0%(0/105)0%(0/104)2%(2/101)0%(0/104)
复发6%(6/105)6%(6/104)4%(4/101)0%(0/104)
其他†2%(2/105)0%(0/104)1%(1/101)3%(3/104)
按基因型列示的SVR
GT 1a90%(55/61)93%(56/60)94%(45/48)95%(55/58)
GT 1b‡100%(35/35)97%(28/29)96%(46/48)100%(38/38)
GT 478%(7/9)93%(14/15)60%(3/5)100%(8/8)
按肝硬化状态列示的SVR
无肝硬化94%(64/68)97%(67/69)92%(60/65)96%(65/68)
肝硬化89%(33/37)89%(31/35)94%(34/36)100%(36/36)
按既往HCV治疗应答的SVR
抗病毒治疗中失败¶89%(62/70)91%(60/66)92%(60/65)95%(63/66)
复发者100%(35/35)100%(38/38)94%(34/36)100%(38/38)
按HIV感染状态列示的SVR
HCV单一感染92%(91/99)94%(93/99)94%(89/95)97%(97/100)
HCV/HIV-1合并感染100%(6/6)100%(5/5)83%(5/6)100%(4/4)
*包括出现病毒学突破或反跳的受试者。
†其他包括由于不良事件、失访或受试者退出而终止研究的受试者。
‡包括亚型为1a或1b者外的其他GT1型患者。
¶包括无应答者和部分应答者。
总体上,接受艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周和艾尔巴韦格拉瑞韦 + RBV治疗16周的受试者中分别有92%和97%达到了SVR。接受艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周的既往复发者(所有基因型及是否有肝硬化者均含)100%实现了SVR。接受艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周的基因1b型的受试者100%达到了SVR(不论其是否存在肝硬化或对既往HCV治疗的应答情况如何)。
基因1a或4型的无应答或部分应答者中,接受艾尔巴韦格拉瑞韦 + RBV给药16周的应答率最高。接受艾尔巴韦格拉瑞韦 + RBV治疗16周的受试者中,伴或不伴肝硬化的受试者临床转归一致,无受试者出现抗病毒治疗失败。在基因1a或4型、无应答或部分应答者中,接受艾尔巴韦格拉瑞韦 + RBV治疗16周的受试者中93%达到SVR,仅接受艾尔巴韦格拉瑞韦治疗16周的受试者中90%达到SVR,接受艾尔巴韦格拉瑞韦 + RBV治疗12周的受试者中90%达到SVR,仅接受艾尔巴韦格拉瑞韦治疗12周的受试者中84%达到SVR。
既往peg-IFN + RBV治疗失败的HCV/HIV-1合并感染受试者中未见HIV-1抗病毒治疗失败。经治受试者中,伴或不伴代偿性肝硬化和存在或不存在HCV/HIV-1合并感染的受试者治疗转归相似。
C-SALVAGE试验 – 既往peg-IFN + RBV + HCV蛋白酶抑制剂治疗失败的经治受试者(波普瑞韦、西美瑞韦或特拉匹韦)
在C-SALVAGE试验中,既往接受peg-IFN + RBV和一种HCV蛋白酶抑制剂治疗失败的基因1型、伴或不伴肝硬化、接受EBR + GZR + RBV治疗12周的受试者中,其中位年龄为55岁(范围23~75岁);58%的受试者为男性;97%为白人;3%为黑人或非裔美国人;15%为西班牙裔或拉丁裔;平均体质指数为28 kg/m2;63%基线HCV RNA水平超过800,000 IU/mL;43%存在肝硬化;97%存在IL28B非C/C等位基因(CT或TT);46%在基线时存在NS3耐药相关突变。
总体上,接受EBR + GZR + RBV治疗12周的受试者中96%(76/79)达到了SVR。4%(3/79)的受试者因复发未达到SVR。在基因1a和1b型受试者中,对既往HCV治疗应答不同的受试者,以及伴或不伴肝硬化的受试者中,治疗转归一致。基线时是否存在NS3耐药相关突变的受试者治疗转归一致(参见【药理毒理】)。
因基线NS3耐药相关突变对治疗转归无影响,以及根据C-SALVAGE和C-EDGE TE试验中经治受试者的疗效分析,对既往peg-IFN + RBV加波普瑞韦、西美瑞韦或特拉匹韦治疗失败的经治患者的推荐治疗方案如下:对基因1型的复发者,给予本品治疗12周;基因1b型、既往抗病毒治疗中失败的受试者,给予本品治疗12周;基因1a型、既往抗病毒治疗中失败的受试者,给予本品 + RBV治疗16周(参见【用法用量】)。
5、在晚期慢性肾病基因1型慢性丙型肝炎感染经治受试者中开展的临床试验
在C-SURFER试验中,基因1型感染、伴或不伴肝硬化、伴晚期慢性肾病4期(eGFR 15~29 mL/min/1.73 m2)或5期(eGFR <15 mL/min/1.73 m2)(包括血液透析受试者)的初治或既往IFN或peg- IFN ± RBV治疗失败的受试者,其中位年龄为58岁(范围31~76岁);75%的受试者为男性;50%为白人;45%为黑人或非裔美国人;11%为西班牙裔或拉丁裔;57%基线HCV RNA水平超过800,000 IU/mL;75%接受透析;6%存在肝硬化;72%存在IL28B非C/C等位基因(CT或TT)。
在即刻治疗组和密集PK研究组中接受本品治疗12周的受试者治疗转归参见表8。
表8:C-SURFER试验:初治或既往IFN或peg- IFN ± RBV治疗失败、伴或不伴肝硬化、基因1型的慢性丙型肝炎感染的晚期慢性肾病受试者的治疗转归
方案EBR + GZR
12周
N=122*
总体SVR94%(115/122)t
未达到SVR的受试者转归
抗病毒治疗中失败0%(0/122)
复发<1%(1/122)
其他‡5%(6/122)
按基因型列示的SVR
GT 1a97%(61/63)
GT 1b§92%(54/59)
按肝硬化状态列示的SVR
非肝硬化95%(109/115)
肝硬化86%(6/7)
按既往HCV治疗状态的SVR
初治95%(96/101)
经治90%(19/21)
按透析状态的SVR
否97%(29/30)
是93%(86/92)
按慢性肾脏疾病分期的SVR
4期100%(22/22)
5期93%(93/100)
*包括强化PK组的受试者
†在预先规定的主要分析人群中,99%(115/116)的受试者达到了SVR,这排除了未接受至少一剂研究药物的受试者和因与治疗应答无关的死亡或提前退出导致数据缺失的受试者。
‡其他包括由于不良事件、失访或受试者退出而终止研究的受试者。
§包括亚型为1a或1b者外的其他GT1型患者。
6、在基因3型的慢性丙型肝炎感染的初治受试者中开展的临床试验
在C-SWIFT研究中,接受艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦治疗8周或12周、基因3型、伴或不伴肝硬化的初治受试者,其中位年龄为52岁(范围26~69岁);71%的受试者为男性;100%为白人;49%为西班牙裔或拉丁裔;平均体质指数为29 kg/m2;51%基线HCV RNA水平超过800,000 IU/mL;29%存在肝硬化;63%存在IL28B非C/C等位基因(CT或TT)。治疗转归参见表9。
表9:C-SWIFT研究:无肝硬化、基因3型的慢性丙型肝炎感染的初治受试者的治疗转归
方案艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦艾尔巴韦格拉瑞韦 + 索磷布韦
8周12周
N=15N=26
总体SVR93%(14/15)92%(24/26)
未达到SVR的受试者转归
抗病毒治疗中失败0%(0/15)0%(0/26)
复发7%(1/15)4%(1/26)
其他*0%(0/15)4%(1/26)
按肝硬化状态列示的SVR
无肝硬化93%(14/15)100%(14/14)
肝硬化 83%(10/12)
*其他包括由于不良事件、失访或受试者退出而终止研究的受试者。
总体上,接受艾尔巴韦格拉瑞韦和索磷布韦治疗12周,基因3型、伴或不伴肝硬化的初治受试者中,92%(24/26)的受试者达到了SVR,接受艾尔巴韦格拉瑞韦和索磷布韦治疗8周、无肝硬化的初治受试者中,93%(14/15)达到了SVR。根据整体结果(包括肝硬化患者中的SVR),建议基因3型、伴或不伴肝硬化的初治受试者接受艾尔巴韦格拉瑞韦联合索磷布韦治疗12周的方案。
7、在中国慢性丙型肝炎感染初治受试者中开展的临床试验
在包含115例中国慢性丙型肝炎受试者的一项国际多中心试验C-CORAL中,基因1、4、6型、初治、伴或不伴肝硬化的受试者接受本品治疗12周。总体人群中位年龄49.0岁(范围19~77岁);44%为男性;72%为亚洲人,28%为白人;平均体质指数为25 kg/m2;69%基线HCV RNA水平超过800,000 IU/mL;18%存在肝硬化;24%存在IL28B非C/C等位基因(CT或TT);80%为基因1b型,7%为基因1a型,1%为其他基因1型亚型,<1%为基因4型,11%为基因6型感染者。本试验入选的115例中国受试者的中位年龄为46岁(范围20~77岁);48%为男性;平均体质指数为24kg/m2;72%基线HCV RNA水平超过800,000 IU/mL;17%存在肝硬化; 92%为基因1b型,4%为基因1型其他亚型,4%为基因6型感染者。该研究中中国基因1型亚组的治疗转归参见表10。
表10:C-CORAL研究中国基因I型亚组:初治、伴或不伴肝硬化、基因1型慢性丙型肝炎感染受试者的治疗转归
方案EBR + GZR
12周
N=111*
总体SVR98%(109/111)
未达到SVR的受试者转归
抗病毒治疗中失败0%(0/111)
复发<2%(2/111)
其他‡0%(0/111)
按基因型列示的SVR
GT 1b98%(104/106)
其他GT 1亚型100%(5/5)
按肝硬化状态列示的SVR
非肝硬化99%(90/91)
肝硬化95%(19/20)
*仅包括中国GT1型受试者
‡其他包括由于不良事件、失访或受试者退出而终止研究的受试者。
总体上,基因1型、伴或不伴肝硬化的中国初治受试者接受本品治疗12周, 98% (109/111)的受试者达到了SVR。<2% (2/111) 例因复发未达到SVR。无论是否伴有肝硬化,治疗转归基本一致。
药理毒理药理作用
艾尔巴韦格拉瑞韦片是艾尔巴韦和格拉瑞韦组成的复方制剂,联合了两种作用机制完全不同且无交叉耐药的直接抗病毒药物,靶向作用于HCV病毒生命周期的多个步骤。
艾尔巴韦是一种HCV非结构蛋白NS5A抑制剂,NS5A是病毒RNA复制和病毒装配的重要成分。格拉瑞韦是一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂,HCV NS3/4A蛋白酶对HCV编码的多蛋白的蛋白酶切(水解成NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白的成熟形式)和病毒复制是必需的。格拉瑞韦可抑制重组基因1a、1b、2、3、4、5和6型NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性,IC50范围为4~690 pM。
抗病毒活性
在HCV复制子试验中,艾尔巴韦对基因1a、1b、2a、3a、4、5型的全长复制子和基因6型的嵌合复制子的EC50值分别为0.004 nM、0.003 nM、0.003 nM、0.14 nM、0.0003 nM、0.001 nM和0.009 nM。艾尔巴韦对从临床分离株中获得的编码NS5A序列的嵌合复制子的中位EC50值为0.005 nM(基因1a型,范围0.003~0.009 nM;N=5)、0.009 nM(基因1b型,范围0.005~0.010 nM;N=4)、1.85 nM (基因2型,范围0.003~20 nM;N=6),0.02 nM (基因3a型,范围0.01~0.33 nM;N=9),0.0007 nM(基因4型,范围0.0002~34 nM;N=14),0.0007 nM(基因5型,范围0.0004~43 nM;N=11)和0.016 nM(基因6型,范围0.002~2.7 nM;N=11)。
在HCV复制子试验中,格拉瑞韦对基因1a、1b、2、3、4和5型的全长复制子和基因6型的嵌合复制子的EC50值分别为0.4 nM、0.5 nM、2.3 nM、35 nM、0.3 nM、1.5 nM和0.9 nM。
格拉瑞韦对从临床分离株中获得的编码NS3/4A序列的嵌合复制子的中位EC50值为0.8 nM(基因1a型,范围0.4~5.1 nM;N=10)、0.3 nM(基因1b型,范围0.2~5.9 nM;N=9)、2.9 nM (基因2型,范围2.3~3.7 nM;N=3),5.85 nM (基因3型,范围2.1~7.6 nM;N=6),0.2 nM(基因4型,范围0.11~0.33 nM;N=5),1.5 nM(基因5型,范围0.4~6.6 nM;N=5)和0.2 nM(基因6型,范围0.1~0.9 nM;N=9)。
对艾尔巴韦联合格拉瑞韦、利巴韦林或索磷布韦给药的评价显示,其在降低复制子细胞中HCV RNA水平方面无拮抗作用。对格拉瑞韦联合利巴韦林或索磷布韦给药的评价显示,其在降低复制子细胞中HCV RNA水平方面无拮抗作用。
耐药性
在细胞培养物中
在细胞培养物中筛选了对艾尔巴韦和格拉瑞韦敏感性较低的基因1a、1b、3和4型的HCV复制子。
针对艾尔巴韦,在HCV基因1a的复制子中,单个NS5A突变Q30D/E/H/R、L31M/V和Y93C/H/N将艾尔巴韦的抗病毒活性降低了6~2000倍。在基因1b型的复制子中,单个NS5A突变L31F和Y93H将艾尔巴韦的抗病毒活性降低了17倍。在基因3型的复制子中,单个NS5A突变Y93H将艾尔巴韦的抗病毒活性降低了485倍。在基因4型的复制子中,单个NS5A突变L30S、M31V和Y93H将艾尔巴韦的抗病毒活性降低了3~23倍。总之,HCV基因1a、1b或4型的复制子中,艾尔巴韦联合的耐药相关突变可进一步降低艾尔巴韦的抗病毒活性。
针对格拉瑞韦,在HCV基因1a的复制子中,单个NS3突变D168A/E/G/S/V将格拉瑞韦的抗病毒活性降低了2~81倍。在基因1b型的复制子中,单个NS3突变F43S、A156S/T/V和D168A/G/V将格拉瑞韦的抗病毒活性降低了2~375倍。在基因3型的复制子中,单个NS3突变N77S、V163I、Q168R和Q178R将格拉瑞韦的抗病毒活性降低了3~7倍。在基因4型的复制子中,单个NS3突变D168A/V将格拉瑞韦的抗病毒活性降低了110~320倍。总之,HCV基因1a、1b或4型的复制子中,格拉瑞韦联合的耐药相关突变可进一步降低格拉瑞韦的抗病毒活性。
体外交叉耐药
艾尔巴韦在体外对基因1a型NS5A突变(M28V和Q30L)、基因1b型突变(L28M/V、R30Q、L31V、Y93C)和基因4型突变(M31V,对其他NS5A抑制剂耐药)的病毒具有活性。总之,对NS5A抑制剂耐药的其他NS5A突变也可能使病毒对艾尔巴韦耐药。对艾尔巴韦耐药的NS5A突变也可能降低其他NS5A抑制剂的抗病毒活性。艾尔巴韦对NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药的突变具有充分的活性。
格拉瑞韦在体外对下列基因1a型的NS3突变(对其他NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药)病毒具有活性:V36A/L/M,Q41R,F43L,T54A/S,V55A/I,Y56F,Q80K/R,V107I,S122A/G/R/T,I132V,R155K,A156S,D168N/S,I170T/V。格拉瑞韦在体外对下列基因1b型的NS3突变(对其他NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药)病毒具有活性:V36A/I/L/M,Q41L/R,F43S,T54A/C/G/S,V55A/I,Y56F,Q80L/R,V107I,S122A/G/R,R155E/K/N/Q/S,A156G/S,D168E/N/S,V170A/I/T。一些A156和D168的NS3突变可使格拉瑞韦和其他NS3/4A蛋白酶抑制剂的抗病毒活性降低。格拉瑞韦对NS5A抑制剂筛选的耐药相关突变具有充分的活性。
NS5B抑制剂耐药相关突变可能对艾尔巴韦或格拉瑞韦敏感。
毒理研究
遗传毒性
艾尔巴韦或格拉瑞韦Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
艾尔巴韦和格拉瑞韦给药剂量分别达1000mg/kg/日和400mg/kg/日,对雌雄大鼠的交配、生育力、早期胚胎发育未见影响。最高剂量下,艾尔巴韦对妊娠大鼠(1000mg/kg/日)和兔(1000mg/kg/日)未见致畸作用。在大鼠围产期毒性试验中,艾尔巴韦给药剂量达1000mg/kg/日,未见明显母体毒性(仅见母体短暂的体重增长减慢和食量减少)和子代发育毒性。最高剂量下,格拉瑞韦对妊娠大鼠(经口给药剂量达400mg/kg/日)和兔(静脉注射剂量达100mg/kg/日)未见致畸作用。在大鼠围产期毒性试验中,格拉瑞韦给药剂量达400mg/kg/日未见母体毒性和子代发育毒性。
艾尔巴韦和格拉瑞韦均可通过乳汁分泌,分泌至大鼠乳汁中的艾尔巴韦浓度为母体血浆浓度的4倍,大鼠乳汁中的格拉瑞韦浓度为母体血浆浓度的<1倍。
艾尔巴韦和格拉瑞韦均可通过胎盘屏障。
储藏30℃以下保存。