产品介绍慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH):用于治疗术后持续性或复发性CTEPH、或不能手术的CTEPH,且世界卫生组织心功能分级(WHO-FC)为II-III级的成年患者,从而改善患者的运动能力。动脉性肺动脉高压(PAH):作为单药、或与内皮素受体拮抗剂或前列环素联合使用治疗患有动脉性肺动脉高压(PAH),且WHO-FC为II-III级的成年患者,从而改善患者的运动能力。本品确证性试验主要纳入了WHO心功能分级II-III级,并存在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压或结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者。
用法用量仅在有CTEPH或PAH治疗经验的医师处方及监督下开始使用本品。剂量,剂量滴定,推荐的起始剂量是每次1mg,每日3次,治疗2周。片剂应每隔6至8小时左右服用1次,每日3次(参见“药代动力学”)。如果收缩压≥95mmHg,并且患者无低血压的症状或体征,则可每隔2周增加一次剂量,每次增幅为0.5mg,每日3次,最大増至2.5mg,每日3次。如果收缩压<95mmHg,且患者无低血压的症状或体征,则应维持剂量不变。如果剂量上调期内任何时间的收缩压下降到95mmHg以下,并且患者表现出低血压的症状或体征,那么当前剂量应减少0.5mg,每日3次。在某些PAH患者中,每次口服1.5mg,每日3次时,6分钟步行距离(6MWD)就可充分应答(参见“临床试验”)。维持剂量:应维持已确定的个体剂量,除非出现低血压症状和体征。最大每日总剂量为7.5mg,即每次2.5mg,每日3次。如果漏服一次药物,应按照计划继续治疗,进行下一次给药。如果治疗已经中断3日或更长时间(治疗停止),按每次1mg,每日3次,为期2周的剂量水平重新开始治疗,并按照上述剂量滴定方案继续进行治疗。如果无法耐受,可随时考虑减量。食物:通常可随餐或空腹服用片剂。因为与餐时相比,空腹状态下利奥西呱的血浆峰浓度升高,所以对于易发生低血压的患者,不建议在餐时服药和空腹服药之间转换(参见“药代动力学”)。特殊人群:在治疗开始时,进行个体化剂剂量滴定,使滴定后剂量满足患者需要。儿童人群:尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示,利奥西呱对骨骼生长有不良反应(参见“药理毒理”)。在意义明确之前,应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱(参见“注意事项”)。老年人群:老年患者(≥65岁)的低血压风险增加,因此个体化剂量滴定过程中应非常谨慎(参见“药代动力学”)。肝功能损害:因尚未对重度肝功能损害患者(Child Pugh C级)进行研究,所以禁止在这些患者中使用利奥西呱(参见“禁忌”)。本品在中度肝功能损害患者( Child Pugh B级)中的暴露水平升高(参见“药代动力学”),因此在个体化化剂量滴定期间需非常谨慎。肾功能损害:重度肾功能损害患者(肌酐清除率<30 ml/min)的数据有限,并且未获得透析患者的数据。因此,不建议在这些患者中使用利奥西呱(参见“注意事项”)。 因为中度肾功能损害患者(肌酐清除率<30~50mL/min)的药物暴露水平升高(参见“药代动力力学”),所以肾功能损害患者的低血压风险升高,在个体化剂量滴定时应特别慎重。吸烟者与非吸烟者相比,吸烟者体内利奥西呱的血浆浓度降低。由于存在疗效降低的风险,建议目前吸烟者停止吸烟。吸烟或治疗期间开始吸烟的患者剂量需要增至每次2.5mg,每日3次(参见“药物相互作用”和“药代动力学”)。停止吸烟的患者可能需要減量。给药方法,口服。粉碎片剂对于无法吞服整片药物的患者,可粉碎安吉奥利奥西呱片剂,并与水或软性食物(例如如苹果酱)混合后立即口服(参见“药代动力学”)。
禁忌联合使用特异性5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑抑制剂(例如西地那非、他达拉非或伐地那非)或非特异性PDE抑制剂(例如双嘧达莫或茶碱)(参见“药物相互作用”);重度肝功能损害( Child Pugh C级);对本品有效成分或者任何一种辅料过敏;妊娠(参见“注意事项\"、\"药物相互作用\"和\"孕妇及哺乳期妇女用药\");与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物(例如亚硝酸戍酯)联合应用(参见\"药物相互作用\");开始治疗时收缩压<95mmHg的患者;特发性肺间质纤维化(PH-IP)相关性肺动脉高压。禁用于妊娠期。孕妇使用利奥西呱很有可能会导致严重的出生缺陷,动物研究显示本品存在生殖毒性,并可通过胎盘转运(参见“药理毒理”和“禁忌”)。有生育能力的女性在开始治疗前、治疗期间和停止治疗后1个月,应排除妊娠。每月都进行妊娠测试。治疗期间和停止治疗后1个月,请使用可接受的避孕方法预防妊娠。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期:尚未获得孕妇中使用利奥西呱的数据。动物研究显示本品存在生殖毒性,并可通过胎盘转运(参见“药理毒理”)。因此,利奥西呱禁用于妊娠期(参见“禁忌”)。在开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月,应排除妊娠。同时,有生育能力的女性建议开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月进行妊娠测试。哺乳期:尚未获得哺乳期妇女使用利奥西呱的数据。动物研究表明,利奥西呱可被分泌至乳汁中。由于在哺乳婴儿时可能导致严重的不良反应,哺乳期不得使用利奥西呱。同时,不能排除本品对哺乳儿童的风险。因此,在安吉奥利奥西呱片治疗期间,必须停止哺乳。
儿童用药尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示,利奥西呱对骨骼生长有不良反应(参见“药理毒理”)。在意义未明之前,应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。
老年用药老年患者(≥65岁)的低血压风险增加,因此进行个体化剂量滴定时应非常谨慎(参见“药代动力学”)。老年患者(≥65岁)的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据在老年人中,平均AUC数值约高出40%,这主要是由老年人群中总(表观)清除率和肾清除率下降所造成。
药物相互作用药效学相互作用:硝酸盐类药物:临床研究发现,口服最高剂量利奥西呱(2.5mg片剂,每日3次)后4小时和8小时,舌下含服硝酸甘油(0.4mg)的的降压效应被加强。因此,禁止安吉奥利奥西呱片与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物(例如亚硝酸戍酯)联合应用(参见“禁忌”)。PDE-5抑制剂 利用动物模型开展的临床前研究结果显示,在利奥西呱与西地那非或伐地那非联合用药的情况下出现降低收缩压的累加效果。随着剂量增大,在某些病例中观察到对收缩压所造成的过度累加效果。 在一项药物相互作用的探索性研究中,纳入7名患有动脉性肺动脉高压且稳定接受西地那非治疗(20mg,每日3次)的患者为研究对象,单次给予利奥西呱(0.5mg和1mg循序给药)显示累加的血流动力学效应。此研研究未进行1mg以上剂量利奥西呱的研究。在一项为期12周联合用药研究中,以18名患有动脉性肺动脉高压,并稳定接受西地那非治疗(20mg,每日3次)和利奥西呱治疗(1~2.5mg,每日3次)的患者为研究对象,并与西地那非单药治疗组相比较。在此研究长期扩展部分(非对照),西地那非和利奥西呱的联合应用主要因低血压而导致高停药率。在研究人群中不存在联合用药产生有利临床效果的证据。禁止联合应用利奥西呱和PDE-5抑制剂剂(例如西地那非、他达拉非、伐地那非)(参见“禁忌”)。 华法林/萃丙香豆素 利奥西呱与华法林联合治疗,不改变抗凝剂所诱导的凝血酶原时间延长。联合使用利奥西呱与其他香豆素类衍生物(例如苯丙香豆素)也不会改变凝血酶原时间。体内研究证明,利利奥西呱和CYP2C9底物华法林之间无药代动力学相互作用。 乙酰水杨酸 在人体内,利奥西呱治疗既不促进乙酰水杨酸造成的出血时间延长,也不影响血小板聚集。 其他成分对利奥西呱的影响 利奥西呱主要通过细胞色素P450(CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5CYP2J2)介导氧化代谢途径清除。利奥西呱药物原型直接通过胆汁/便排泄,以及通过肾小球滤过从腎脏中排泄。酮康唑为强效CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制剂,在体外试验中显示,酮康唑是利奥西呱代谢和排泄的一种“多途径”CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑抑制剂(参见“药代动力学”)。酮康唑每次400mg,每日1次的联合给药,可导致利奥西呱的平均曲线下面积(AUC)增大150%(最高达370%),平均峰浓度(Cmax)升高46%,终末半衰期从7.3小时增加至9.2小时,机体总清除率从6.1L/h下降至2.4L/h。因此不建议联合使用强效多途径CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白抑制剂,例如唑类抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑)或HV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)(参见“注意事项”)。应谨慎使用强效抑制Pー糖蛋白乳腺癌耐药蛋白的药物,例如免疫抑制环孢霉素A(参见“注意事项”和“药代动力学”)。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1和1A9抑制剂可能增加利奥西呱代谢产物M1的暴露水平。M1具有药理学活性,其药理学活性是利奥西呱的1/10至1/3。根据重组CYP亚型的体外研究,CYP1A1最有效地催化利利奥西呱主要代谢产物的形成。酪氨酸激酶类抑制剂为一类强效CYP1A1抑制剂,其中厄洛替尼和吉非替尼表现出的体外抑制效力最高。因此,特别是在吸烟人群中,由CYP1A1抑制而产生的药物一药物相互作用可导致利奥西呱的暴露水平升高。(参见“药代动力学”)。强效CYP1A1抑制剂应谨慎使用(参见“注意事项”)。利奥西呱在中性pH下比在酸性介质中的溶解度下降。与可升高上消化道pH值的药物联合治疗时,可导致其口服生物利用度下降。与抗酸剂氢氧化铝/氢氧化镁联合给药,使利奥西呱的平均AUC成少34%,并使平均Cmax減少56%(参见“用法用量”)。应在利奥西呱口服前至少2小时或口服后至少1小时服用抑酸剂。据报道,波生坦是CYP3A4的一种中效诱导剂,可导致动脉性肺动脉高压患者的利奥西呱稳态血浆浓度下降27%(参见“适应症”和“临床试验”)。利奥西呱和强效CYP3A4诱导剂,如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或贯叶连翘的联合应用也可导致利奥西呱血浆浓度下降。吸烟:在吸烟者中,利奥西呱的暴露水平下降50%-60%(参见“药代动力学”)。因此,建议患者戒烟(参见“用法用量”)。利奥西呱对其他药物的影响在体外,治疗性血浆浓度下,利奥西呱及其主要代谢产物既不是主要CYP亚型(包括CYP3A4)或转运蛋白(例例如P糖蛋白乳腺癌耐药蛋白)的抑制剂,也不是其诱导剂。患者不得在利奥西呱治疗期间怀孕(参见“禁忌”)。当健康女性受试者接受利奥西呱(每次2.5mg,每日3次)治疗,并与含左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的口服避孕药合并给药时,利奥西呱不会对合并使用的口服避孕药血浆水平产生具有临床意义的影响。鉴于本研究的结果,且利奥西呱不是任何相关代谢酶的诱导剂,预计利奥西呱不会与其他激素类避孕药产生药代动力学相互作用。体外研究显示,利奥西呱及其主要代谢产物是CYP1A1的强效抑制剂。因此,与通过CYP1A1介导的生物转化所清除的药物,如厄洛替尼或格拉司琼,合用时临床相关的药物一药物相互作用无法排除。
临床试验临床有效性和安全性
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者中的有效性
在 261 名成年患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安慰剂对照的 III 期 临床研究(CHEST-1),72%患者患有不能手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高 压(CTEPH),28%的患者为肺动脉内膜剥脱术(PEA)后持续或复发性 CTEPH。 共有 32 名中国患者入组并随机,其中 90.6%的患者有不能手术治疗的 CTEPH, 9.4%的患者为 PEA 手术后持续性或复发性 CTEPH。前 8 周期间,根据患者的收 缩压和低血压的症状或体征,每 2 周逐步增加利奥西呱的给药剂量,直到确定个体化的最适给药剂量(每次 0.5 mg 到 2.5 mg,每日 3 次),后 8 周内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。本研究的主要终点是:安慰剂调整的 6 分钟步行距离(6MWD)在最后一次访视时(第 16 周)相对于基线的变化。
全球数据显示,最后一次访视时,与安慰剂组相比,接受利奥西呱治疗的患者的 6MWD 增加 46 m(95%置信区间(CI):25~67 m;p<0.0001)。这个结果与 主要的亚组评价的结果相一致(意向性治疗(ITT)分析集,见表 2)。中国亚组 数据分析显示,与安慰剂相比,接受利奥西呱治疗的患者的 6MWD 增加了 101.85m(95% CI:38.94~164.76 m,p=0.0010)。
表 2:在 CHEST-1 的最后一次访视时,利奥西呱对 6MWD 的影响(全球数据)
运动能力的改善与伴随着多种临床相关次要终点的改善相一致。这些研究发现与额外的血液动力学参数的改善相一致。
利奥西呱个体化剂量滴定方案(1~2.5 mg)在参加研究的中国受试者人群中安全且耐受良好,这与全球研究相符。
长期治疗
一项开放性的扩展研究(CHEST-2)纳入了 237 名患者,这些患者均已完成 CHEST-1 研究。在 CHEST-2 研究中,所有患者接受个体化的利奥西呱治疗,给 药剂量高达每次 2.5 mg,每日 3 次。在 CHEST-2 研究中,从基线到第 12 周(至 第 12 周为止的末次观察)的 6MWD 平均变化(相对应 CHEST-1 + CHEST-2 的 第 28 周):在之前的 1~2.5 mg 利奥西呱组中为 63 m,在之前的安慰剂组中为 35 m。 共有 27 例中国受试者进入 CHEST-2 研究,从研究基线期到 CHEST-2 研究 第 12 周(相对应 CHEST-1 + CHEST-2 的第 28 周),6MWD 在原 1~2.5 mg 利奥 西呱组和原安慰剂组平均变化分别为 53.0 m 和 7.6 m。该探索性疗效评估表明, 在参加 CHEST-2 的中国受试者中,CHEST-1 中观察到的利奥西呱疗效可以长期维持。
全球数据显示,1 年、2 年和 3 年生存率分别为 97%、94%和 88%。在基线 期 WHO 心功能分级 II 级患者中,1 年、2 年和 3 年生存率分别为 97%,94%和 88%,在基线期 WHO 心功能分级 III 级患者中,1 年、2 年和 3 年生存率分别为97%,94%和 87%。
PA H 患者中的有效性
在 443 名成年 PAH 患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安慰剂对照 III 期临床研究(PATENT-1)。在这项研究中,利奥西呱组个体化给药剂量最高达到 每次 2.5 mg,每日 3 次(n = 254); 安慰剂组(n = 126);利奥西呱“封顶”剂量 滴定(CT)组剂量最高为 1.5 mg(探索性剂量组,没有进行统计学检验;n = 63)。 50%患者之前未接受过治疗,43%患者之前接受过内皮素受体拮抗剂(ERA)的 治疗,7%患者之前接受过前列腺素类似物的治疗,包括吸入伊洛前列素,口服 贝前列素或皮下注射曲罗尼尔。63.4%诊断为特发性或遗传性 PAH,25.1%诊断 为与结缔组织疾病相关的 PAH,7.9%诊断为与先天性心脏疾病相关的 PAH。共 有 77 例中国患者入组并随机,88.3%的患者之前未接受过治疗,5.2% (4 例) 的患者接受过内皮素受体拮抗剂治疗,6.5%(5 例)的患者之前接受过前列环素 类似物治疗。68.8%的患者诊断为特发性 PAH,6.5%的患者诊断为遗传性 PAH, 10.4%的患者诊断为结缔组织相关的 PAH,11.7%的患者诊断为先天性心脏病(已 手术)相关的 PAH。
前 8 周期间,根据患者的收缩压和低血压的症状或体征,每 2 周逐步增加利 奥西呱的给药剂量,直到确定个体化的最适给药剂量(每次 0.5 mg~2.5 mg,每 日 3 次),后 4 周内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。这个研究的主要终点是,安慰剂调整的 6MWD 在最后一次访视(第 12 周)时相对于基线期的变化。
全球数据显示,最后一次访视时,与安慰剂组相比,接受利奥西呱个体化剂 量滴定(IDT)的患者 6MWD 增加了 36 m(95%置信区间:20 m 至 52 m;p<0.0001)。 之前没有接受过治疗的患者(n = 189)增加了 38 m,之前接受过治疗的患者(n= 191)增加了 36 m(ITT 分析,见表 4)。进一步的探索性亚组分析显示,之前 接受过 ERA 治疗的患者(n = 167),治疗效果为 6MWD 增加了 26 m(95%置信 区间:5 m 至 46 m),之前接受过前列腺素类似物治疗的患者(n =27),治疗效 果为 6MWD 增加了 101 m(95%置信区间:27 m 至 176 m)。中国亚组数据分析 显示,最后一次访视时,与安慰剂相比,接受利奥西呱个体化剂量滴定的患者 6MWD 增加了 45.73 m (95%置信区间:4.74 m 至 86.73 m;p=0.0002)。
表 4:在 PATENT-1 的最后一次访视时,利奥西呱对 6MWD 的影响 (全球数据)
运动能力的改善伴随着多种临床相关次要终点的一致改善。这些结果与额外的血流动力学参数的改善相一致(参见表 5)。
全球受试者数据分析显示,接受利奥西呱治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比,至临床恶化时间显著延迟(p = 0.0046;分层对数秩检验)(参见表 6)。 表 6:PATENT-1 中利奥西呱对临床恶化事件的影响 (全球受试者数据)
患者接受利奥西呱治疗后 Borg CR 10 呼吸困难评分有显著改善,相对于基 线期的平均变化(SD):利奥西呱组为-0.4(2),而安慰剂组为 0.1(2);p=0.0022)。 经过利奥西呱 1~2.5 mg 治疗后,中国队列观察到下列各项次要疗效变量有所改善:PVR、NT-ProBNP、WHO 心功能分级、临床恶化时间、Borg CR 10 量表、EQ-5D 问卷、LPH 问卷。
在 2 个利奥西呱治疗组中,导致停药的不良事件的发生率小于安慰剂治疗组(利奥西呱 IDT 1~2.5 mg,3.1%(中国受试者队列 2.3%);利奥西呱 CT 1.6%(中 国受试者队列 0);安慰剂,7.1%(中国受试者队列 4.2%))。
全球研究显示,利奥西呱以 1~2.5 mg 剂量滴定方案,对症状性 PAH 受试者 进行 12 周治疗,6MWD 得到显著改善,与安慰剂相比,差异有统计学意义和临 床意义。中国队列的结果与全球人群一致。
在安全性方面也和全球研究一样,参加试验的中国受试者采用个体化剂量滴 定方案(1~2.5 mg)使用利奥西呱安全及耐受性良好。
长期治疗
一项开 放性扩 展研 究 ( PATENT-2 )纳 入了 363 名 在截止 日 期时完成 PATENT-1 研究的患者。在 PATENT-2 研究中,所有患者接受个体化利奥西呱治 疗,给药剂量高达每次 2.5 mg,每日 3 次。在 PATENT-2 研究中,6MWD 从基 线期到第 12 周(12 周前末次观察)的平均变化(相对应 PATENT-1 + PATENT-2 的第 24 周):在之前的 1~2.5 mg 利奥西呱组为 53 m,在之前的安慰剂组为 42 m, 在之前的 1~1.5 mg 利奥西呱组为 54 m。中国队列数据分析显示,6MWD 从基线 期到第 12 周(12 周前末次观察)的平均变化(相对应 PATENT-1 + PATENT-2 的第 24 周):在之前的 1~2.5 mg 利奥西呱组为 44.5 m,在之前的安慰剂组为 30.9 m,在之前的 1~1.5 mg 利奥西呱组为 84.3 m。中国队列的探索性疗效评估发现, PATENT-2 研究可以长期保持之前 PATENT-1 研究所观察到的利奥西呱治疗作 用。
全球受试者数据分析显示,1 年、2 年和 3 年生存率分别为 97%、93%和 91%。 在基线期 WHO 心功能分级 II 级患者中,1 年、2 年和 3 年生存率分别为 98%, 96%和 96%,在基线期 WHO 心功能分级 III 级患者中,1 年、2 年和 3 年生存率 分别为 96%,91%和 87%。
儿童人群儿科用药的详细信息请参见【儿童用药】。
药理毒理药理作用:利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,SGC是心肺循环系统中的酶,为一氧化氮(NO)受体。当NO与sGC结合时,该酶催化信号分子环磷酸鸟苷(cGMP)的合成反应。细胞内cGMP在调节过程中起到重要的作用,它影响血管张力、增殖、纤维化和炎症反应。肺动脉高高压与内皮功能障碍、NO合成受损以及NO-SGC-cGMP途径不充分刺激有关。利利奥西呱具有双重作用模式,一方面通过稳定NO-sGC,提高sGC对内源性NO的敏感性;另ー方面通过不同结合位点直接刺激sGC,而不依赖于NO。利奥西呱刺激NO-SGC-cGMP途径,增加cGMP生成,从而扩张血管。活性代谢产物(M1)活性约为利奥西呱的1/10~1/3。毒理研究:一般毒理:在生长期、幼年和青年大鼠中,可见药物对骨骨形成的影响。在幼年大鼠中,观察到的变化包括骨小梁增厚和骨质增生以及干骺端和骨干重塑,而在青年大鼠中,总体骨量增加。成年大鼠中未见以上影响。遗传毒性:利奥西呱及其活性代谢产物M1Ames试验、中国仓鼠V79细胞体外染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:在大鼠生育力试验中,经经口给予利奥西呱,当全身暴露量(AUC)约为人类暴露水平的7倍时,可见睾丸重量下降,未见对雄性和雌性生育力的影响。雄性大鼠由交配前到交配期经口给予利奥西呱剂量高达30mgkg/天,未见对生育力的影响;雌性大鼠由交配前到交配期间直至妊娠第7天经口给予利奥西呱剂量高达30mgkg/天,未见对生育力的影响,根据体表面积计算,雌雄动物给药的无不良反应剂量为人类暴露水平的37倍。大鼠器官形成期经口给予利奥西呱1、5和25mgkg/天,高剂量下可见胎仔心脏畸形(室间隔缺损)发生率增加,母体体重臧轻。中高剂量下着床后丢失显著增加。根据大鼠和人体游离药物AUC计算,低剂量为未观察到不良反应剂量,血浆AUC约为人最大推荐剂量(MRHD,2.5mg,每日三次)下AUC的0.4倍,中剂量5mg/kg/天约为2倍,高剂剂量25mg/kg/天约为8倍。兔经口给予利奥西呱0.5、1.5和5mg/Kg/天,中高剂量可见自发性流产发生率增加,高剂量下可见吸收胎增加。中高剂量下的血浆AUC约为MRHD时的4倍和13倍。利奥西呱及其代谢产物在大鼠乳汁有分布。致癌性:小鼠经口给予利奥西呱(雄性动物给药剂量高达25mgkg/天,雌性动物高达32mgkg/天)长达2年,未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱AUC约为人类暴露水平的6倍。大鼠经口给予利奥西呱(给药剂量高达20mg/kg/天)长达2年未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱的AUC为人类暴露水平的7倍。
储藏30°C以下保存。