产品介绍肢端肥大症;胃肠胰内分泌肿瘤:伴有类癌综合征特征的类癌、血管活性肠肽瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤/卓-艾综合征、胰岛素瘤、生长激素释放因子腺瘤。
用法用量本品仅能通过臀部肌肉深部注射给药,而决不能静脉注射。如果穿入血管要更换注射部位。反复注射应当轮流选择左侧或右侧不同的臀部肌肉注射。肢端肥大症对使用标准剂量皮下注射善宁已完全控制的患者,本品的推荐初始剂量为20mg,每隔4周给药1次,共3月。治疗可以在最后一次皮下注射善宁后1天开始。此后剂量应当根据血清GH和生长因子C(IGF-1)的浓度以及临床症状和体征决定。如果3月后临床症状和体征以及生化参数(GH和IGF-1)尚未完全控制(GH>2.5ug/L)时,剂量应当增至30mg,每隔4周给药1次。如GH≤(smallerthanorequalto)2.5ug/L,则继续使用20mg治疗,每4周给药1次。如果使用20mg治疗3月后,GH的浓度持续低于1ug/L,IGF-1的浓度正常以及临床上肢端肥大症的可逆的症状和体征消失,本品的剂量可降至10mg。鉴于如此低的剂量,要密切观察监测血清GH和IGF-1的浓度以及临床症状和体征。对于不适合外科手术、放疗、多巴胺激动剂治疗或治疗无效的患者,或在放疗发挥充分疗效前病情处于潜在反应阶段的患者,建议在开始上述使用本品治疗前,先短期使用皮下注射善宁以评估奥曲肽治疗的耐受性和疗效。胃肠胰内分泌肿瘤已使用皮下注射善宁治疗的患者:对于症状已完全由皮下注射善宁控制的患者,建议本品的初始剂量为20mg,每隔4周给药1次。原有的皮下注射善宁的有效剂量治疗应当维续到第一次注射本品后至少2周(有的患者则需维持3-4周)。从未使用皮下注射善宁治疗的患者:建议开始使用本品治疗前,应短期(约2周)每日3次皮下注射善宁0.1mg,以评估奥曲肽治疗反应和全身耐受性。剂量调整使用本品治疗3个月后,对于症状和生化指标已完全控制的患者,本品剂量应当降至10mg,每隔4周给药1次。使用本品治疗3个月症状仅部分控制的患者,剂量应当增至30mg,每隔4周给药1次。使用本品治疗胃肠胰肿瘤期间,患者的症状会一度更明显。此时建议加用皮下注射善宁,其剂量与使用本品之前相同。这对于治疗的最初2月使血奥曲肽达到治疗水平尤为重要。肾功能损害患者的使用:当皮下注射善宁治疗时,肾功能损害不会影响血奥曲肽的曲线下面积(AUC)。因此本品的剂量不必调整。肝功能损害患者的使用:通过皮下和静脉途径给予善宁的研究发现肝硬化患者的清除力可能下降,而脂肪肝患者则不然。鉴于奥曲肽较宽的治疗窗,肝硬化患者的本品的剂量不需调整。
禁忌对于奥曲肽或制剂中任何成分过敏者。
孕妇及哺乳期妇女用药动物生殖研究显示对胎儿无任何危害。但目前尚无使用本品治疗妊娠和哺乳妇女的经验。此类患者仅在绝对需要的情况下方可使用。
儿童用药目前儿童(18岁以下患者)使用本品的经验有限。
老年用药皮下注射善宁的研究发现,65岁以上的患者的剂量不需要调整。因此这些患者也不须调整本品的剂量。
药物相互作用奥曲肽可降低肠道对环孢素的吸收,减慢对西咪替丁的吸收。与溴隐亭合用时,可增加溴隐亭的生物利用度。慎与奎尼丁和特非那定合用。
临床试验肢端肥大症
最初在肢端肥大症患者中进行了2个善龙剂量探索研究(SMSC201-E-01和SMSC202-E-00)。这些研究为前瞻性单剂量、双盲、随机、多中心研究,以评估肌肉注射善龙的以下剂量:10,20和30mg。
参加本研究的患者为使用善宁每日3次进行预治疗并达到生长激素抑制的患者。入组的93名患者中,有78名“应答者”(在善宁皮下注射的预治疗中平均12小时GH血清浓度低于5μg/L)和15名患者为“部分应答者”(GH平均浓度降低至治疗前水平的约50%但未低于5μg/L)。
主要疗效参数是平均12小时GH血清浓度。双盲研究SMSC201-E-01和SMSC202-E-00的结果显示善龙20和30mg剂量能够将GH水平从第14天起降低至5μg/L并持续至第42天。肌肉注射能够局部良好耐受并且不良反应分析显示了已知的奥曲肽胃肠道不良反应。
为了证明善龙在肢端肥大症患者中的长期耐受性、安全性和有效性,在2个双盲试验之后各完成3个前瞻性、开放性扩展研究(SMSC201-E-02/-03/-04和SMSC202-E-01/-02/-03)。
参加了SMSC201-E-01和SMSC202-E-00且对药物耐受良好的所有患者可在这些开放性扩展研究中继续接受善龙注射剂治疗。共有101名患者入组了这些研究,其中87名患者完成了所有扩展研究(即共接受28剂善龙)。
研究者可对患者的剂量进行滴定以保证其达到最佳治疗效果(使用10、20、30mg或特殊情况下使用40mg的剂量)。基于单剂给药的药代动力学模型和奥曲肽的药代动力学的线性特征,两次注射之间间隔28天可以最佳地保证奥曲肽持续的稳态浓度。在扩展研究中的主要疗效终点为8小时GH血清浓度。
这些扩展研究证实已知对皮下注射善宁有应答的肢端肥大症患者在接受肌肉注射10~30mg善龙的长期治疗中可以实现贯穿整个给药间隔的平均8小时GH水平的持续抑制。这些效果伴有IGF-1的显著降低以及肢端肥大症状的持续缓解。
对于善龙的长期系统性耐受是良好的,不良事件的类型、严重程度和持续时间与既往接受善宁治疗和短期善龙治疗所报告的相似。
GEP(胃肠胰)肿瘤
善龙在GEP肿瘤中的临床试验计划为一项对照临床试验(SMSE351),该试验在皮下注射善宁可控制症状的恶性类癌综合征患者中进行。
SMSE351研究为一项随机、双盲、多中心、前瞻性研究,比较三个剂量(10、20和30mg)的善龙每4周给药和开放标签的皮下注射善宁的有效性、安全性和耐受性。入组93名患者,其中80名患者完成研究。
治疗成功、部分成功或治疗失败的评估基于类癌综合征症状控制的程度和时间(即在第20周和第24周末时,随机加入任一善龙治疗组的患者是否需要善宁进行补救治疗,或随机加入善宁组的患者中是否需要增加剂量)。
在第5次(第20周)、第6次(第24周)注射善龙后以及在终点时观察到善龙的疗效水平与皮下注射善宁所达到的水平具有可比性(参见表12-1)。
表3在SMSE351研究中治疗成功的患者总结(意向治疗人群)
成功=无需使用皮下注射善宁或增加皮下注射的剂量
部分成功=在前4周需要使用皮下注射善宁或增加皮下注射的剂量不超过2次且总天数不超过5天
终点=最后一次未缺失的基线后评估
在SMSE351研究中记录的数据显示善龙如皮下注射善宁在类癌综合征患者中治疗有效且良好耐受。
中肠或原发灶位置不明的晚期神经内分泌肿瘤
一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究(PROMID)证实,本品抑制了中肠晚期神经内分泌肿瘤患者的肿瘤生长。
85名患者随机接受了本品30mg(n=42)或安慰剂(n=42)的治疗,每4周给药一次,共治疗18个月,治疗至出现肿瘤进展或死亡。
入组本研究的患者须满足以下主要纳入标准:未曾治疗的患者;经组织病理学证实;局部不能手术切除或转移性的高分化肿瘤;功能活跃或不活跃的神经内分泌肿瘤/癌;原发肿瘤病灶位于中肠或原发不明但支持起源于中肠,排除原发病灶位于胰腺、胸部或其他部位者。
主要终点是至肿瘤进展或至肿瘤相关性死亡时间(TTP),采用WHO标准进行中心影像片审阅。
善龙?组在TTP上优于安慰剂,善龙?组和安慰剂组分别发生了26例和38例进展或肿瘤相关性死亡(HR=0.36;95%CI,0.21至0.61;p值=0.0001)(参见图1)。
善龙?组中位至肿瘤进展时间为14.3个月(95%CI,11.0至28.8个月),安慰剂组为5.9个月(95%CI,3.7到9.2个月)。
图1各治疗组至肿瘤进展时间的Kaplan-Meier曲线(全分析集)
功能性肿瘤患者(HR=0.41;95%CI,0.18至0.92)和非功能性肿瘤患者(HR=0.32;95%CI,0.15至0.66)中的疗效相似。
根据预先计划的中期分析所观察到善龙?组的显著临床获益,研究停止了患者入组。
在后续4.5年的随访后,善龙?对比安慰剂在总生存方面的风险比为0.86(95%CI:0.46,1.60),提示善龙?治疗有生存优势。但由于事件数量少,并且大部分安慰剂组患者选择接受生长抑素类似物随访治疗,因此应谨慎解释总生存的结果。
本品在该试验中的安全性与已确立的安全性特征相一致。
药理毒理药理作用 奥曲肽的药理作用与天然激素、生长抑素相似。奥曲肽对生长激素、胰高糖素和胰岛素的抑制作用甚至比生长抑素更强。如生长抑素,奥曲肽也可抑制黄体生成素(LH)对促性腺激素生成激素(GnRH)的应答,减少内脏血流,并抑制血清素、胃泌素、血管活性肠肽、分泌素、蠕动素、胰多肽的分泌。 鉴于上述药理作用,奥曲肽被用来治疗与转移性肿瘤(潮红和腹泻)和血管活性肠肽瘤(水性腹泻)的相关症状。 毒理研究 遗传毒性:在经验证的细菌及哺乳动物细胞株中进行的体外研究中,奥曲肽和/或其代谢产物均未见致突变性。在V79中国仓鼠细胞中染色体畸变试验中,奥曲肽仅在高浓度和细胞毒性浓度时可见染色体畸变率升高。奥曲肽在小鼠微核试验未见染色体畸变作用,在精子头的DNA修复试验中未见对雄性大鼠具有遗传毒性。在Ames试验中未见本品、DL-丙交酯-co-乙交酯聚合物具有致突变性。 生殖毒性:奥曲肽在剂量高达1000μg/kg/天(按体表面积计算为人体暴露量的7倍)时,未见对大鼠的生育力具有不良影响。 大鼠和家兔生殖毒性研究中,奥曲肽在给药剂量高达人体最大推荐剂量的16倍(基于体表面积)时,未见胎仔毒性。 致癌性:小鼠致癌性试验中,动物连续皮下注射奥曲肽85-99周,给药剂量高达2000μg/kg/天(按体表面积计算为人体暴露的8倍),未见致癌性。大鼠致癌性试验中,动物连续皮下注射奥曲肽116周,最高剂量1250μg/kg/天(按体表面积计算为人体暴露量的10倍)时,在雄性和雌性大鼠中分别观察到注射部位肉瘤和鳞状细胞癌,发生率分别为27%和12%,而溶剂对照组发生率为8%~10%。注射部位肿瘤发病率增加可能由于在同一部位反复皮下注射的刺激性,以及大鼠对同一部位反复注射的高敏性所致。轮换注射部位可避免对人体的慢性刺激。在使用醋酸奥曲肽注射液(Sandostatin)治疗至少5年的患者中,未见注射部位肿瘤的发生。1250μg/kg/天给药组雌性大鼠中子宫腺癌发生率为15%,而盐水对照组的发生率为7%,溶剂对照组的发生率为0%。子宫内膜炎伴黄体缺失、乳腺纤维瘤减少以及子宫扩张的发生,提示与老年雌性大鼠中子宫肿瘤与雌激素占优势相关,而这种现象并不发生在人体。
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