产品介绍本品配合饮食和运动治疗,用于经二甲双脑单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。
用法用量用捷诺达进行降糖治疗时,应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量,但不能超过磷酸西格列汀100mg和二甲双胍2000mg的每日最大推荐剂量。通常的给药方法是每日2次,餐中服药,并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。根据患者目前的治疗方案来决定捷诺达的初始剂量。每日服药2次,餐中服药。 对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者,捷诺达的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日2次(每日总剂量100mg)再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗,现需要更换治疗方案的患者,捷诺达的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。
禁忌肾病或肾功能异常,即血清肌酐水平 ≥ 1.5 mg/dl(男性)、 ≥ 1.4 mg/dl(女性),或肌酐清除率异常,这些情况也有可能是由循环衰竭(休克)、急性心肌梗死和败血症引起。
已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏(参见注意事项,磷酸西格列汀,过敏反应和不良反应,上市后经验)。
急性或慢性代谢性酸中毒,包括糖尿病酮症酸中毒在内,无论是否伴有昏迷。 对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者,应暂时停止本品治疗,因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变(参见注意事项:盐酸二甲双胍)。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇:
目前还没有关于妊娠妇女服用本品或其所含成分的充分对照研究,所以对本品在妊娠妇女中的安全性还不清楚。跟其他口服降血糖药物一样,不推荐妇女在妊娠期服用本品。 目前未进行本品对生殖能力影响的动物研究。以下是单独针对西格列汀或二甲双胍的研究发现。
哺乳期妇女:
目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。从对各单独成分的研究来看,西格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。西格列汀是否会分泌到人乳中目前还不清楚。因此哺乳期妇女不能服用本品。
儿童用药尚未在18岁以下的儿童患者中开展对本品疗效和安全性的研究。
老年用药本品因为西格列汀和二甲双胍主要是通过肾脏排泄,而年龄的增长是与肾功能下降相关的,因此随着患者年龄的增长应当谨慎服用本品。医生应仔细、规律地监测患者的肾功能,并在此基础上谨慎选择药物剂量(参见注意事项-肾功能监测)。磷酸西格列汀临床试验的结果表明,西格列汀在老年人群(≥65岁)中的安全性和疗效与年轻患者(<65岁)相当。盐酸二甲双胍二甲双胍的对照临床试验并没有招募到足够数量的老年患者,因此无法衡量老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同,尽管从其他已经取得的临床报道来看,还没有发现老年患者和年轻患者对药物反应的区别。
药物相互作用西格列汀和二甲双胍对于2型糖尿病患者,西格列汀(50mg,每日两次)和二甲双胍(1000mg,每日两次)多剂量联合给药并不会明显改变各成分药物的药代动力学。尚无研究评价本品药代动力学方面的药物相互作用,但是,已有研究评价本品的独立成分西格列汀和二甲双胍。磷酸西格列汀研究药物相互作用的试验表明,西格列汀对以下药物的药代动力学不会产生临床意义的影响:二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法令以及口服避孕药。这些资料说明西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP3A4、2C8或2C9。体内试验的结果也表明,西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6,也不会诱导产生CYP3A4。已经有研究对2型糖尿病患者的人群药代动力学特点进行了分析。结果发现这些患者服用的其他药物对西格列汀的药代动力学没有产生有临床意义的影响。这些药物主要是指2型糖尿病患者经常服用的药物,包括降胆固醇药物(如他汀类、贝特类、依折麦布)、抗血小板药物(如氯吡格雷)、降压药(如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪)、镇痛和非甾体抗炎药(如萘普生、双氯芬酸、塞来考昔)、抗抑郁药(如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林)、抗组胺药(如西替利嗪)、质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑)以及治疗勃起功能障碍的药物(如西地那非)。当地高辛与西格列汀合用时,西格列汀药代动力学曲线的曲线下面积(AUC,11%)和平均峰药浓度(Cmax,18%)都有轻度增加。目前认为这种增加程度没有临床意义。尽管如此,对于接受地高辛治疗的患者仍应适当监测。当患者同时服用100mg西格列汀和600mg环孢霉素(一种强效的p-糖蛋白抑制剂)时,西格列汀药代动力学曲线的AUC和Cmax分别增加了29%和68%左右。但上述西格列汀的药代动力学变化被认为不具有临床意义。盐酸二甲双胍格列本脲:一项以2型糖尿病患者为研究对象的试验研究了单次给药药物之间的相互作用。结果表明,二甲双胍和格列本脲联合治疗不会对二甲双胍的药代动力学或药效学造成任何影响。研究中还可以观察到格列本脲药代动力学曲线的AUC减少、Cmax降低,但没有固定的趋势。由于是单次给药药物试验,且格列本脲的血药浓度与其药效学之间没有相关性,因此观察到的这种药物相互作用的临床意义不大。呋塞米:一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和呋塞米之间的相互作用。研究结果表明,联合治疗对两种药物各自的药效学参数都有影响。呋塞米使得二甲双胍的血Cmax值增加了22%,ACU值增加了15%,但肾脏清除率没有明显变化。而二甲双胍使呋塞米的Cmax值比单独用药时降低了31%,AUC值减少了12%,药物的终末半衰期减少了32%,但肾脏清除率没有明显变化。没有文献记录有关二甲双胍和呋塞米长期共同用药时二者之间的相互作用。硝苯地平:一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和硝苯地平之间的相互作用。研究结果表明,与硝苯地平合用可以使二甲双胍的Cmax值升高20%,AUC升高9%,并增加尿液中二甲双胍的排泄量。二甲双胍的Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平似乎还可以增加二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响很小。阳离子药物∶通过肾小管分泌系统清除的阳离子药物(如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶、万古霉素),在理论上应当与二甲双胍存在相互作用,因为二者需要竞争共同的肾小管转运系统。有试验以健康受试者为研究对象研究了单次给药和多次给药的二甲双胍与西咪替丁的药物相互作用。结果发现二甲双胍和口服西咪替丁存在上述药物相互作用。这两种药物联合治疗时,二甲双胍的血浆和全血的药物浓度的峰值升高了60%,血浆和全血的AUC值升高了40%。单次给药药物研究中没有观察到二甲双胍的清除半衰期有任何变化。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。尽管上述阳离子药物与本品的相互作用还停留在理论水平(除了西咪替丁以外),但如果患者正在服用经近端肾小管分泌系统清除的阳离子药物,则建议医生应当仔细监测这类患者临床状况的变化,并相应调整本品和/或伴随药物的剂量。其他药物:有些药物容易引起高血糖,从而导致患者的血糖控制不佳。这类药物包括噻嗪类及其他利尿药、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英类、烟酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂以及异烟肼。如果接受本品治疗的患者还服用了上述药物,则医生应当密切监测患者的血糖,保证血糖控制良好。在健康受试者中开展的试验表明,单次给药时二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍和布洛芬之间不会相互影响各自的药代动力学。磺酰脲类药物可以与血清蛋白广泛结合,与之不同的是二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合,因此蛋白结合力高的药物与二甲双胍之间的发生相互作用的可能性较小,这类药物包括水杨酸盐、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。
药理毒理药理作用本品为西格列汀和二甲双胍组成的复方制剂磷酸西格列汀西格列汀是一种二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,而盐酸二甲双胍一种是双胍类降血糖药物。磷酸西格列汀磷酸西格列汀是一类所谓二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂的口服降血糖药中的一种,它可以通过提高活性肠促胰素的水平,来改善2型糖尿病患者血糖的控制。肠促胰岛激素含有胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),它主要是在白天由肠道分泌产生,且餐后水平会升高。肠促胰岛激素作为内源性系统的一部分,参与全身血糖稳态的调节。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP通过环AMP相关的细胞内信号途径刺激胰β细胞合成和释放胰岛素。在治疗2型糖尿病的动物模型中发现,GLP-1或DPP4抑制剂可以改善β细胞对血糖变化的反应,并促进胰岛素的生物合成和释放。随着胰岛素水平的升高,组织对葡萄糖的摄取也增加。另外,GLP-1还可以降低胰腺α细胞分泌的胰高糖素。胰高血糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高,可以减少肝脏葡萄糖的产生,导致血糖水平的下降。GLP-1和GIP的效果是葡萄糖依赖的,以至于当血糖浓度低时,GLP-1的刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用并不明显。当患者的血糖浓度升高超过正常水平时,GLP-1和GIP刺激胰岛素释放的作用都会增强。而且,GLP-1不会破坏胰高血糖素对低血糖的正常反应。GLP-1和GIP的作用受到DPP-4酶的限制。这种酶可以迅速水解肠促胰岛激素生成非活性物质。西格列汀可以防止肠促胰岛激素被DPP-4水解,因此可以升高血浆内活性GLP-1和GIP的浓度。西格列汀是通过提高活性肠促胰岛激素的水平来增加胰岛素的释放并降低胰高糖素水平,且这种作用呈葡萄糖依赖性。对于血糖高的2型糖尿病患者而言,胰岛素和胰高糖素水平的上述变化会使血红蛋白A1c(HbA1c)水平和空腹、餐后的血糖浓度都降低。即使在体内血糖水平很低的时候,磺酰脲类药物仍然可以促进胰岛素的分泌,并且导致2型糖尿病患者和正常人出现低血糖。西格列汀的上述葡萄糖依赖的作用机制与磺酰脲类药物是截然不同的。西格列汀是一种强效、高选择性的DPP-4酶抑制剂,在达到治疗浓度时也不会抑制与DDP-4酶密切相关的DPP-8或DPP-9酶。盐酸二甲双胍二甲双胍是一种降血糖药物,通过改善2型糖尿病患者的糖耐量来降低基础和餐后血糖。它的药理学作用机理与其他口服降血糖药不同。二甲双胍可以减少肝脏产生的葡萄糖、减少葡萄糖在肠道的吸收,还可以通过增加外周组织对葡萄糖的摄入和利用来提高机体的胰岛素敏感度。与磺酰脲类药物不同的是,二甲双胍不会引起2型糖尿病患者或健康人的低血糖(除非在特殊情况下,参见注意事项-盐酸二甲双胍),也不会引起高胰岛素血症。患者接受二甲双胍治疗时体内胰岛素的分泌量不变,但空腹胰岛素水平和白天的血胰岛素反应水平可能会降低。**动物药理学磷酸西格列汀**研究者以瘦型小鼠和饮食诱导肥胖(DIO)小鼠以及糖尿病(db/db)小鼠为研究对象评价了西格列汀改善糖耐量的能力,其中瘦型小鼠和DIO小鼠接受了葡萄糖负荷试验。瘦型小鼠和DIO小鼠口服单剂量西格列汀以后血糖水平下降,且下降幅度呈剂量依赖性。糖尿病db/db小鼠服药后也会出现急性的血糖下降。瘦型小鼠口服最大有效剂量1mg/kg西格列汀后,体内的活性GLP-1升高了2~3倍。上述动物试验结果与2型糖尿病患者临床试验结果是一致的,并与西格列汀的降血糖作用相符。以啮齿类动物为研究对象的非临床试验表明,DPP-4抑制剂可能对胰腺β-细胞的功能有益处。用GLP-1或DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病动物模型的结果表明,GLP-1或DPP-4抑制剂可以改善β-细胞对血糖的反应,刺激胰岛素的生物合成和释放,促进β-细胞的再生并减少β-细胞的死亡。一种结构上与西格列汀相似的选择性DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病小鼠模型的研究也证实,DDP-4抑制剂治疗可以促进β-细胞的再生并升高胰岛素产生β-细胞与胰高血糖素产生α细胞的比率。目前还没有开展人类试验研究药物对β-细胞的新生和死亡的影响。药效学磷酸西格列汀一般信息在2型糖尿病患者中,磷酸西格列汀能持续24小时抑制DPP-4酶。在口服葡萄糖负荷或进餐后,这种对DPP-4的抑制能使循环水平的活性GLP-1和GIP浓度增加2至3倍,且降低胰高血糖素浓度,增加释放的胰岛素对葡萄糖的应答性,使C-肽和胰岛素浓度升高。胰岛素升高以及胰高血糖素降低能使空腹葡萄糖浓度降低,以及降低口服葡萄糖负荷或进餐后的葡萄糖波动。磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍同时给药在一项为期两天的健康受试者研究中,磷酸西格列汀单用能够升高活性GLP-1浓度,二甲双胍单用也能够使活性和总GLP-1浓度升高到类似程度。磷酸西格列汀和二甲双胍同时给药对活性GLP-1浓度有加合效应。磷酸西格列汀能够升高活性GIP浓度,但二甲双胍不能。不清楚这些结果对2型糖尿病患者中血糖控制变化的意义。在健康受试者研究中,磷酸西格列汀不能降低血糖或导致低血糖。心脏电生理学在一项随机、安慰剂对照的交叉研究中,79例健康受试者接受磷酸西格列汀100mg、磷酸西格列汀800mg(建议剂量的8倍)和安慰剂单次口服给药。在建议剂量100mg下,对峰值血浆浓度时或研究期间其他任意时间所采集的QTc间期没有影响。800mg给药后,在给药后3小时安慰剂校正的QTc相对于基线值的平均变化最大增加值为8.0毫秒。该增加被视为没有临床意义。在800mg剂量下,磷酸西格列汀血浆浓度的峰值大约是100mg给药后峰值浓度的11倍。在2型糖尿病患者中,磷酸西格列汀100mg(N=81)或磷酸西格列汀200mg(N=63)每天给药,根据在预期峰值血浆浓度时采集的心电图数据,未出现有意义的QTc间期变化。
储藏在30℃以下保存。