产品介绍本品适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌,应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
用法用量应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。推荐剂量:哌柏西利的推荐剂量为125mg,每天一次,连续服用21天,之后停药7天(3/1给药方案),28天为一个治疗周期。治疗应当持续进行,除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。当与来曲唑联用时,来曲唑的推荐剂量为2.5mg,口服,每天一次,在整个28天治疗周期连续服药。具体请参见来曲唑批准的说明书。给药方法:口服。应与食物同服,最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致。哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服(见【药物相互作用】)。哌柏西利胶囊应整粒吞服(吞服前不得咀嚼、压碎或打开胶囊)。如果胶囊出现破损、裂纹或其他不完整的情况,则不得服用。应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服,当天不得补服。应照常进行下次服药。剂量调整:建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量。出现某些不良反应时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量,或永久停药来进行控制,请参照表1、2和3中提供的方案进行剂量调整。
禁忌对活性成分或章节【成分】项下所列的任一辅料过敏者禁用。禁止使用含圣约翰草的制品(见(药代相互作用)。
孕妇及哺乳期妇女用药有生育能力的女性/避孕:接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶,应在治疗期间以及完成治疗后分别至少3周(女性)或14周(男性)内采取充分的避孕措施(如,双重屏障避孕)(见【药物相关作用】)。妊娠:尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性(见【药理毒理】)。不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。哺乳:尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。接受哌柏西利治疗的患者不应哺乳。生育力:在非临床生殖毒性研究中,未发现对大鼠的发情周期(雌性)或交配和生育力(雄性和雌性)有影响。尚未获得对人类生育力影响的临床数据。根据非临床安全性研究中雄性生殖器官的变化(睾丸曲细精管变性、附睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少),哌柏西利治疗可能会损害男性的生育力(见[药理毒理])。因此,男性在开始哌柏西利治疗前应考虑保存精液。
儿童用药尚未确定哌柏西利在18岁及以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。
老年用药在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治疗的444例患者中,181(41%)例患者≥65岁,48(11%)例患者≥75岁。未发现上述患者与年轻患者在哌柏西利的安全性或有效性方面存在差异。65岁及以上患者无需调整哌柏西利的剂量(见【药代动力学】)。
药物相互作用哌柏西利主要被CYP3A和磺基转移酶(Sulphotransferase,SULT)SULT2A1代谢。在体内,哌柏西利是CYP3A的时间-依赖性弱抑制剂。其它药品对哌柏西利药代动力学的影响;CYP3A抑制剂的影响:同时给予多剂量200 mg伊曲康唑与单剂量125 mg哌柏西利,相对于单独给予单剂量125 mg哌柏西利,哌柏西利的全身暴露量(AUCinf)和峰浓度(Cmax)分别增加了约87%和34%。应避免与强效CYP3A抑制剂合用,包括但不限于:克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁。与轻度和中度CYP3A抑制剂合用时无需调整剂量。CYP3A诱导剂的影响:同时给予多剂量600 mg利福平与单剂量125 mg哌柏西利,相对于单独给予单剂量125 mg哌柏西利,哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了约85%和70%。应避免与强效CYP3A诱导剂合用,包括但不限于:卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平和圣约翰草。同时给予多剂量每天400 mg莫达非尼(一种中效CYP3A诱导剂)与单剂量125 mg哌柏西利,相对于单独给予单剂量125 mg哌柏西利,哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了约32%和11%。与中效CYP3A诱导剂合用时无需调整剂量。抗酸药的影响:餐后(摄入中脂餐)同时给予多剂量质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor,PPI)雷贝拉唑与单剂量125 mg哌柏西利,相对于单独给予单剂量125 mg哌柏西利,哌柏西利Cmax降低了41%,但对AUCinf的影响有限(降低了13%)。空腹条件下同时给予多剂量质子泵抑制剂(PPI)雷贝拉唑与单剂量125 mg哌柏西利,哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了62%和80%。因此,哌柏西利胶囊应与食物同服,最好随餐。鉴于H2受体拮抗剂和局部抗酸剂与PPI相比对胃内pH的影响较小,哌柏西利与食物同服时,预期H2受体拮抗剂或局部抗酸剂对哌柏西利的暴露量无临床相关影响。哌柏西利对其它药品药代动力学的影响:在每天给予125 mg达到稳态后,哌柏西利是一种弱的时间-依赖性CYP3A抑制剂。与咪达唑仑单独给药相比,多剂量哌柏西利与咪达唑仑同时给药时,咪达唑仑AUCinf和Cmax值分别增加了61%和37%。治疗指数狭窄的敏感CYP3A4底物(如阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)与哌柏西利同时使用时可能需要降低剂量,因为哌柏西利可增加它们的暴露量。哌柏西利与来曲唑之间的药物相互作用:一项乳腺癌患者临床研究的药物相互作用(Drug-Drug Interaction,DDI)评价部分的数据表明,哌柏西利与来曲唑联用时,2种药品之间无药物相互作用。他莫昔芬对哌柏西利暴露量的影响:在健康男性受试者中进行的一项DDI研究的数据表明,单剂量哌柏西利与多剂量他莫昔芬同时给药,与哌柏西利单独给药时的暴露量相当。哌柏西利与氟维司群之间的药物相互作用:在乳腺癌患者中进行的一项临床研究的数据表明,哌柏西利与氟维司群联用时,2种药品之间无临床相关药物相互作用。哌柏西利与口服避孕药之间的药物相互作用:尚未对哌柏西利与口服避孕药之间的DDI进行研究。与转运蛋白的体外研究:根据体外研究数据,预计哌柏西利抑制肠道P-糖蛋白(P-Glycoprotein,P-gp)和乳腺癌耐药蛋白质(Breast Cancer Resistance Protein,BCRP)介导的转运。因此,哌柏西利与P-gp(如地高辛、达比加群、秋水仙碱)或BCRP(如普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶)的底物类药品合并用药可增加它们的治疗作用和不良反应。根据体外研究数据,哌柏西利可抑制摄取转运体有机阳离子转运蛋白OCT1,因此可增加该转运蛋白的底物类药品(如二甲双胍)的暴露量。
【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育能力的女性/避孕:接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶,应在治疗期间以及完成治疗后分别至少3周(女性)或14周(男性)内采取充分的避孕措施(如,双重屏障避孕)。妊娠:尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性。不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。哺乳:尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。接受哌柏西利治疗的患者不应哺乳。生育力:在非临床生殖毒性研究中,未发现对大鼠的发情周期(雌性)或交配和生育力(雄性和雌性)有影响。尚未获得对人类生育力影响的临床数据。根据非临床安全性研究中雄性生殖器官的变化(睾丸曲细精管变性、附睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少),哌柏西利胶囊治疗可能会损害男性的生育力。因此,男性在开始哌柏西利治疗前应考虑保存精液。
临床试验随机Ⅲ期研究PALOMA-2:哌柏西利与来曲唑联用作为雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌治疗在ER阳性、HER2阴性的不能通过手术切除或放疗治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未接受过针对转移灶的全身治疗的晚期乳腺癌患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究,评价了哌柏西利与来曲唑联用和来曲唑与安慰剂联用的疗效。共计666例绝经后妇女以2:1的比例随机分配至哌柏西利+来曲唑组或安慰剂+来曲唑组,并按病灶部位(内脏、非内脏)、从完成(新)辅助治疗至疾病复发的无病间期(新发转移、12个月、>12个月)、既往(新)辅助抗肿瘤治疗的类型(既往激素治疗、无既往激素治疗)分层。研究排除了存在晚期、症状性、内脏转移,短期内可能出现危及生命的并发症(包括大量积液无法控制[胸膜积液、心包液、腹膜积液]、肺淋巴管炎以及肝脏受累面积超过50%)的患者。患者持续接受分配的治疗,直到发生客观疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤销同意书,以先发生者为准。不允许治疗组间交叉治疗。哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组之间患者的基线人口统计学以及预后特征具有可比性。入组本研究的患者的中位年龄为62岁(范围:28-89岁),多数患者为白种人(78%),且多数患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态(PS)为0或1(98%)。在诊断为晚期乳腺癌前,48.3%患者接受过化疗和56.3%患者接受过抗激素治疗,37.2%的患者既往未接受过全身治疗。大多数患者(97.4%)在基线时有转移病灶,23.6%的患者只有骨转移,49.2%的患者有内脏转移。研究的主要终点是由研究者按照实体瘤疗效评价标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)v1.1评估的无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)。次要疗效终点包括客观缓解率(ObjectiveResponseRate,ORR)、临床获益缓解(ClinicalBenefitResponse,CBR)、安全性和生活质量(QualityofLife,QoL)变化。数据截止日期至2016年2月26日时,研究达到了主要终点。风险比(HazardRatio,HR)为0.576(95%CI:0.46,0.72),单侧分层对数秩检验p值<0.000001。额外15个月的随访(数据截止日期:2017年5月31日)后,对主要和次要终点进行了更新分析。共计观察到405例PFS事件;哌柏西利+来曲唑组245例事件(55.2%),对照组160例事件(72.1%)。表6根据研究者评估和独立审查,依据PALOMA-2研究中的主要和更新分析,列出了疗效结果。N=患者人数;CI=置信区间;NE=不可估计;OR=客观缓解;CBR=临床获益缓解;PFS=无进展生存期。*次要终点结果基于根据RECIST1.1证实和未经证实的缓解。下图1列出了基于更新截止日期2017年5月31日的PFSKaplan-Meier曲线。基于预后因素和基线特征进行一系列预先定义的亚组PFS分析以考察治疗效果的内部一致性。主要和更新分析中,在所有个体患者亚组(按分层因素以及基线特征定义)中观察到了哌柏西利+来曲唑组可降低疾病进展风险或死亡风险。基于截至日期2017年5月31日的数据,在以下亚组中继续观察到风险降低:(1)内脏转移患者(HR=0.62[95%CI:0.47,0.81],中位无进展生存期[medianProgression-FreeSurvival,mPFS]为19.3个月与12.3个月),或不伴内脏转移的患者(HR=0.50[95%CI:0.37,0.67],mPFS35.9个月与17.0个月),(2)仅发生骨转移的患者(HR=0.41[95%CI:0.26,0.63],mPFS36.2个月与11.2个月)或没有仅骨转移的患者(HR=0.62[95%CI:0.50,0.78],mPFS为24.2个月与14.5个月)。与之相似,在512例通过免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)检测肿瘤Rb蛋白质表达结果呈阳性的患者中,观察到哌柏西利+来曲唑的疾病进展或死亡风险下降(HR=0.543[95%CI:0.433,0.681],mPFS为27.4个月与13.7个月)。IHC肿瘤Rb蛋白表达阴性的51例患者中,哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组组间差异不具有统计显著性(HR为0.868[95%CI:0.424,1.777],mPFS23.2与18.5个月)。基于截止日期2017年5月31日的数据,在伴或不伴内脏疾病的患者亚组中评估的其它疗效指标(OR和至首次肿瘤缓解时间[TTR])见表7。N = 患者人数;CI = 置信区间;OR = 客观缓解,基于根据 RECIST 1.1 证实和未经证实的缓解;TTR =至首次肿瘤缓解时间。进行更新分析时,哌柏西利 + 来曲唑组和安慰剂 + 来曲唑组随机分组至第二次后续治疗的中位时间分别为 38.8 个月和 28.8 个月,HR 0.73 (95% CI: 0.58, 0.91)。
药理毒理哌柏西利是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6位于细胞增殖信号通路的下游。在体外,通过阻滞细胞从G1期进入S期,而减少雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。哌柏西利胶囊和雌激素拮抗剂联合作用于乳腺癌细胞系时,可降低视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化,从而导致E2F表达,及其信号传导下降,与药物各自单用相比具有更强的生长抑制作用。哌柏西利和雌激素拮抗剂联合作用于ER阳性的乳腺癌细胞系时,与药物各自单用相比,可使细胞老化增加,这一效应在哌柏西利停药后最多维持6天,但抗雌激素治疗继续进行时,可导致更大程度的细胞老化。人源性ER阳性乳腺癌异种移植模型体内研究显示,与药物各自单用相比,哌柏西利与来曲唑联用可对Rb磷酸化、下游信号传导以及肿瘤生长产生更强的抑制作用。人骨髓单核细胞体外给予哌柏西利,无论有无抗雌激素处理,未见细胞发生老化,去除哌柏西利后细胞可恢复增殖。【临床试验】随机III期研究PALOMA-2:哌柏西利与来曲唑联用作为雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌治疗。 在ER阳性、HER2阴性的不能通过手术切除或放疗治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未接受过针对转移灶的全身治疗的晚期乳腺癌患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究,评价了哌柏西利与来曲唑联用和来曲唑与安慰剂联用的疗效。共计666例绝经后妇女以2:1的比例随机分配至哌柏西利+来曲唑组或安慰剂+来曲唑组,并按病灶部位(内脏、非内脏)、从完成(新)辅助治疗至疾病复发的无病间期(新发转移、≤12个月、>12个月)、既往(新)辅助抗肿瘤治疗的类型(既往激素治疗、无既往激素治疗)分层。研究排除了存在晚期、症状性、内脏转移,短期内可能出现危及生命的并发症[包括大量积液无法控制(胸膜积液、心包液、腹膜积液)、肺淋巴管炎以及肝脏受累面积超过50%]的患者。患者持续接受分配的治疗,直到发生客观疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤销同意书,以先发生者为准。不允许治疗组间交叉治疗。哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组之间患者的基线人口统计学以及预后特征具有可比性。入组本研究的患者的中位年龄为62岁(范围:28 - 89岁),多数患者为白种人(78%),且多数患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态(PS)为0或1(98%)。在诊断为晚期乳腺癌前,48.3%患者接受过化疗和56.3%患者接受过抗激素治疗,37.2%的患者既往未接受过全身治疗。大多数患者(97.4%)在基线时有转移病灶,23.6%的患者只有骨转移,49.2%的患者有内脏转移。研究的主要终点是由研究者按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)v1.1评估的无进展生存期(Progression-Free Survival,PFS)。次要疗效终点包括客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)、临床获益缓解(Clinical Benefit Response,CBR)、安全性和生活质量(Quality of Life,QoL)变化。研究达到了主要终点。哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组患者的中位PFS分别为24.8个月(95%Cl:22.1,NE)和14.5个月(95%Cl:12.9,17.1)。风险比(Hazard Ratio,HR)为0.576(95%CI:0.46,0.72),单侧分层对数秩检验P值<0.000001。 PALOMA-2研究的疗效数据总结于下表中。
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