产品介绍本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。患者不能处于肝病失代偿期,慢性乙型肝炎必须经过血清标志物(转氨酶升高、HBsAg,HBVDNA)确诊。通常也需获取组织学证据。慢性丙型肝炎:本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。患者必须无肝脏失代偿表现,慢性丙型肝炎须经血清标记物确证(抗HCV抗体和HCVRNA)。通常诊断要经组织学确证。治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。
用法用量本品须由有经验的治疗慢性乙型和丙型肝炎的内科医师开始治疗。与利巴韦林联合使用时请同时参阅利巴韦林的说明书。不相容性:因为未进行不相容性的研究,不准将本品与其他药物混合使用。处理和丢弃说明:本品注射用西林瓶和预充式注射器仅为一次性使用。未用的溶液应予丢弃。本品溶液使用前必须用肉眼观察注射剂中有无颗粒或颜色变化。慢性乙型肝炎用于慢性乙型肝炎患者时本品的推荐剂量为每次180ug,每周1次,共48周,腹部或大腿皮下注射。其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。慢性丙型肝炎的治疗疗程:与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的疗程决定于病毒基因型。HCV基因型1型不论病毒载量如何均应治疗48周,HCV基因型2/3型不论病毒载量如何应治疗24周。发生不良反应时的剂量调整剂量调整的原则:对于由于中度和重度不良反应(包括临床表现和/或实验室指标异常)必须调整剂量的患者,初始一般减至135ug,但有些病例需要将剂量减至90ug或45ug。随着不良反应的减轻,可以考虑逐渐增加或恢复到初始剂量(见"注意事项"及"不良反应")。当中性粒细胞计数(ANC)<750个/mm3时,应考虑减量;当中性粒细胞计数(ANC)<500个/mm3时,应考虑暂时停药,直到ANC恢复到大于1000个/mm3时,可再恢复治疗。重新治疗开始应使用90ug,并应监测中性粒细胞计数。 当血小板计数<5万个/mm3时,应将派罗欣剂量减低至90ug ;当血小板计数低于25000个/mm3时,应考虑停药。在丙型肝炎患者治疗中出现治疗相关的贫血时特别推荐采取下列步骤处理:患者无明显心血管疾病,出现血红蛋白<10g/dl和≥ (greater than or equal to) 8.5g/dl ;或当患者心血管疾病稳定,在治疗期间的任意4周内血红蛋白下降≥ (greater than or equal to) 2g/dl时利巴韦林应减量至600 mg/日(早晨200mg,晚上400mg)。不推荐恢复至初的用药剂量。出现下列情况时利巴韦林应暂停使用 :患者无明显心血管疾病,血红蛋白确实下降至8.5g/dl以下 ;或者患者心血管疾病稳定,在减量治疗4周后血红蛋白仍持续低于12g/dl。当恢复正常值后可重新开始使用利巴韦林600mg/日,经主治医师决定可以进一步增加到800mg/日,但不推荐恢复至初的剂量。
禁忌对活性成分、α-干扰素或本品的任何赋型剂过敏;自身免疫性慢性肝炎;严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化;新生儿和3岁以下儿童(因为本产品含有苯甲醇);有严重心脏疾病史,包括6个月内有不稳定或未控制的心脏病(见“注意事项”);有严重的精神疾病或严重的精神疾病史,主要是抑郁患者;妊娠和哺乳妇女禁用。当本品和利巴韦林联合使用时,请同时参阅利巴韦林说明书中的“禁忌”部分。
孕妇及哺乳期妇女用药尚无本品用于妊娠妇女的资料。动物实验显示本品有生殖毒性(见【药理毒理】),对人类的潜在危险性未知。妊娠期禁止使用本品(见【药理毒理】和【禁忌】)。使用本品治疗期间患者应采取有效避孕措施。利巴韦林对所有动物种属均引起明显的致畸作用和胚胎毒性,利巴韦林禁用于妊娠妇女或性伴侣有近期生育计划的男性。利巴韦林治疗的女性患者和男性患者的性伴侣要特别注意避免妊娠。妊娠检测为阴性方可启动利巴韦林治疗。任何避孕措施都可能失败,因此在治疗期间和治疗结束后6月内育龄妇女和她们的性伴侣均应同时采取2种有效的避孕措施至关重要。与利巴韦林联合治疗时,请同时参阅利巴韦林的说明书(特别是【禁忌】、【注意事项】、以及【孕妇及哺乳期妇女用药】)。目前尚不清楚本品和/或利巴韦林是否经人乳排泌,因此要根据药物治疗对母亲的重要性来决定停止哺乳还是停止治疗。
儿童用药尚未对18岁以下患者用药进行充分研究。另外因为本品注射溶液中含苯甲醇,所以不能用于新生儿和婴幼儿(见【禁忌】)。本品用于皮下注射。本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射(见【禁忌】)。
老年用药根据药代动力学、药效学和临床耐受性及安全性资料,老年患者无需调整剂量。
药物相互作用在健康男性中皮下注射派罗欣180 ug每周1次共4周后,未见对美芬妥英、氨苯砜、异喹胍和甲磺丁脲等药物的药代动力学有影响,因此派罗欣与细胞色素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的体内代谢活性无关。在同一研究中,发现茶碱的AUC(表示细胞色素P450 1A2活性的指标)出现了25%的升高,表明派罗欣可中度抑制细胞色素P450 1A2的活性。如果同时使用派罗欣和茶碱,应监测茶碱血清浓度并适当调整茶碱用量。茶碱和派罗欣的相互作用估计出现在派罗欣治疗4周以后。已发现干扰素可以增加之前使用或合并使用药物的神经毒性、血液毒性和心脏毒性。派罗欣也不能排除会产生类似的相互作用。III期临床试验中药代动力学结果表明用于慢性乙型肝炎时派罗欣和拉米夫定无相互作用,用于慢性丙型肝炎时派罗欣和利巴韦林无相互作用。
临床试验1.慢性乙型肝炎
1.1国际多中心III期临床试验结果
在HBeAg阳性(WV16240)和HBeAg阴性(WV16241)共1351例乙型肝炎患者的两项临床试验显示本品180μg,每周1次治疗与拉米夫定相比能获得更好和持久的病毒学应答率。
所有临床试验中患者的入组标准为:经HBVDNA测定有活跃的病毒复制、ALT水平升高和肝脏活检确定有慢性肝炎。WV16240方案入组了814例HBeAg阳性的患者,而WV16241方案入组了537例HBeAg阴性但抗HBe抗体阳性的患者。在两个试验中治疗持续48周,治疗结束后随访24周。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较,这些试验中未包括HBV/HIV混合感染患者。
本品对HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝患者均有效,包括3级或者4级肝纤维化患者*【*以Metavir或者Knodell分级】
两个试验随访期结束时应答率见表8。HBVDNA滴度用COBASAMPLICORHBV监测检验系统来测定(检测限:200copies/ml)。
表8:慢性乙型肝炎患者的血清学、病毒学和生物化学应答率
*HBeAg阳性患者:HBVDNA<105copies/ml
HBeAg阴性/HBe抗体阳性患者:HBVDNA<2×104copies/ml
1与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=2.00(1.34-2.97),p值<0.001(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
2与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.64(1.12-2.42),p值=0.012(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
3与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.77(1.23-2.54),p值=0.002(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
4可能性比未确定,p值=0.004(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
5与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.84(1.17-2.89),p值=0.007(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
6与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.86(1.22-2.85),p值=0.004(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
1.2国内临床试验
属全球临床试验中的一部分(国内患者占全球近40%),HBeAg阳性(WV16240)和HBeAg阴性(WV16241)共587例乙型肝炎患者参加了临床试验,在两个试验中所有患者治疗持续48周,治疗结束后随访24周。所有临床试验中患者的入组标准、疗效标准和疗程等同全球标准。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较,在优效性检验的前提下,本品治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者(354例)与拉米夫定相比有统计学意义;HBeAg阴性的慢性乙肝患者(233例)的治疗与拉米夫定相比无统计学差异。本品治疗后的HBVDNA阴转率、HBeAg血清转换率及ALT复常率不低于拉米夫定;与拉米夫定相比,本品治疗的少数患者还出现了HBsAg消失和HBsAg血清转换。
本品还有待于对HBeAg阳性/HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗程进一步研究和加强对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者的治疗效果的研究。
2.慢性丙型肝炎
2.1本品联合治疗用于转氨酶升高患者
两个试验中(NV15801和NV15942)共有2405名患者接受了治疗。
在试验NV15801中1149名患者进行了随机分组,1121名接受了治疗。未接受治疗的患者数目在两个联合治疗组类似(本品加利巴韦林组为12/465,干扰素α-2b加利巴韦林组为13/457),最终总共1121名患者接受了下列联合方案之一的为期1年的治疗。
本品(180μg每周1次)+安慰剂,n=224
本品(180μg每周1次)+利巴韦林(1000/1200mg/day),n=453
干扰素α-2b(3MIU每周3次)+利巴韦林(1000/1200mg/day),n=444
本试验中本品加利巴韦林组的疗效优于干扰素α-2b加利巴韦林组或本品单药治疗组(见表9:试验NV15801中的持续病毒学应答)。对基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韦林治疗比干扰素α-2b加利巴韦林治疗的疗效增加。本品加利巴韦林治疗肝硬化患者的持续病毒学应答率为43%。持续病毒学应答率是在治疗结束后24周时测定的。
表9:试验NV15801中慢性丙型肝炎的持续病毒学应答(n=治疗患者数目)
通过COBASAMPLICORTMHCV检验系统(第2版,检测限为100copies/ml,相当于50IU/ml)来检测,HCVRNA低于检测限确定为有病毒学应答。
在试验NV15942中总共1284名患者接受了下列联合方案之一的24周或48周治疗。
本品(180μg每周1次)+利巴韦林(800mg/day),治疗24周,n=207
本品(180μg每周1次)+利巴韦林(根据体重1000/1200mg/day),治疗24周,
n=280
本品(180μg每周1次)+利巴韦林(800mg/day),治疗48周,n=361
本品(180μg每周1次)+利巴韦林(根据体重1000/1200mg/day),治疗48周,
n=436
试验NV15942中病毒学应答率见表10。
表10:试验NV15942中慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答
75%患者无肝硬化,18%表现为边缘肝硬化,7%有肝硬化
在治疗结束后12周至24周之间不能检测到HCVRNA确定为有病毒学应答。HCVRNA的检测采用COBASAMPLICORTMHCV检验系统(第2版,检测限为100copies/ml,相当于50IU/ml)。
治疗结束后连续2次(间隔21天)不能检出HCVRNA确定为有病毒学应答。HCVRNA的检测采用COBASAMPLICORTMHCV实验(第2版,检测限为100copies/ml,相当于50IU/ml)。
不同基因型和病毒载量时本品加利巴韦林治疗的患者病毒学应答率见表11。NV15942的结果为推荐根据基因型确定剂量方案提供了依据。
病毒学应答情况不受病毒载量和是否存在肝硬化影响,因此推荐的治疗方案与这些基线因素无关
表11:不同基因型和病毒载量时派罗欣加利巴韦林治疗的病毒学应答
*在治疗结束后12周到24周时不能检测到HCVRNA确定为有病毒学应答。HCVRNA的检测采用COBASAMPLICORTMHCV检验系统(第2版,检测限为100copies/ml,相当于50IU/ml)。
所有临床试验中(包括本品单药治疗,详见下述),本品治疗的大多数患者在治疗中血清ALT恢复正常或下降。然而在本品治疗结束后有些即使HCVRNA已经检测不到的患者ALT尚未恢复至正常。不论ALT正常与否,病毒学测定结果是确定本品疗效的更可靠方法。
2.2本品联合治疗用于转氨酶水平正常的患者
ALT水平正常的HCV感染患者的结果见表12。
在研究NR16071中,ALT水平正常的HCV感染患者被随机分配至本品(180μg/week)和利巴韦林(800mg/day)联合治疗24周或者48周治疗组,其后进入直至72周的无治疗
随访期。本研究治疗组中报道的持续病毒学应答数值与研究NV15942中治疗组中相应数值类似。
在研究NR16071中,治疗48周患者持续病毒学应答率(52%)显著高于治疗24周的患者(30%,p<0.001)。两个阳性治疗组中持续病毒学应答率均显著高于对照组(p<0.001)。对照组中没有患者获得持续病毒学应答。感染HCV病毒基因1型的患者经48周治疗后的持续病毒学应答率(40%)显著高于24周治疗患者(13%,可能性比4.47,95%可信区间为2.47~8.08,p<0.001)。感染基因2/3型病毒的患者持续病毒学应答率在24周治疗组(72%)和48周治疗组(78%)之间没有显著差异(可能性比1.40,95%可信区间0.59~3.30,p=0.452)。
表12:各基因型的持续病毒学应答
*研究NR16071中,推荐用于基因1型患者的利巴韦林剂量在1000~1200mg/day之间(见【用法用量】)。
2.3早期病毒学应答的预测
治疗12周时出现早期病毒学应答的患者在整个治疗期内获得持续病毒学应答的可能性更大。早期病毒学应答定义为治疗12周时HCVRNA低于检测限或至少病毒滴度较基线值下降99%
对试验NV15801和NV15942中共性部分的汇总数据分析显示本品联合治疗12周时未出现早期病毒学应答对持续病毒学应答的阴性预测值是95%,12周时出现早期病毒学应答的阳性预测值是66%。治疗12周时有776例出现早期病毒学应答的患者中,最终有514例获得持续的病毒学应答。
2.4本品单药治疗
本品的疗效通过三个随机双盲临床试验验证。总共1130名未接受过治疗的慢性丙型肝炎患者接受了48周治疗。治疗结束24周后检测病毒滴度并进行肝脏活检。本品180μg治疗的患者34%(28-39%)出现病毒复制的持续抑制,而用普通干扰素α-2a(罗荛愫3MIU/6MIU治疗仅有15%(11-19%)。对晚期肝纤维化或肝硬化的患者本品治疗后29%出现持续的病毒抑制,而普通干扰素α-2a治疗仅为6%。比较无肝硬化患者的肝组织学改变,本品治疗的患者58~63%有改善(取决于试验),表现为Knodell组织学活动指数下降2分以上。而普通干扰素α-2a治疗的患者仅为45%。肝硬化患者本品治疗后54%肝组织学有改善,而普通干扰素α-2a治疗后仅31%有改善。在组织学反应方面,本品的疗效优于普通干扰素α-2a,包括无持续病毒学应答患者和肝硬化患者。
无肝硬化患者中本品的不良反应和安全性方面与罗荛愫(普通干扰素α-2a)类似。肝硬化患者中本品治疗组出现血小板减少、减量和停止治疗的发生率高,慢性丙型肝炎试验中4名肝硬化患者在治疗中或治疗后死亡(4/183):1例在90μg组(1/96),在第456天死于肝功能衰竭,3例在180微克组(3/87=3.4%);后3名患者中,1例出现了呕血、黑便和
肝功能衰竭于第397天死亡,1例出现转移性腺癌于第549天死亡,1例于第81天因脑出血死亡,可能与血小板减少有关。认为与本品有关的只有脑出血,另2例患者中本品与肝功能衰竭的相关性不能排除。
药理毒理作用机制:聚乙二醇干扰素α-2a(以下称本品)是聚乙二醇(PEG)与重组干扰素α-2a(以下称普通干扰素)结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性α受体结合,触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录,调节多种生物效应,包括抑制感染细胞内的病毒复制,抑制细胞增殖,并具有免疫调节作用。本品具有非聚乙二醇结合的α-干扰素(普通干扰素)的体外抗病毒和抗增殖活性。药效学: 本品的药效学特点与天然的或普通的人α-干扰素相似,而药代动力学差别很大。40 KD的PEG部分的结构直接影响临床药理学特点,因为PEG部分的大小和支链结构决定了药物的吸收、分布和消除特点。健康人单次皮下注射本品180 ug后3-6小时,抗病毒活性指标即血清2,5-寡腺苷酸合成酶(2,5-OAS)活性迅速升高。本品所诱导的2,5-OAS血清活性可维持1周以上,且比单次皮下注射3或18 MIU普通干扰素的活性高。与年轻人相比,62岁以上的老年人单次皮下注射本品180 ug,所产生的血清2,5-OAS活性强度和持续时间降低大约25%。对明显肾功能不全的患者(肌酐清除率为20-40 mL/分),单次皮下注射本品90 ug后对2,5-OAS活性的反应弱于肌酐清除率在40-100 mL/分以上的患者,尽管两组的药物暴露量(AUC和Cmax)类似(见"注意事项"和"药代动力学")。慢性丙型肝炎患者接受本品180 ug治疗会出现双相的HCV RNA滴度下降。在表现为持续病毒应答的患者及一些无持续病毒应答的患者中,第一相出现在开始用药后24-36小时。第二相出现在接下来的4-16周内。与普通α-干扰素相比,本品180 ug治疗增加了病毒清除和提高了治疗的病毒应答率。
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