产品介绍用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
用法用量A:体表面积〈1.25平方米的患者,每次用40MG,每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期,间隔14天再重复。 B:体表面积在1.25平方米和1。5平方米之间的患者,每次用50MG,每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期,间隔14天再重复。 C:体表面积〉1。5平方米的患者,每次用60MG,每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期,间隔14天再重复。 D:如果患者在服药期间肝肾功能正常,血液抽检正常,胃肠无不适,间隔时间可以缩短为7天。每次用量可以依次调高到50MG,60MG,75MG。 E:不能与 其他氟尿嘧啶类药物和抗真菌类药物联用。
禁忌1.对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。
2.重度骨髓抑制的患者禁用(可能会加重骨髓抑制)。
3.重度肾功能异常的患者禁用[因5-FU分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高,从而加重骨髓抑制剂等不良反应(详见【药代动力学】)]。
4.重度肝功能异常的患者禁用(可能会加重肝功能异常)。
5.正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗(包括联合治疗)的患者禁用(详见【药物相互作用】)。
6.正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。
7.正在接受索利夫定及其结构类似物(溴夫定)治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。
8.妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
孕妇及哺乳期妇女用药1、妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。2、哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳。
儿童用药低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证[尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊,须考虑其对性腺的影响,特别注意不良反应的发生]。
老年用药由于老年人的生理功能下降,须慎重使用本药。
药物相互作用如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用,详情请咨询医师或药师。
临床试验(1)联合治疗:
SPIRITS试验:在一项以305例日本晚期胃癌患者为对象,比较替吉奥胶囊单药(以下简称单药组,连续28天口服替吉奥胶囊40~60mg/次,每日2次,每6周重复)和替吉奥胶囊联合顺铂治疗(以下简称联合治疗组,连续21天口服替吉奥胶囊40~60mg/次,每日2次,第8天给予顺铂60mg/m2,每5周重复)的多中心Ⅲ期随机对照试验中,主要终点指标为总生存期(OS),次要指标为无进展生存时间(PFS)和肿瘤缓解率。两组的患者基线特征是均衡可比。在分析的298例患者中,联合治疗组(148例)和单药组(150例)中位生存时间分别为13个月和11个月,组间总生存期Hazard比为0.77(95%置信区间0.61~0.98,Log-rank检验p=0.04),与单药组相比,联合治疗可降低死亡风险约23%;两组中位PFS分别为6个月和4个月,Hazard比为0.57(95%置信区间0.44~0.73,Log-rank检验p<0.0001),与对照组相比,本品/顺铂联合化疗可降低复发风险约43%。另外在193例可评价靶病灶病例中,联合治疗组和单药组的客观缓解率分别为54%(95%置信区间43%~65%)和31%(95%置信区间23%~41%;Fisher检验,p=0.002)。
SC-101试验:一项由中国15个研究中心参加的随机对照多中心临床研究,230例晚期胃癌患者随机分为替吉奥单药组(以下简称单药组,80例,连续28天口服替吉奥胶囊40-60mg/次,每日2次,每6周重复)、替吉奥联合顺铂组(以下简称联合治疗组,76例,连续21天口服替吉奥胶囊40-60mg/次,每日2次,第8天给予顺铂60mg/m2,每5周重复)和氟尿嘧啶联合顺铂组(以下简称对照组,74例,氟尿嘧啶600mg/m2/日静脉输注,顺铂20mg/m2/日,静滴30分钟,第1-5天给药,每4周重复)。所有患者均需坚持给药,直至肿瘤进展或无法耐受。其中对照组治疗失败患者可继续使用替吉奥单药进行二线治疗。主要观察指标为肿瘤缓解率,次要指标为总生存期(OS)和治疗失败时间(TTF)。三组患者的基线人口特征均衡可比。独立疗效评价委员会对影像学资料按照RECIST标准进行评价,结果显示,在224例患者中,联合治疗组(74例)、单药组(77例)和对照组(73例)肿瘤缓解率分别为37.8%、24.7%和19.2%,联合治疗组显著优于对照组(CMH检验,p=0.021);对照组治疗失败后有41例患者接受了替吉奥单药二线治疗,肿瘤缓解率为14.6%。联合治疗组、单药组和对照组的中位OS分别为433天、267天、309天(对照组生存期含41例治疗失败后转至替吉奥单药二线治疗病例),联合治疗组显著优于对照组(Log-rank检验,p=0.038)和单药组(Log-rank检验,p<0.001);中位TTF分别为159天、126天和85天,联合治疗组显著优于对照组(Log-rank,p<0.001)和单药组(Log-rank,p=0.008)。
(2)单药治疗:
总结口服替吉奥胶囊(每日80~150mg,按替加氟计)每日2次的临床试验结果,胃癌有效率为46.5%(60/129)。该结果包括在日本进行的以消化道肿瘤为对象的本品单药化疗早Ⅱ期试验和以胃癌为对象的2项晚Ⅱ期临床试验。各试验详细情况如下:
早Ⅱ期试验:以晚期胃癌为对象,连续28天口服替吉奥胶囊50~75mg/次,每日2次,每6周重复,给药2周期以上。共入选31例,可评价疗效病例28例(其中复治患者9例),客观缓解率为53.6%(15/28、90%置信区间38.4~68.1%)。
晚Ⅱ期临床试验(胃癌T试验):以晚期胃癌为对象,连续28天口服替吉奥胶囊40~60mg/次,每日2次,每6周重复。共入选51例,均为可评价疗效病例(包括原发病灶评价病例),其中完全缓解1例、部分缓解24例,客观缓解率49%(25/51、95%置信区间35.9%~62.3%)。
晚Ⅱ期临床试验(胃癌K试验):以晚期胃癌患者为对象,连续28天口服替吉奥胶囊40~60mg/次,每日2次,每6周重复。共入选51例,其中可评价疗效病例50例(包括原发病灶评价病例),其中部分缓解20例,客观缓解率40.0%(20/50、95%置信区间30.4%~58.9%)。
药理毒理药理作用
替吉奥胶囊可抑制人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌细胞系皮下移植裸鼠模型的肿瘤生长,抑制人胃癌和结直肠癌细胞系原位移植裸鼠模型的肿瘤生长,可延长小鼠Lewis肺癌和L5178Y转移模型生存时间,替吉奥胶囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(Oxo)组成。其作用机制为:口服后FT在体内逐渐转化成5-氟尿嘧啶(5-FU)。CDHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5-FU分解代谢酶—DPD,从而提高来自FT的5-FU浓度。伴随着体内5-FU浓度的升高,肿瘤组织内5-FU磷酸化产物—5-氟核苷酸可维持较高浓度,从而增强抗肿瘤疗效。Oxo口服后分布于胃肠道,可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶,从而选择性抑制5-FU转化为5-氟核苷酸,从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。
5-FU的主要作用机理是通过其活性代谢产物FdUMP和dUMP与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合,同时与还原型叶酸形成三聚体,从而抑制DNA的合成。另外,5-FU转化为FUTP并整合至RNA分子,从而破坏RNA功能。
毒理研究
一般毒性:重复给药毒性试验结果显示,大鼠、犬连续13-52周经口给予替吉奥,主要毒性靶器官为骨髓造血干细胞。
生殖毒性:妊娠大鼠和兔经口给予替吉奥(相当于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg),可见胎仔内脏异常、骨骼异常和骨化延迟。
储藏常温