产品介绍肢端肥大症 用于下列肢端肥大症患者的治疗: —皮下注射醋酸奥曲肽注射液(善宁®)已充分控制病情。 —不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者,或在放疗充分发挥疗效前,处于潜在反应阶段的患者(见剂量/用法) 胃肠胰内分泌肿瘤 伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤症状的患者,已经用皮下注射善宁®治疗得到充分控制。 —伴有类癌综合征特征的类癌。 —血管活性肠肽瘤 —胰高糖素瘤 —胃泌素瘤/卓-艾综合征 —胰岛素瘤(用于术前低血糖的控制和维持治疗) —生长激素释放因子腺瘤
用法用量本品仅能通过臀部肌肉深部注射给药。重复注射应轮流选择左、右臀部肌肉。 本品肌肉注射的使用方法指导 仅用于臀部肌肉深部注射。 请仔细遵循下述操作步骤以确保本品在深部肌肉注射前准确配制。 本品的配制有3个关键步骤。不遵循这些步骤可能导致无法正确给药。 注射用包装必须达到与室温相同的温度。从冰箱中取出注射用包装,配制前需要直立放置在室温下至少30分钟,但不超过24小时。 加入混悬用溶剂后,直立放置药瓶5分钟,以确保粉末充分浸湿。 浸湿后,水平轻晃药瓶至少30秒,直至形成均一的混悬液。本品混悬液仅在即将给药之前配制。 本品必须仅由经过培训的医务人员进行给药。 第1步从冰箱中取出本品注射用包装 注意:必须在注射包装放置到室温后进行配制。配制前将包装直立于室温中至少30分钟,但不超过24小时。 注意:如需要,注射用包装可重新放回冰箱 第2步 揭掉药瓶的塑料盖,用酒精擦拭橡胶塞。 揭掉药瓶适配器包装上的薄膜,但勿从包装中取出药瓶适配器。 手持药瓶适配器包装,将药瓶适配器放到药瓶上推到底,听到咔哒声则推行到位。 从药瓶适配器垂直移除包装。 第3步 拔掉装有混悬用溶剂的预充式注射器的保护帽,将注射器旋至药瓶适配器上。 缓缓推进柱塞,将所有混悬用溶剂转移至药中。 第4步 注意:直立放置药瓶5分钟,以确保粉末充分浸湿。 注意:因药瓶内呈现轻度超压状态而引起活塞柱向上移动,该情况属正常。 此时告知患者准备接受注射。 第5步 完全浸湿后,确保注射器中的活塞一直向下动。 注意:保持柱塞处于受压状态,水平方向轻晃药瓶至少30秒,使粉末充分混悬成均一乳状混悬液。如果粉末并未充分混悬,再次轻晃30秒。 第6步 用酒精棉擦拭注射部位。 倒置注射器和药瓶,缓慢抽回柱塞将药瓶中全部内容物抽至注射器中。 将注射器从药瓶适配器上旋开。 第7步 将安全注射针头旋至注射器上。 轻晃注射器以保持均一乳状混悬液。 拔掉针头保护盖。 如有任何可见气泡,可轻弹敲注射器,将其排出。确认注射部位已消毒。 按照第8步立即进行注射。如有任何延误可能发生沉积。 第8步 本品仅能通过臀部肌肉深部注射给药,而切勿静脉注射。 将针头以与皮肤呈90º的角度扎入左侧或右侧臀肌肉。 缓慢回抽柱塞以确保没有插入到血管中(如果刺入血管,更换另外一个注射部位)。 以稳定压力缓慢推进柱塞直至注射器完全排空。拔出针头并启动安全防护装置(如第9步所示)。 第9步 可采用所示的2种方法中的一种启用安全防护装置: o在坚硬表面上下压安全装置的铰合部(图A) o或以手指按压铰合部(图B) 听到“咔哒”一声表示安全装置已正确启动。 立即处置注射器(回收至锋利容器回收箱内)。 肢端肥大症 对使用标准剂量皮下注射善宁已完全控制的患者,本品的推荐初始剂量为20mg,每4周给药一次,共3个月。治疗可以在最后一次皮下注射善宁后一天开始。此后剂量应当根据血清生长激素(GH)和胰岛素生长因子-1/促生长因子C(IGF-1)的水平以及临床症状决定。 如果3个月后临床症状以及生化参数(GH和IGF-1)尚未完全控制(仍旧GH>2.5μg/L)时,剂量应当增至30mg,每4周给药一次。如GH≤2.5μg/L,则继续使用20mg治疗,每4周给药一次。 如果使用20mg治疗3个月后,GH的浓度持续低于1μg/L,IGF-1的浓度正常以及临床上肢端肥大症的可逆症状和体征消失,本品的剂量可降至10mg。鉴于如此低的剂量,要密切观察监测血清GH和IGF-1的浓度以及临床症状和体征。 持续使用本品而未改变剂量的患者,应每6个月评价GH和IGF-1。 对于不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者,或在放疗发挥充分疗效前病情处于潜在反应阶段的患者,建议在开始上述使用本品治疗前,先短期使用皮下注射善宁以评估奥曲肽治疗的反应和全身耐受性。 胃肠胰内分泌肿瘤 已使用皮下注射善宁治疗的患者:对于皮下注射善宁能够控制症状的患者,建议本品的初始剂量为20mg,每4周给药一次。应继续维持原有皮下注射善宁的有效剂量治疗至第一次注射本品后至少2周。 从未使用皮下注射善宁治疗的患者:建议开始使用本品治疗前,应短期(约2周)每日3次皮下注射善宁0.1mg,以评估奥曲肽治疗反应和全身耐受性。 剂量调整 使用本品治疗3个月后,对于症状和生化指标已完全控制的患者,本品剂量可以降至10mg,每4周给药一次。 使用本品治疗3个月后症状仅部分控制的患者,剂量可以增至30mg,每4周给药一次。 使用本品治疗胃肠胰肿瘤期间,患者的症状可能加重数天。此时建议加用皮下注射善宁,其剂量与使用本品之前相同。这对于治疗的最初2个月使血奥曲肽达到治疗浓度水平尤为重要。 肾功能损害患者的使用 当皮下注射善宁治疗时,肾功能损害不会影响血奥曲肽的曲线下面积(AUC)。因此本品的剂量不必调整。 肝功能损害患者的使用 通过皮下和静脉途径给予善宁的研究发现肝硬化患者的清除力可能下降,而脂肪肝患者则不然。鉴于奥曲肽较宽的治疗窗,肝硬化患者的本品的剂量不需调整。
禁忌已知对奥曲肽或制剂中任何辅料过敏者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 尚未在孕妇中进行充分且良好对照的临床研究。上市后,肢端肥大症患者中妊娠且接受奥曲肽治疗的报告数量有限,而且有一半病例的妊娠结果未知。大多数患者在妊娠早期接受奥曲肽治疗,剂量范围为每天100至300µg的善宁®(皮下注射),或每月20至30mg的本品(肌肉注射)。这些妊娠病例中大约2/3的结局为已知,这些女性选择在妊娠期间继续接受奥曲肽治疗。已知大多数病例报告分娩了正常的新生儿,但是也有一部分病例报告在妊娠早期发生自然流产,还有一部分报告了人工流产。 在结局已知的妊娠病例中,没有出现因为应用奥曲肽而导致先天异常或畸形的病例。 在善宁的动物试验中,未见奥曲肽的生殖毒性。在大鼠试验中观察到胎仔短暂的生长阻滞,可能是由于种属的内分泌特征所致(参见【药理毒理】)。 孕妇仅在迫不得已的情况下方可使用本品(参见【注意事项】)。 哺乳 目前尚不清楚奥曲肽是否从人类乳汁中分泌。动物研究显示本品从乳汁分泌。使用本品治疗期间,妇女应该禁止哺乳。 生育力 尚不明确奥曲肽是否对人类生育力有影响。奥曲肽在高达1mg/kg体重/天的剂量下不影响雄性和雌性大鼠的生育力。
儿童用药目前儿童使用本品的经验有限。
老年用药皮下注射善宁的研究发现,65岁以上的患者的剂量不需要调整。因此这些患者也不须调整本品的剂量。
药物相互作用当本品与β受体阻断剂、钙通道阻断剂或调整水电解质平衡的药物联用时,可能需要调整上述联用药物的剂量(参见【注意事项】)。 当本品与胰岛素、抗糖尿病药物联用时,可能需要调整联用药物的剂量(参见【注意事项】)。 已发现奥曲肽可降低肠道对环孢素的吸收,也可减慢对西咪替丁的吸收。 同时使用奥曲肽及溴隐亭,可以增加溴隐亭的生物利用度。 少数发表的数据显示,生长抑素类似物由于对生长激素的抑制作用可能减慢通过细胞色素P450酶代谢的物质的清除。虽然尚不能断言奥曲肽具有这样的作用,但对同时使用主要通过CYP3A4代谢且治疗指数窄的药物,如奎尼丁和特非那定等时,应特别注意。
药理毒理药理作用 奥曲肽的药理作用与天然激素、生长抑素相似。奥曲肽对生长激素、胰高糖素和胰岛素的抑制作用甚至比生长抑素更强。如生长抑素,奥曲肽也可抑制黄体生成素(LH)对促性腺激素生成激素(GnRH)的应答,减少内脏血流,并抑制血清素、胃泌素、血管活性肠肽、分泌素、蠕动素、胰多肽的分泌。 鉴于上述药理作用,奥曲肽被用来治疗与转移性肿瘤(潮红和腹泻)和血管活性肠肽瘤(水性腹泻)的相关症状。 毒理研究 遗传毒性:在经验证的细菌及哺乳动物细胞株中进行的体外研究中,奥曲肽和/或其代谢产物均未见致突变性。在V79中国仓鼠细胞中染色体畸变试验中,奥曲肽仅在高浓度和细胞毒性浓度时可见染色体畸变率升高。奥曲肽在小鼠微核试验未见染色体畸变作用,在精子头的DNA修复试验中未见对雄性大鼠具有遗传毒性。在Ames试验中未见本品、DL-丙交酯-co-乙交酯聚合物具有致突变性。 生殖毒性:奥曲肽在剂量高达1000µg/kg/天(按体表面积计算为人体暴露量的7倍)时,未见对大鼠的生育力具有不良影响。 大鼠和家兔生殖毒性研究中,奥曲肽在给药剂量高达人体最大推荐剂量的16倍(基于体表面积)时,未见胎仔毒性。 致癌性:小鼠致癌性试验中,动物连续皮下注射奥曲肽85-99周,给药剂量高达2000µg/kg/天(按体表面积计算为人体暴露的8倍),未见致癌性。大鼠致癌性试验中,动物连续皮下注射奥曲肽116周,最高剂量1250µg/kg/天(按体表面积计算为人体暴露量的10倍)时,在雄性和雌性大鼠中分别观察到注射部位肉瘤和鳞状细胞癌,发生率分别为27%和12%,而溶剂对照组发生率为8%~10%。注射部位肿瘤发病率增加可能由于在同一部位反复皮下注射的刺激性,以及大鼠对同一部位反复注射的高敏性所致。轮换注射部位可避免对人体的慢性刺激。在使用醋酸奥曲肽注射液(Sandostatin)治疗至少5年的患者中,未见注射部位肿瘤的发生。1250µg/kg/天给药组雌性大鼠中子宫腺癌发生率为15%,而盐水对照组的发生率为7%,溶剂对照组的发生率为0%。子宫内膜炎伴黄体缺失、乳腺纤维瘤减少以及子宫扩张的发生,提示与老年雌性大鼠中子宫肿瘤与雌激素占优势相关,而这种现象并不发生在人体。
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