产品介绍本品与二甲双胍联用:当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时,可与二甲双胍联合使用,配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品与二甲双胍和磺脲类药物联用:当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时,可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用,配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品不建议用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症胺中毒(患者)的治疗。
用法用量本品的推荐起始剂量为100mg每天一次,当天第一餐前服用。对于耐受本品100mg每天一次的剂量、肾小球滤过率估计值(eGFR) ≥60 mL/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者,剂量可增加至300mg每天一次(参见注意事项、药理毒理)。对于血容量不足的患者,开始本品治疗前建议纠正这种情况(参见注意事项、老年用药)。肾损害患者:在开始本品治疗前,建议评估肾功能,并在治疗开始后定期进行评估。轻度肾损害(eGFR≥60 mL/min/1.73 m2)的患者无需调整剂量。对于中度肾损害(eGFR≥45至<60 mL/min/1.73 m2)的患者,本品的剂量限制为100mg每天一次。对于eGFR<45 mL/min/1.73 m2的患者,不建议使用本品。当eGFR持续低于45 mL/min/1.73 m2时,不建议使用本品(参见注意事项)。eGFR低于30 mL/min/1.73 m2的患者禁止使用本品(参见注意事项)。肝损害患者:轻度至中度肝损害患者无需调整剂量。目前没有在重度肝损害患者中开展I临床研究,故不推荐重度肝损害的患者使用本品。与UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂联合使用。如果一种UGT诱导剂(例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦)与本品联合使用,则对于目前耐受本品100mg每天一次的剂量、eGFR≥60mL/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者,可考虑增加剂量至300mg每天一次(参见药物相互作用)。对于eGFR为≥45至<60 mL/min/1.73 m2并联合使用UGT诱导剂的患者,可考虑使用另一种降糖药。
禁忌对怡可安(卡格列净片)有严重过敏反应史的人群,如过敏反应或血管性水肿。重度肾损害(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)、晚期肾脏疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期:风险总结:基于动物研究数据显示的肾脏不良反应,不建议在妊娠中晚期使用本品。孕妇接受本品治疗的数据有限,不足以确认重大出生缺陷或流产风险是否与药物有关。妊娠期间糖尿病控制不佳会对母亲和胎儿造成风险。动物研究中,在大鼠肾脏发育期间(相当于人类妊娠的中晚期)进行卡格列净给药(根据AUC计算,暴露量为300 mg临床剂量的0.5倍)时,观察到不可逆的不良反应肾盂和肾小管扩张。妊娠前已有糖尿病且HbA1C>7%的女性,重大出生缺陷的预计背景风险为6-10%。HbA1C>10%的女性中报告的预计背景风险高达20-25%。适应症人群中流产的预计背景风险未知。在美国普通人群中,临床上认定的孕妇的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。临床注意事项:母体和/或胚胎/胎儿的疾病相关风险:妊娠期间糖尿病控制不佳会增加孕妇糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、提早分娩、死产、分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿的重大出生缺陷、死产、巨婴相关疾病的风险。动物数据:幼年大鼠在出生后(PND)第21天至第90天直接接受卡格列净4、20、65或100 mg/kg给药,所有剂量水平都出现了肾脏重量增加,同时肾盂和肾小管扩张的发生率和严重程度都出现了剂量依赖性升高。根据AUC计算,最低剂量下的暴露量大于或等于300 mg临床剂量的0.5倍。这些结果随着药物的暴露发生于大鼠肾脏发育期(相当于人类肾脏发育的中晚期)。在幼年大鼠中观察到的肾盂扩张在1个月的恢复期内未完全逆转。在大鼠和兔的胚胎-胎仔发育研究中,卡格列净给药的间隔与人类器官形成期的早期妊娠期一致。在胚胎器官形成期间分别以100 mg/kg和160 mg/kg剂量给予妊娠大鼠和妊娠兔卡格列净时,或在一项从妊娠日(GD)第6天至PND第21天以约为300 mg临床剂量的19倍(根据AUC计算)的暴露量给予母鼠卡格列净的研究中,观察到的发育毒性事件均与母体毒性有关。哺乳期:风险总结:尚无有关本品是否存在于人类乳汁、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的信息。哺乳期大鼠分泌的乳汁中存在卡格列净。鉴于人类肾脏发育成熟的过程发生在子宫内及出生后的头两年,此时本品可能通过哺乳造成婴儿的药物暴露而对人类肾脏的发育产生风险。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应,建议在哺乳期间不要使用本品。动物数据:产后第13天,哺乳期大鼠接受放射标记的卡格列净给药后的乳汁/血浆比值为1.40,表明卡格列净及其代谢物在乳汁中的浓度与血浆中的浓度相当。直接暴露于卡格列净的幼年大鼠的数据显示了发育中的肾脏在成熟过程中的风险(肾盂和肾小管扩张)。
儿童用药尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药在9项相关临床研究中,共有2034例65岁及以上患者及345例75岁及以上患者暴露于本品。使用本品治疗的患者中,与年轻患者相比,65岁及以上患者血管内血容量减少相关的不良反应(例如,低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥、脱水)发生率更高,尤其是每天300mg剂量组;75岁及以上患者的不良反应发生率增加的更明显(参见用法用量、不良反应)。本品对比安慰剂组,HbA1C的降低在老年患者中(65岁及以上;对比安慰剂组,本品100mg组降低-0.61%,本品300mg组降低-0.74%)要比在年轻患者中(对比安慰剂组,本品100mg组降低-0.72%,本品300mg组降低-0.87%)幅度小。
药物相互作用UGT酶诱导剂:利福平:联合使用卡格列净与利福平(多种UGT酶的非选择性诱导剂,包括UGTIA9、UGT284)能够降低卡格列净的药时曲线下面积(AUC)达51%。上述卡格列净暴露降低可能降低疗效。如果这些UGT诱导剂中的一种(如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦)必须与本品联合使用,则对于耐受本品100mg每天一次的剂量、eGFR >60 mL/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者,可考虑增加剂量至300mg每天一次。对于eGFR为45至<60 mL/min/1.73 m2,联合使用UGT诱导剂且需要额外血糖控制的患者,可考虑其他降糖治疗(参见用法用量、药代动力学)。地高辛:当与本品300mg联合使用时,地高辛AUC和平均峰浓度(Cmax)升高(分别为20%和36%)(参见药代动力学)。应对联合使用本品和地高辛治疗的患者进行适当的监测。阳性尿糖检测:接受SGLT2抑制剂治疗的患者不推荐使用尿糖检测来监测血糖控制情况,因为SGLT2抑制剂增加尿葡萄糖排泄并导致阳性尿糖检测结果。使用其他方法监测血糖控制情况。干扰1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-AG)检测:不推荐使用1,5-脱水葡萄糖醇检测监测血糖控制情况,因为1,5-AG测量在评估接受SGLT2抑制剂治疗患者的血糖控制情况是不可靠的。使用其他方法监测血糖控制情况。
临床试验成人2型糖尿病的血糖控制临床试验
已经研究了本品与二甲双胍、二甲双胍和磺脲类联用在2型糖尿病患者中,与安慰剂
相比,使用本品治疗可在HbA1C水平方面产生具有临床和统计学意义的改善。在年龄、性别、种族和基线体重指数(BMI)亚组均观察到HbA1C降低。
联合治疗
与二甲双胍联合治疗
共1284例二甲双胍单药治疗(达到或超过2000mg/天,或者如果无法耐受更高剂量至少1500mg/天)血糖控制不佳的2型糖尿病患者参与了一项26周、双盲、安慰剂和阳性对照临床试验,评价本品与二甲双胍联用的疗效和安全性。受试者平均年龄为55岁,47%为男性,平均基线eGFR为89mL/min/1.73m2。完成2周、单盲、安慰剂导入期后,目前服用二甲双胍且剂量达到要求患者(N=1009)被随机分组。目前二甲双胍的剂量低于要求剂量的患者或目前接受二甲双胍和另一种降糖药联合治疗的患者(N=275)转为二甲双胍单药治疗(按上述剂量)至少持续8周,然后进入2周、单盲、安慰剂导入期。安慰剂导入期后,患者被随机分配至本品100mg组、本品300mg组、西格列汀100mg组或安慰剂组,接受每天一次给药,作为评价与二甲双胍联用的疗效和安全性。
与二甲双胍联用,在治疗结束时,与安慰剂组相比,本品100mg和300mg组的HbA1C水平达到了有统计学意义的改善(两个剂量组p值均<0.001)。同时,本品100mg和300mg每天一次也在更大比例的患者中使HbA1C水平降至7%以下,使空腹血糖(FPG)显著降低,改善了餐后血糖(PPG),降低了体重百分比(参见表6)。与安慰剂组相比,本品100mg组和300mg组收缩压较基线具有统计学意义(两个剂量组p值均<0.001),两个剂量组的收缩压自基线平均变化值减去安慰剂效应分别为-5.4mmHg和-6.6mmHg。
与二甲双胍和磺脲类联合治疗
共469例联合使用二甲双胍(达到或超过2000mg/天,或者如果无法耐受更高剂量至少1500mg/天,)和磺脲类(最大或接近最大有效剂量)血糖控制不佳的2型糖尿病患者参与了一项26周、双盲、安慰剂对照临床试验,评价本品与二甲双胍和磺脲类联用的疗效和安全性。受试者平均年龄为57岁,51%为男性,平均基线eGFR为89mL/min/1.73m2。已经按方案规定剂量接受二甲双胍和磺脲类治疗的患者(N=372)进入2周、单盲、安慰剂导入期。其他患者(N=97)首先需要接受固定方案规定剂量的二甲双胍和磺脲类至少8周,然后进入2周导入期。导入期后,患者被随机分组至本品100mg组、本品300mg组或安慰剂组,每天接受一次治疗,与二甲双胍和磺脲类联合使用。
作为与二甲双胍和磺脲类联合使用,在治疗结束时,与安慰剂组相比,本品100mg和300mg组的HbA1C水平达到了有统计学意义的改善(两个剂量组p值均<0.001)。作为与二甲双胍和磺脲类联合使用,与安慰剂相比,本品100mg和300mg每天一次也在更大比例的患者中使HbA1C水平降至7%以下,使空腹血糖(FPG)显著降低,且降低了体重百分比(参见表7)。
在特殊人群中开展的临床研究
老年患者(55至80岁成人)
共714例55-80岁、患有2型糖尿病、且当前糖尿病治疗(单纯控制饮食和运动或联
用口服或肠道外降糖药物)血糖控制不佳的患者参与的一项26周、双盲、安慰剂对照试验,评价本品与当前糖尿病治疗联用的疗效和安全性。受试者平均年龄为64岁,55%为男性,平均基线eGFR为77mL/min/1.73m2。患者按1:1:1的比例随机分组接受本品100mg、本品300mg或安慰剂每天一次治疗。在治疗结束时,与安慰剂组相比,接受本品100mg或300mg每天一次的受试者的HbA1C水平较基线达到了有统计学意义的改善(两个剂量组p值均<0.001),其中本品100mg组为-0.57%(95%CI:-0.71%;-0.44%),本品300mg组为0.70%(95%CI:-0.84%;-0.57%)(参见【老年用药】)。
中度肾损害患者的血糖控制
共269例接受当前糖尿病治疗血糖控制不佳的2型糖尿病(同时eGFR为30mL/min/1.73m2至小于50mL/min/1.73m2)患者参与一项26周、双盲、安慰剂对照临床试验,评价本品与当前糖尿病治疗联用的疗效和安全性。平均年龄为68岁,61%的患者为男性,平均基线eGFR为39mL/min/1.73m2。患者按1:1:1随机分组接受本品100mg、本品300mg或安慰剂每天一次治疗。
在治疗结束时,与安慰剂组相比,接受本品100mg或300mg每天一次的受试者的
HbA1C水平具有更大的降低,其中本品100mg组为-0.30%(95%CI:-0.53%;-0.07%),本品300mg组为-0.40%,(95%CI:-0.64%;-0.17%)(参见【注意事项】、【不良反应】、【用法用量】)。
合并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管结局
CANVAS和CANVAS-R试验均为多中心、多国家/地区、随机、双盲、平行组研究,具有相似的入选和排除标准。符合入组CANVAS和CANVAS-R试验的患者为:≥30岁已确诊心血管或脑血管或外周动脉疾病且病情稳定(占入组人群的66%);或≥50岁有2个或2个以上其他特定心血管疾病风险因素的患者(占入组人群的34%)。
CANVAS和CANVAS-R试验的汇总分析比较了卡格列净和安慰剂分别与糖尿病和动
脉粥样硬化性心血管疾病标准治疗联合治疗时的主要心血管不良事件(MACE)的发生风险。主要终点事件MACE定义为首次发生以下3个组成事件的复合终点的时间,包括(1)心血管死亡、(2)非致死性心肌梗死和(3)非致死性卒中。
在CANVAS研究中,将受试者以1:1:1的比例随机分配至本品100mg、本品300mg或匹配的安慰剂组。在CANVAS-R中,将受试者以1:1的比例随机分配至本品100mg或匹配的安慰剂组,并且在第13周后根据研究者的判断(基于受试者的耐受性和血糖控制需求)允许滴定至300mg。伴随的抗糖尿病和动脉粥样硬化治疗可根据研究者的判断进行调整,以确保受试者按照这些疾病的标准治疗措施进行治疗。
共10134例患者接受治疗(CANVAS中4327例,CANVAS-R中5807例;随机分配至安慰剂组共4344例,本品组共5790例),平均暴露时间为149周[CANVAS为223周(4.3年),CANVAS-R为94周(1.8年)]。大约78%的试验人群是高加索人,13%是亚洲人,3%是黑人。平均年龄为63岁,约64%的受试者为男性。
基线HbA1C均值为8.2%,平均糖尿病病程为13.5年,70%的患者患有糖尿病时间为10年或更长时间。分别约有31%、21%和17%的患者报告了神经病变、视网膜病和肾病的既往史,eGFR均值为76mL/min/1.73m2。在基线时,患者接受一种(19%)或多种(80%)抗糖尿病药物治疗,包括二甲双胍(77%),胰岛素(50%)和磺脲类药物(43%)。
基线时,收缩压均值为137mmHg,舒张压均值为78mmHg,LDL均值为89mg/dL,HDL均值为46mg/dL,尿白蛋白肌酐比值(UACR)均值为115mg/g。在基线时,大约80%的患者接受肾素血管紧张素系统抑制剂治疗,53%接受β受体阻滞剂治疗,13%接受袢利尿剂治疗,36%接受非袢利尿剂治疗,75%接受他汀类药物治疗,74%抗血小板药物治疗(多为阿司匹林)。在试验期间,研究者可以更换抗糖尿病和心血管疾病的治疗方案,以使血糖、血脂和血压等均达到当地的治疗目标。在试验期间,本品组服用抗血栓药(5.2%vs4.2%)和他汀类药物(5.8%vs4.8%)的患者较安慰剂组多。
主要终点事件的分析采用了一个分层Cox比例风险模型,与预先设定的MACE风险比的风险界值1.3相比,进行非劣效性检验。
在CANVAS和CANVAS-R试验的汇总分析中,本品降低了首次发生MACE的风险。
至首次发生MACE时间的风险比(95%CI)估值为0.86(0.75,0.97)。参见表8。整个试验获取了99.6%患者的生存状态。图1为至首次发生MACE时间的Kaplan-Meier曲线。
CANVAS研究未入组任何中国受试者。CANVAS-R研究中共有92例境内中国受试者随机分配并接受研究药物治疗,其中安慰剂组和卡格列净组各有46例受试者,共报告了8例MACE事件。表9列出了CANVAS-R研究境内中国患者亚组的有效性分析结果。
糖尿病肾病且伴有白蛋白尿的患者的肾脏和心血管结局
在已确诊肾病的糖尿病患者中评估卡格列净和安慰剂对肾脏终点事件影响的临床试验(CREDENCE)是一项多国家/地区、随机、双盲、安慰剂对照试验,在已接受标准治疗[包括最大可耐受的、说明书标记的日剂量的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)]的2型糖尿病且eGFR≥30至<90mL/min/1.73m2、伴有白蛋白尿[尿白蛋白/肌酐>300至≤5000mg/g]的患者中进行。
CREDENCE的主要目的是评估卡格列净与安慰剂相比降低复合终点的疗效,包括终末期肾病(ESKD)、血清肌酐倍增以及肾性或心血管死亡。
患者随机接受卡格列净100mg(N=2202)或安慰剂(N=2199)治疗,并持续至患者开始接受透析或肾移植。
4401例随机化受试者的中位随访期为137周。获取了99.9%受试者的生存状态数据。
该人群中白种人占67%,亚洲人占20%(东亚国家亚裔占总体人群9%),黑人占5%,32%为西班牙裔或拉丁裔。平均年龄为63岁,66%的受试者为男性。
随机化时,平均HbA1c为8.3%,尿白蛋白/肌酐的中值为927mg/g,平均eGFR为56.2ml/min/1.73m2,50%有既往CV疾病,15%有心衰史。基线时最常使用的降糖药(AHA)是胰岛素(66%)、双胍类(58%)和磺酰脲类(29%)药物。随机化时,几乎所有受试者(99.9%)都在接受ACEi或ARB治疗,约60%在服用抗血栓药物(包括阿司匹林),69%在服用他汀类药物。
CREDENCE研究的主要复合终点为至首次发生ESKD(定义为eGFR<15mL/min/1.73m2,开始慢性透析或肾移植)、血清肌酐倍增、肾性或心血管死亡的时间。基于至事件发生时间数据的分析,卡格列净100mg显著降低了主要复合终点的风险[HR:0.70;95%CI:0.59,0.82;p<0.0001](见图2)。如表10和图2所示,疗效结果显示ESKD、血清肌酐倍增和心血管死亡的进展降低。试验期间肾性死亡数量极少。卡格列净100mg还显著降低了心衰住院的风险[HR:0.61;95%CI:0.47至0.80;p<0.001]。
Kaplan-Meier曲线(图2)显示了至首次出现主要复合终点(ESKD、血清肌酐倍增、肾性死亡或心血管死亡)的时间。曲线在第52周开始分离,此后继续分离。
境内中国患者的疗效数据总结
CREDENCE研究中共有129例境内中国受试者随机分配并接受研究药物治疗,其中安慰剂组和卡格列净组分别有63例和66例受试者。表11列出了CREDENCE研究境内中国患者亚组的有效性分析结果。
药理毒理药理作用:卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂。肾小管管腔滤过的葡萄糖主要经表达于近端肾小管的SGLT2进行重吸收,卡格列净通过抑制SGLT2减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈(RTG),增加尿糖排泄,从而降低血糖。毒理研究:1.遗传毒性:卡格列净Ames试验结果为阴性,体外小鼠淋巴瘤试验有代谢活化条件下试验结果为阳性,无代谢活化条件下试验结果为阴性。大鼠体内微核试验、彗星试验结果均为阴性。2.生殖毒性:大鼠经口给予卡格列净100mg/kg(雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分别相当于临床推荐剂量300mg下暴露量的14倍和18倍)可引起生殖参数的轻微改变,包括精子运动速度降低、异常精子数量增加、黄体数量轻微减少、着床数减少、每窝胎仔数减少,此外未观察到卡格列净对大鼠生育力的显著影响。大鼠于妊娠第6天至离乳(仔鼠出生后第21天)经口给予卡格列净,未观察到肾脏发育毒性。大鼠和兔胚胎.胎仔毒性试验中仅在母体毒性剂量下(暴露量约为临床推荐剂量300mg 下暴露量的19倍)观察到骨化不全胎仔数量轻度增加,未观察到其他母体和胎仔毒性反应,无明显毒性反应剂量(NOAEL)分别为100mg/kg/天和160mg/kg/天。在一项大鼠10周重复给药毒性试验中,幼鼠自出生后第21~90天经口给予卡格列净,剂量为4、20、65、100mg/kg,各剂量组幼鼠均出现尿量增加并伴有葡萄糖和钙分泌增加、肾脏重量增加以及剂量相关的肾盂和肾小管扩张,1个月恢复期结束后肾盂扩张不能完全恢复,该试验最低给药剂量下动物体内暴露量大于等于临床推荐剂量300mg 下暴露量的0.5倍。卡格列净可泌入大鼠乳汁,乳汁中水平高于母体血浆水平1.4倍。3.致癌性:小鼠和大鼠经口给药2年致癌性试验中,卡格列净给药剂量为10、30和100mg/kg/d。小鼠在100mg/kg/d(暴露量小于临床推荐剂量300mg下暴露量的14倍)剂量下未发现与给药相关的肿瘤发生率升高。各剂量组雄性大鼠睾丸间质细胞瘤发生率明显增加。100mg/kg剂量下,雄性和雌性大鼠肾小管腺瘤和癌、肾上腺嗜铬细胞瘤发生率升高,其中雄性肾上腺嗜铬细胞瘤增加较雌性显著。临床前机制研究提示雄性大鼠睾丸间质细胞瘤发病与卡格列净升高促黄体生成素(LH)水平有关,大鼠肾和肾上腺肿瘤与高剂量卡格列净导致的碳水化合物吸收不良有关,但LH水平升高和碳水化合物吸收障碍在临床试验中均未见。
储藏不超过25℃保存。允许温度在15~30℃短期保存。