产品介绍恩曲他滨替诺福韦适用于与其他抗逆转录病毒药物联用,治疗成人和12岁(含)以上儿童的 HIV-1感染。
当开始使用本品治疗HIV-1感染时,应考虑下列因素:
建议本品不要作为三联核苷治疗方案的一个组分使用;
本品不应与恩曲他滨、替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定或含有三者的固定剂量复方合并使用;
接受过治疗的患者,本品的使用应按照实验室检査结果和患者治疗史进行。
用法用量成人和12岁(含)以上、体重大于或等于35 kg的儿童患者,本品的推荐剂量为每日口服一 次,每次一片,随食物或单独服用均可。
禁忌禁用于已知对替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨或任何一种辅料有过敏反应的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药美国妊娠分级B类:
抗逆转录病毒妊娠登记处:为了监测暴露于恩曲他滨替诺福韦的妊娠妇女的胎儿结局,建立了一个抗逆转录病毒妊娠登记处(APR)。欢迎医疗人员拨打 1011-910-256-0238 (对方付费电话) 登记患者,或通过传真: 1 011-910-256-0637或登陆网址www. apregistry. com联系登记处。
风险总结
在数量有限的妊娠期和产后期妇女中对恩曲他滨替诺福韦进行了评估。现有的人体和动物数据表明,和背景率相比,恩曲他滨替诺福韦总体上不会增加重大出生缺陷风险。然而,没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的试验。由于人体研究并不能排除造成伤害的可能性,所以,只有确实需要的情况下才能在妊娠期使用恩曲他滨替诺福韦。
临床考虑
截至2011年7月,抗逆转录病毒妊娠登记处己收到了在孕早期分别有764和1219例、孕中期 分别有321和455例、孕晚期分别有140和257例暴露于含恩曲他滨和含替诺福韦疗法的前瞻性研究报告。在孕早期,含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为18/764 (2.4%),而含替诺福韦疗法组为 27/1219 (2.2%);在孕中期/晚期,含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为10/461 (2.2%),而含替诺福韦疗法组为15/714 (2.1%)。在美国参考人群孕妇中,出生缺陷的背景率为2.7%。在APR中没 有观察到恩曲他滨或替诺福韦和总体出生缺陷之间存在相关性。
动物数据
恩曲他滨:胚胎及胎儿毒性研宄表明,小鼠和家兔分别暴露在约比推荐的人日常剂量高60倍 和120倍的恩曲他滨时,胎仔变异和畸形的发生率并没有增加。
富马酸替诺福韦二吡呋酯:在大鼠和家兔中进行了生殖研宄,根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍,结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。
哺乳妇女:美国疾病控制和预防中心建议,HIV-1感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿,以避免出生后HIV-1传播的风险。人体研究表明,替诺福韦和恩曲他滨都被分泌到人乳中。由于婴儿暴露于低水平恩曲他滨和替诺福韦的风险还不清楚,所以母亲如果正在接受恩曲他滨替诺福韦治疗, 应当要求她们不要以母乳喂养。
恩曲他滨
从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示,恩曲他滨被分泌到人乳中。母乳喂养婴儿的母亲正在接受恩曲他滨治疗时,该婴儿有可能具有产生对恩曲他滨耐药的风险。对于其母亲正在接受恩曲他滨治疗的母乳喂养婴儿,还不清楚和恩曲他滨相关的其它风险。
富马酸替诺福韦二吡呋酯
从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示,替诺福韦被分泌到人乳中。对于其母亲正接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的母乳喂养婴儿,还不清楚包括对恩曲他滨耐药风险在内的替诺福韦相关的风险。
儿童用药只能对年龄在12岁(含)以上、体重大于或等于35 kg (大于或等于77 lb)的儿童使用恩曲他滨替诺福韦,因为其是一种含富马酸替诺福韦二吡呋酯成分的固定剂量联用片剂,而富马酸替诺福韦二吡呋酯在年龄小于12岁、体重低于35 kg的儿童患者中的安全性和疗效尚未建立。
老年用药恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验没有入选足够数量的年满65岁或以上的受试者,无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言,老年患者选择剂量应当谨慎,切记他们肝、肾、心功能下降,并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率较高。
药物相互作用与单独用药相比,恩曲他滨和替诺福韦的稳态药代动力学未受合并用药的影响。
体外研宄及临床药代动力学药物相互作用试验表明,恩曲他滨和替诺福韦与其他药品之间存在 CYP介导的相互作用的可能性很小。
富马酸替诺福韦二吡呋酯会影响阿扎那韦的药代动力学参数。富马酸替诺福韦二吡呋酯只能与 提升浓度后的阿扎那韦(300mg阿扎那韦/100 mg利托那韦)合并给药(参见表4和5)。
未观察到恩曲他滨与泛昔洛韦、茚地那韦、司他夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯及齐多夫定之间有临床意义的药品相互作用(参见表4和5)。
同样,在健康受试者中进行的试验中,未观察到富马酸替诺福韦二吡呋酯和阿巴卡韦、依法韦伦、恩曲他滨、恩替卡韦、茚地那韦、拉米夫定、洛匹那韦/利托那韦、美沙 酮、奈非那韦、口服 避孕药、利巴韦林、沙奎那韦/利托那韦和他克莫司之间有临床意义的药物相互作用(参见说明书表6和7)。
a.升高=↑ ;降低=↓ ;无影响=↔; NA =不适用
b.Reyataz处方信息
c.在HIV感染受试者中,将富马酸替诺福韦二吡呋酯加入阿扎那韦300 mg+利托那韦100 mg, 结果显示阿扎那韦的AUC和L值分别比阿扎那韦400 mg单用时所观测值高2. 3倍和4倍。
d.当单独给药或与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药吋,R异构体(活性)、S异构体和总体的美沙 酮暴露水平相当。
e.每个受试者维持其稳定的美沙 酮剂量。没有发生药效动力学改变(鸦 片毒性或停药体征或症状)的报告。
f.单独给药或与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药,炔雌醇和17-去乙酰诺孕酯(药理学活性代谢产物)暴露水平相当。
g.因为预计不会出现临床相关的AUC和Cmin增加,所以富马酸替诺福韦酯和以利托那韦增强的沙奎那韦联合用药时,无须调整剂量。
接受长期美沙 酮维持治疗或口服避孕药或单次利巴韦林治疗的HIV阴性受试者,多次给予富马酸替诺福韦二吡呋酯后,其稳态下替诺福韦的药代动力学和先前试验中所观察到的相似,表明这些药物和富马酸替诺福韦二吡呋酯之间不存在有临床意义的药物相互作用。
富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷联合用药时,引起的去羟肌苷药代动力学变化可能具有临床意义。表8总结了富马酸替诺福韦二吡呋酯对去羟肌苷药代动力学的影响。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷缓释片或肠溶胶囊合并给药使去羟肌苷的(Cmax和AUC显著升高。去羟肌苷250 mg的肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时,去羟肌苷的全身暴露水平与空腹状态下400 mg肠 溶胶囊单独使用时相似。这种相互作用的机制尚未明确。参见【注意事项】,关于去羟肌苷与富马酸替诺福韦二吡呋酯的使用。
临床试验临床研宄934支持使用恩曲他滨替诺福韦片剂治疗HIV-1感染。支持恩曲他滨替诺福韦使用的 补充数据来自于临床研宄903,该研宄的受试者为未接受过治疗的成人,给药方案为拉米夫定与富 马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药;临床研宂303证明了恩曲他滨和拉米夫定作为多药治疗方案一部 分的疗效、安全性以及耐药方式具有可比性。要了解更多关于这些试验的信息,请参阅富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的处方信息。
研宄934是一项随机、开放标签、活性药物对照的多中心试验,在511例未接受过抗逆转录病 毒治疗的受试者中,对恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯与依法韦伦合用,与齐多夫定/拉米夫定 固定剂量复合制剂与依法韦伦合用进行比较,报告了 144周期间的数据。在该试验的96周至144 周期间,恩曲他滨替诺福韦与依法韦伦合用代替恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯与依法韦伦合用。受试者平均年龄为38岁(范围为18?80),86%为男性,59%为高加索人,23%为黑人。基线 CD4+细胞计数平均值为245个细胞/mm3 (范围为2?1191),基线血浆HIV-1 RNA中位值是5.01 logic 拷贝/mL (范围为3.56?6.54)。根据基线CD4+细胞计数(〈或多200个细胞/mm)对受试者进行分层;41%受试者CD4+细胞计数<200个细胞/mm,51%受试者基线病毒载量>100, 000拷贝/mL。48周和 144周期间在基线时没有依法韦伦耐药性的受试者的治疗结果(详见说明书表9)。
a.作为第48或第96周期间(HIV-1 RNA <400拷贝/mL)的应答者但不同意在第48或第96周后 继续进行试验的受试者不在分析范围之内。
b.在48周和144周期间受试者达到并维持确认的HIV-1 RNA<400拷贝/mL的水平。
c.包括在48周和144周期间确认的病毒反弹和不能达到<400拷贝/mL的水平。
d.包括失访、受试者中途退出、依从性不良、违反方案以及其他原因。
在第48周期间,恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有84%和 73%的受试者达到并维持HIV-1 RNA <400拷贝/mL (在第144周期间分别有71%和58%)。在这个开放标签试验中,48周期间达到并维持HIV-1 RNA <400拷贝/mL水平的受试者的比例有差异,主要 是因为齐多夫定/拉米夫定组中因不良事件和其他原因而中断研宄的患者数量较多。此外,在恩曲 他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有80%和70%的受试者在第48周达到 并维持HIV-1 RNA <50拷贝/mL的水平(在第144周期间分别有64%和56%)。在第48周,恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯组的CD4+细胞计数相对于基线值增加的平均值为190个细胞/mm,而齐多夫定/拉米夫定组为158个细胞/mm3 (在第144周分别为312和271细胞/mm)。
经过48周治疗,恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯组有7名受试者、齐多夫定/拉米夫定组 有5名受试者出现新的CDCC类事件(经过144周治疗,分别有10和6名受试者)。
药理毒理1.药理作用:恩曲替诺福韦吡呋酯片为抗病毒 药恩曲他滨与富马酸替诺福韦二吡呋酯组成复方制剂。
作用机制:恩曲他滨:恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物,经细胞酶磷酸化后生成5’ -三磷酸恩曲 他滨。5’ -三磷酸恩曲他滨通过与天然底物5’ -三磷酸脱氧胞苷竞争并且整合到新合成的病毒DNA中使链终止,从而抑制HIV-1逆转录酶(RT)的活性。5’-三磷酸恩曲他滨对哺乳动物DNA聚合酶a、0、e和线粒体DNA聚合酶y的抑制活性弱。
富马酸替诺福韦二吡呋酯:富马酸替诺福韦二吡呋酯是一磷酸腺苷的非环状核苷磷酸化二酯类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯先进行二酯酶水解转化成替诺福韦,然后通过细胞酶的磷酸化形成 二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5’-三磷酸脱氧腺苷竞争,然后与DNA整合后终止 DNA链,从而抑制HIV-1逆转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶a、0和线粒体DNA 聚合酶y的抑制活性弱。
抗病毒活性:恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯:通过细胞培养评估恩曲他滨和替诺福韦联合抗病毒活性, 结果显示恩曲他滨和替诺福韦具有协同抗病毒效应。
恩曲他滨:在类淋巴母细胞系、MAGI-CCR5细胞系和外周血单核细胞中评估了恩曲他滨对实验 室和临床分离的HIV-1病毒株的抗病毒活性。恩曲他滨的EC50值在0. 0013-0. 64 uM(0. 0003- 158 ug/mL)之间。在恩曲他滨与核苷逆转录酶抑制剂(阿巴卡韦、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、 齐多夫定)、非核苷逆转录酶抑制剂(地拉韦定、依法韦伦、奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)联合用药的试验中,显示有相加至协同作用。恩曲他滨在细胞培养中显示出对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G的抗病毒活性(EC50值在0. 007?0. 075 uM之 间),并显示对HIV-2有毒株特异性的活性(EC50值在0.007-1.5 uM之间)。
富马酸替诺福韦二吡呋酯:在类淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中 评估了替诺福韦对实验室和临床分离的HIV-1病毒株的抗病毒活性。替诺福韦的EC5。值在0. 04-8. 5 uM之间。在替诺福韦与核苷逆转录酶抑制剂(阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西 他滨、齐多夫定)、非逆转录酶抑制剂(地拉韦定、依法韦伦、奈韦拉平)和蛋白酶抑制剂(安普 那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)联合用药的试验中,显示有相加至协同作用。 在细胞培养中替诺福韦显示出对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F、G和0的抗病毒活性(EC50在0. 5-2. 2 uM之间),并显示对HIV-2有毒株特异性的活性(EC50值在1.6-5.5 uM之间)。
耐药性:恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋在细胞培养中筛选出了对恩曲他滨及替诺福韦联合用药敏感性下降的HIV-1分离病毒株,对这些病毒株的基因型分析显示,病毒逆转录酶出现了 M184V/I 和/或K65R氨基酸替代。
在一项初次接受治疗的受试者中开展的临床试验(研宄934)中,对从所有证实抗病毒治疗失败的受试者中分离的HI V-1病毒株进行了耐药性分析。这些受试者在144周或提前终止用药时HIV-1 RNA大于400拷贝/mL。与依法韦伦相关的耐药性变异发生率最高,且该变异在各治疗组之间的发 生率相近。在恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组分离的19例分析样本中观察到2例出现 M184V氨基酸替代,而齐多夫定/拉米夫定治疗组分离的29例分析样本中观察到10例,该氨基酸替 代与恩曲他滨和拉米夫定耐药性相关。研宄934的144周过程中,对受试者进行标准基因型分析, 未检测到HIV-1病毒株中产生K65R置换。
恩曲他滨:通过细胞培养和在人体内筛选到了对恩曲他滨产生耐药性的HIV-1病毒株。对这些 病毒株的基因型分析显示其对恩曲他滨敏感性降低与HIV-1逆转录酶基因上184位点的密码子发生碱基置换有关,该置换导致甲硫氨酸被缬氨酸或异亮氨酸(M184V/I)替代。
富马酸替诺福韦二吡呋酯:通过细胞培养分离到了对替诺福韦敏感性降低的HIV-1病毒株。这 些病毒株的逆转录酶出现K65R置换,且对替诺福韦的敏感性下降2至4倍。
在初次接受治疗的受试者中,富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组在144周的治疗过程中,有8/47 (17%)出现K65R置换;其中7例发生在治疗的前48周,1例发生在第96周。在以往接受过富马 酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中,14/304 (5%)在96周之内治疗失败,其病毒株对替诺福韦 的敏感性下降超过1. 4倍(中位值2. 7倍)。对产生耐药性的病毒株进行基因型分析,显示有HIV-1逆 转录酶基因置换,导致K65R氨基酸替代。
交叉耐药性:恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯:目前已确认有些核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)之间会产生 交叉耐药性。从细胞培养中筛选出恩曲他滨和替诺福韦合用后发生M184V/I和/或K65R置换病毒株, 此类变异病毒株在替诺福韦与拉米夫定或恩曲他滨联合用药、以及替诺福韦与阿巴卡韦、去经肌苷 联合用药治疗失败的患者分离的病毒株中也有发现。因此,交叉耐药性可在携带含一个或两个此类 (置换)基因突变病毒的患者中产生。
恩曲他滨:恩曲他滨耐药病毒株(M184V/I)对拉米夫定和扎西他滨产生交叉耐药性,但其在 细胞培养中对去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、齐多夫定、非核苷逆转录酶抑制剂(地拉韦定、依法韦伦、奈韦拉平)仍保持敏感性。接受阿巴卡韦、去羟肌苷、替诺福韦和扎西他滨治疗的患者中 分离出的含有K65R置换的HIV-1病毒株,其对恩曲他滨抑制作用的敏感性降低。对齐多夫定和司他夫定(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E置换)和去羟肌苷(L74V置换)敏感性降低的HIV-1病毒仍保持对恩曲他滨的敏感性。含有与非核苷逆转录酶抑制剂耐药性相关的K103N置换的HIV-1病毒株对恩曲他滨仍敏感。
富马酸替诺福韦二吡呋酯:从20例受试者中分离出的平均带有3种与齐多夫定相关的逆转录酶氨基酸置换(M41L、D67N、K70R、L210ff、T215Y/F或K219Q/E/N)的HIV-1病毒株对替诺福韦的敏感性下降了 3.1倍。产生L74V置换但无齐多夫定耐药性相关置换的受试者(N = 8)对富马酸替 诺福韦二吡呋酯的疗效反应降低。有限资料显示,含有Y115F置换(N = 3)、Q151M置换(N = 2) 或T69插入(N = 4)的患者疗效反应均降低。
2.毒理研究
恩曲他滨:
遗传毒性:恩曲他滨Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:雄性大鼠给予恩曲他滨人推荐剂量200 mg/日的约140倍暴露量,或雄/雌性小鼠给 予人推荐剂量的约60倍暴露量时,对生育力未见影响。胚胎-胎仔毒性试验中,小鼠、家兔分别给 予人推荐剂量的约60倍、120倍的暴露量(AUC)时,未见胎仔异常和畸形的发生率升高。子代小 鼠从出生前(胎仔)到性成熟期间每日给予人推荐剂量(200 mg/日)的约60倍暴露量(AUC),小鼠子代生育力正常。
致癌性:恩曲他滨经口给药的长期致癌性试验中,小鼠给药剂量达750mg/kg/天(相当于治疗剂 量200 mg/天下的人全身暴露量的26倍)或大鼠给药剂量达600 mg/kg/天(相当于治疗剂量下的人 全身暴露量的31倍)时未发现与药物相关的肿瘤发生率升高。
富马酸替诺福韦二吡呋酯:
遗传毒性:富马酸替诺福韦二吡呋酯体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性,Ames试验与小鼠微核试 验结果为阴性。
生殖毒性:雄性大鼠于交配前28天开始给药,雌性大鼠于交配前15天开始给药直至妊娠第7 天,富马酸替诺福韦二吡呋酯给药剂量为相当于人用剂量的10倍(以体表面积计算),未见对生 育力、交配能力或早期胚胎发育的影响,但是雌性大鼠的动情周期发生变化。胚胎-胎仔毒性试验 中,大鼠、家兔分别给予人给药剂量的14倍、19倍(根据体表面积计算)时,未见替诺福韦所致 的生育力损害或胎仔毒性。
致癌性:富马酸替诺福韦二吡呋酯口服给药的长期致癌性试验中,暴露量最高约为人HIV-1感 染治疗剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。雌性小鼠在16倍于人暴露量时,肝脏腺瘤的发生率升高。 大鼠在最高达5倍人治疗剂量的暴露量时,致癌性试结果为阴性。
其他毒性:毒理学试验中,大鼠、犬和猴给予高于或等于6倍人体暴露量(基于AUC)的替诺 福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯,发现引起骨毒性。猴的骨毒性诊断为骨软化症。猴中观察到的骨软化症在降低替诺福韦剂量或停用时是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表现为骨矿物质密度减小。引 起骨毒性的机制目前尚不清楚。
在四种动物中均观察到了肾脏毒性,在这些动物中可观察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、 蛋白尿、磷酸盐尿和/或钙尿的升高,以及血清磷酸盐的降低。这些毒性是在比人体暴露量高2至20 倍的暴露量(基于AUC)下观察到的。肾脏异常(特别是磷酸盐尿)与骨毒性之间的关系尚不清楚。
储藏30 °C以下保存。