产品介绍与标准抗肿瘤药物治疗合用,用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症(HCM)。
用法用量成人和老年人 推荐剂量为4毫克。用100毫升0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液进一步稀释唑来膦酸浓溶液,进行不少于15分钟静脉输注(见注意事项)。 对于HCM患者(白蛋白校正的血清钙≥3.0mmol/l或12毫克/dl),应接受单次输注。 有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天,同时治疗前应检测血肌酐水平。 给药前必须测试患者的水化状态,应根据患者的临床状态进行给药。 对骨转移和多发性骨髓瘤患者,应每隔3-4周给予本品。此外,患者应每天口服500毫克钙和400IU维生素D。 肾功能不全 HCM 对于合并有严重肾功损害的HCM病人,需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中,血清肌酐>400μmol/L或>4.5毫克/dL的病人是被排除在外的;对于血清肌酐<400μmol/L或<4.5毫克/dL的HCM病人,不需要调整本品的剂量。 已发生骨转移的病人 对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人,在开始使用本品治疗时,需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率(CrCl)。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用Zometa药物进行治疗之前,若患者对于已经出现了严重肾功能不全症状(其CrCl<30毫升/min),此时,建议不要使用Zometa进行治疗。在Zometa的临床试验中,血清肌酐>265μmol/l或3.0毫克/dl的病人是被排除在外的。 在使用Zometa药物进行治疗之前,若骨转移患者已经出现了轻度至中度肾功能不全症状(CrCl=30-60毫升/min),此时,建议按照以下剂量给予Zometa药物(见注意事项): CrCl>60毫升/min:4.0毫克;CrCl50-60毫升/min:3.5毫克;CrCl40-49毫升/min:3.3毫克;CrCl30-39毫升/min:3.0毫克 此剂量是根据假设AUC目标值为0.66(毫克×hr/l)(CrCl=75毫升/min)而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法,其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75毫升/min病人一样的AUC值。 从开始用药治疗之后,在每次给予本品之前,均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况,则需要停止用药。在临床试验中,对于肾功能恶化的定义是这样的: 血清肌酐浓度从基线正常值(<1.4毫克/dl)升至≥0.5毫克/dl的病人;以及血清肌酐浓度从基线异常值(>1.4毫克/dl)升至≥1.0毫克/dl的病人。 临床研究中,只有当肌酐水平恢复到基线值10%范围内时才继续本品的治疗(见注意事项)。重新使用Zometa的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。 配制减少剂量的Zometa药物说明 按照下列方法抽取适量所需的浓缩输液: 3.5毫克剂量抽取4.4毫升 3.3毫克剂量抽取4.1毫升 3.0毫克剂量抽取3.8毫升 将抽取的浓缩液再用100毫升的0.9%氯化钠溶液或100毫升的5%葡萄糖溶液进行进一步的稀释。该药物剂量必须采用单次静脉输注的给药方法、且不得少于15分钟。 肝功能不全者 由于在严重肝功能不全患者使用经验有限,因此,对于此类患者没有特别的建议。 尚未建立本品对于儿童和青少年的安全性和有效性。 使用说明 输注用唑来膦酸4毫克/5毫升浓缩液仅限于静脉给药。需从一个小瓶中取出5.0毫升浓缩液或所需数量的浓缩液,应用100毫升无钙输注溶液(0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液)稀释。
禁忌对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者、孕妇和哺乳期妇女禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 动物生殖研究,在大鼠实验中观察到胚胎毒性和致畸作用。兔子实验中没有发生胚胎毒性和致畸作用,但出现母体的毒性,所给剂量并非明显高于治疗剂量。由于没有对人类妊娠和哺乳期应用本品的经验,所以,妊娠期不应使用本品(见禁忌)。哺乳 没有哺乳期妇女的用药经验,因此,哺乳期患者不应使用本品(见禁忌)。
儿童用药参见【用法用量】。
老年用药参见【用法用量】。
药物相互作用临床研究中,本品与常用的抗癌症药物以及利尿药、抗生素和止痛药等同时用药,未发现明显的相互作用。没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于双膦酸盐类药物与氨基糖苷类药物同时使用能够产生降低血钙的协同作用,从而导致较长时间的低血钙。因此建议使用时应慎重。当本品与其它可能有肾脏毒性药物合用时,应慎重。在治疗过程中也应注意低镁血症的发生。当静脉给予的双膦酸盐类药物与反应停(沙利度胺)合用时,可能增加多发性骨髓瘤患者发生肾功能不全的危险。
临床试验多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移
在一个随机、双盲的Ⅲ期临床试验中,对唑来膦酸4mg和帕米膦酸二钠90mg的疗效进行了比较。共入选1122例患有多发性骨髓瘤或乳腺癌同时至少伴有一处骨损伤的患者,每隔3-4周接受唑来膦酸4mg(564例患者)或帕米膦酸二钠90mg(558例患者)的药物治疗。
评价的主要终点是出现至少一个骨相关事件的发生比例(SRE:椎骨骨折、非椎骨骨折、脊髓压迫、骨放射治疗和手术)。
唑来膦酸组发生一次SRE的患者比例为44%、帕米膦酸二钠组为46%(95%的置信区间[-7.9%、3.7%])。
有606例患者参加了延长期的12个月治疗试验。核心试验数据和延长期试验数据的总体分析结果显示,在预防SRE方面,唑来膦酸4mg与帕米膦酸二钠90mg至少具有可比性:唑来膦酸组发生SRE的患者比例为48%、帕米膦酸二钠组为52%(95%的置信区间-9.3%、2.5%)。对多个不良事件的综合分析结果显示,使用唑来膦酸4mg治疗的患者的危险性会比帕米膦酸二钠组患者的危险性显著减少16%(p=0.030)。
在之前接受一线激素治疗后疾病进展(连续3次检测的PSA升高)并具有骨转移的前列腺癌患者参加的一项安慰剂对照研究(214例男性患者接受唑来膦酸4mg、208例接受安慰剂)中,结果显示唑来膦酸4mg在以下两个方面均明显优于安慰剂:至少发生一次SRE的患者比例(唑来膦酸4mg为33%、安慰剂为44%,p=0.021);首次发生SRE的平均时间(风险比值为0.672[0.492、0.918];p=0.012)。
有186例患者继续参加了附加的9个月试验治疗,结果唑来膦酸组发生SRE的患者比例为38%、安慰剂组为49%(p=0.028)。唑来膦酸4mg组首次发生SRE的平均时间也延迟了(唑来膦酸4mg为488天、安慰剂为321天,p=0.009)。而且,唑来膦酸4mg组每个患者SRE的年发生率(骨骼患病率)减少了(唑来膦酸4mg为0.77、安慰剂为1.47,p=0.005)。对多个不良事件的综合分析结果显示,与安慰剂相比,唑来膦酸组中发生SRE的危险性减少了36%(p=0.002)。在用药开始时以及整个试验过程中均对疼痛强度进行了定期检查,结果显示与接受安慰剂进行治疗的患者相比,接受唑来膦酸进行治疗的患者报告其疼痛增强程度较弱,这种差异在试验的第3、9、21和24个月的时候具有显著性意义。试验还显示唑来膦酸组出现病理性骨折症状的患者较少。在具有成骨性病灶的患者中疗效较弱。
在一个有407例患有其它类型实体瘤和骨转移患者参加的为期9个月的试验中,比较了唑来膦酸与安慰剂的疗效。有101例患者参加了延伸试验,其中有26例患者完成了21个月的完整试验。在试验9个月之后,与安慰剂组中发生SRE的患者数相比,唑来膦酸4mg可以显著地推迟首次SRE发作的时间(p=0.03)(但差异没有显著意义)。9个月之后,唑来膦酸治疗组中发生至少一次SRE(+HCM)的患者比例为38%、而安慰剂组中的例为44%(p=0.127);在延伸试验结束的时候,其相应的比率则分别为39%、48%(p=0.039)。
首次SRE发作的平均时间在唑来膦酸组为236天、安慰剂组为155天(p=0.009);每个患者SRE的年发生率(骨骼患病率)在唑来膦酸组为1.74、安慰剂组为2.71(p=0.012)。对多个不良事件的综合分析结果显示,与安慰剂相比,唑来膦酸组中发生SRE的危险性减少了30.7%(p=0.003)。唑来膦酸在非小细胞型肺癌患者中的治疗作用似乎小于在其它实体肿瘤患者中的作用。
在一个双盲、随机、安慰剂对照的试验中,入选了228例已经出现骨转移的乳腺癌患者,检测了唑来膦酸对骨相关事件(SRE)比率值的作用情况,即用SRE事件总数(不包括高钙血症和已恢复的以前骨折病例)除以总危险时间而计算得来。患者在一年中每4周接受一次4mg唑来膦酸或安慰剂的治疗。将患者等数地分入唑来膦酸治疗组和安慰剂组中。
治疗1年时的SRE比率为0.61,这表明与安慰剂相比,唑来膦酸可以使SRE的发生率减少了39%(p=0.027)。唑来膦酸治疗组中至少出现1次SRE(不包括高钙血症)的患者比率为29.8%、而安慰剂治疗组为49.6%(p=0.003)。在试验结束的时候,唑来膦酸治疗组中首次SRE发生的平均时间还未达到,此时间比安慰剂组显著延长了(p=0.007)。对多个不良事件的进行分析(危险率=0.59,p=0.019),与安慰剂相比,唑来膦酸治疗组中发生SRE的危险性减少了41%。
在唑来膦酸治疗组中,基线时的疼痛值从试验时的第4周开始至以后以及试验期间的每个随访时间均降低了;但在安慰剂治疗组中,其基线时的疼痛值或是保持不变或是增加了。唑来膦酸阻止疼痛值变差的作用比安慰剂强。另外,在最后的观察期中,唑来膦酸治疗组中有71.8%患者的ECOG评分得到了改善或未改变,而安慰剂组中只有63.1%的患者。
高钙血症
与帕米膦酸二钠的对照研究表明,对于肿瘤引起的高钙血症,唑来膦酸能降低血清钙和尿钙排泄量。
在185名HCM患者中进行了两项等同的多中心、随机、双盲双模拟研究。患者接受唑来膦酸静脉输液或帕米膦酸二钠90mg2小时静脉输液。临床试验中各个治疗组之间的年龄、性别、种族和肿瘤类型均衡可比。研究人群的平均年龄为59周岁;81%为白人,15%为黑人,4%为其他种族。60%的患者为男性。最常见的肿瘤类型为肺癌、乳腺癌、头颈部癌和肾癌。
在这些研究中,HCM定义为校正的血清钙(CSC)浓度≥12.0mg/dl(3.00mmol/L)。主要疗效变量为药物输液后10天内获得完全缓解的患者比例,定义为CSC降低至≤10.8mg/dl(2.70mmol/L)。
为了评价唑来膦酸相对帕米膦酸二钠的疗效,这两个多中心HCM研究联合在一起进行预先计划好的分析。主要分析结果显示,唑来膦酸组10天后的完全缓解率是88.4%,而帕米膦酸二钠组为69.7%。唑来膦酸组和帕米膦酸二钠组之间有显著的统计学差异。
单剂使用唑来膦酸,有一半的病例在给药后4天内,其升高的血钙浓度降低至正常范围内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是30-40天,而帕米膦酸二钠组为20-22天。
血钙重新升高的患者(>2.9mmol/L)再次治疗的缓解率(完全缓解率)为52%。
药理毒理唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双磷酸化合物。它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。 双膦酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明,唑来膦酸可抑制骨吸收,但对骨的形成、骨的矿化及机械性能没有不良影响。唑来膦酸除了具有很强的抑制骨重吸收作用以外,还有多种抗肿瘤的作用,从而在骨转移病人治疗中达到了整体的疗效。唑来膦酸以下的特性已经在临床前试验中得到了证实: ·体内实验:抑制破骨重吸收的作用(通过改变骨髓中的微环境,从而抑制了肿瘤细胞的生长)、抗血管形成的作用、抗疼痛的作用。 ·体外实验:抑制成骨细胞增生的作用、对肿瘤细胞具有直接抑制细胞生长和细胞凋亡前的作用、对其它抗癌药具有协同的抑制细胞效应、抗附着/侵入的作用。临床前安全性结果 生殖毒性试验: 在皮下给药剂量达≥0.2mg/kg时,显示唑来膦酸对大鼠具有致畸作用。虽然在家兔中没有观察到致畸和胎儿毒性作用,但是却发现了唑来膦酸具有致母体毒性。潜在的致突变作用和致癌作用:在进行的致突变实验中,结果显示唑来膦酸不具有致突变作用。致癌实验也没有提供唑来膦酸具有任何潜在致癌作用的证据。
储藏30℃以下保存。