产品介绍在饮食和运动基础上,本品可作为单药治疗用于2型糖尿病成10mg规格:黄色、双凸、菱形薄膜衣片,一面刻有“10”,另一面刻有“1428”。
人患者改善血
糖控制。
重要的使用限制
本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
用法用量推荐起始剂量为5mg,每日一次,晨服,不受进食限制。对于需加强血糖控
制且耐受5mg每日一次的患者,剂量可增加至10mg每日一次。
对于血容量不足的患者,建议在开始本品治疗之前纠正这种情况(参见注意
事项和老年用药)。
肾功能不全患者
建议在开始本品治疗之前评估肾功能情况,并在此后定期评估。
eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者不推荐使用本品治疗。
轻度肾功能不全患者(eGFR≥60mL/min/1.73m2
)无需调整剂量。
如果出现eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73m2,不推荐使用本品治疗
(参见注意事项)。
如果出现eGFR低于30mL/min/1.73m2,禁忌使用本品(参见禁忌)。
肝功能受损患者
对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是,尚未在重度肝
功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效,因此应单独评估该人群使用本品
的获益风险(参见药代动力学)。
禁忌对本品有严重超敏反应史者禁用。重度肾损害(eGFR低于30mL/min/1.73m2)、终末期肾病(ESRD)或需要透析的患者禁用安达唐达格列净片。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
尚未在孕妇中对达格列净进行充分严格的对照研究。基于动物生殖发育毒理研究结果,达格列净可能影响肾脏的发育和成熟。一项幼年大鼠研究显示,在最低试验剂量下(大约是临床暴露量10mg的15倍),肾盂和肾小管扩张发生率和/或严重度明显增加。
动物发育期间(相当于人类妊娠中期和晚期)给予药物后可见上述不良结果。妊娠期间,尤其在妊娠中期和晚期,应采用适当的替代疗法。只有潜在获益大于对胎儿的潜在危害时,才可以在妊娠期间使用本品。
在幼年大鼠毒性研究中,幼年大鼠自出生后(PND)第21天至PND第90天直接给予达格列净1、15或75mg/kg/天,各给药组均显示肾重量增加、肾盂和肾小管扩张。按AUC计算,最低试验剂量下的暴露量约为最大临床剂量的15倍。上述肾盂及肾小管扩张停药后1个月未能完全恢复。
在大鼠围产期毒性试验中,母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下(母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的1415和137倍),成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在≥1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下,幼仔可见剂量相关的体重降低。
在1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下,未见对发育终点的不良反应。
大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,达格列净给药时间与妊娠早期人体器官发育的时间相重合。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,达格列净在高达75mg/kg/天剂量下(临床最大剂量10mg的1441倍),未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下(临床最大剂量10mg的2344倍),胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发育毒性。
哺乳
尚不清楚达格列净是否会排泄至人乳汁中。达格列净可通过大鼠乳汁分泌,浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。幼年大鼠直接暴露达格列净的数据显示,在成熟期间有发生肾脏不良结果(肾盂和肾小管扩张)的风险。人肾成熟发生在子宫内和出生后前2年,所以有发生肾脏不良结果的风险。由于许多药物可分泌至人乳中,并且达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应,因此应权衡达格列净治疗对母亲的重要性,再决定是否终止哺乳或停用本品。
儿童用药尚未确定达格列净在18岁以下儿童患者中的安全性与疗效。
老年用药不建议按年龄调整本品给药剂量。达格列净的21项双盲、对照、临床安全性和有效性研究汇总显示,5936例达格列净治疗患者中共1424例(24%)为65岁及65岁以上,其中207例(3.5%)患者为75岁及75岁以上。在对照肾功能(eGFR)水平后,发现65岁以下患者和这些65岁及65岁以上患者的疗效相似。对于≥65岁患者,达格列净治疗后患者发生与血容量不足、肾损害或肾衰相关不良反应的发生率高于安慰剂治疗患者(参见注意事项和不良反应)。
药物相互作用阳性尿糖试验
对于正服用SGLT2抑制剂的患者,不建议采用尿糖试验监测血糖控制,因SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄,将会导致尿糖试验结果呈阳性。建议采用其他方法监测血糖控制。
与1,5脱水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用试验
不建议用1,5-AG来监测血糖,因为对使用SGLT2抑制剂治疗的患者来说使1,5-AG测量值不太可靠。建议采用其他方法监测血糖。
临床试验达格列净在2型糖尿病患者中开展了单药治疗、与二甲双胍及胰岛素联合治疗的试验,也在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中进行了达格列净的研究。在HFrEF人群中开展了DAPA-HF研究。
药效学
健康受试者和2型糖尿病患者服用达格列净后,观察发现尿液中葡萄糖排出量增加(见下图1)。2型糖尿病患者每天服用5或10mg达格列净连服12周后,第12周发现尿液中葡萄糖排泄量约达70克/天。达格列净日剂量20mg下观察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也导致尿量增加(参见不良反应)。
2型糖尿病单药治疗
在全球开展的达格列净单药治疗临床研究中,共840例控制不良的2型糖尿病初治患者参加了这2项安慰剂对照研究,以评价达格列净单药治疗的安全性和疗效。
在一项单药治疗研究中,共558例糖尿病未完全控制的初治患者参加为期24周研究。在2周饮食与锻炼的安慰剂导入期结束后,485例HbA1C27%且≤10%的患者随机接受达格列净5mg或达格列净10mg,每日一次,早上服用(QAM,主队列)或晚上服用(QPM),或安慰剂治疗。
第24周,与安慰剂组相比,达格列净10mg QAM治疗组的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到显著改善(见表5)。
在亚洲也进行了单药治疗3期临床研究,研究设计与全球开展的单药治疗相似。共计393例受试者随机接受治疗,其中326例为中国患者。在亚洲患者中,与对照组相比,达格列净5mg/天和10mg/天治疗24周后的HbA1c.血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。达格列净5mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.04%和-1.11%,相比之下,安慰剂治疗组为-0.29%(表6)。
在中国队列中,与对照组相比,达格列净5mg/天和10mg/天治疗24周后的HbA1c和FPG.餐后血糖(PPG).血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。
达格列净5mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.06%和-1.16%,相比之下,安慰剂治疗组为-0.36%;第24周FPG自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-24.8mg/dL和-32.9mg/dL,而安慰剂治疗
组为2.0mg/dL。第24周餐后2小时血糖水平自基线平均变化校正值(LOCH)分别为*41.Lmg 0L2-o4.而n时刺治疗组治疗组平均升高3.00mg/dL;第24周体重自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.44kg和-2.33kg,而安慰剂治疗组为-0.23kg;血糖控制达标率分别为45.7%和52.5%,安慰剂治疗组为20.3%。
联合二甲双胍治疗
在全球的达格列净联合二甲双胍治疗的试验中,共546例2型糖尿病未完全控制(HbA1c27%且≤10%)患者入组1项为期24周、安慰剂对照研究,以评价达格列净与二甲双胍联合治疗的情况。接受二甲双肌剂量≥1500mg/天的患者在完成为期2周、单盲、安慰剂导入期后随机分配治疗。导入期之后,除当前剂量的二甲双胍外,合格患者将随机接受达格列净5mg达格列净10mg或安慰剂。
作为二甲双胍的添加治疗,与安慰剂相比,达格列净10mg治疗第24周,HbA1c和FPG得到有统计学显著意义的改善,体重出现有统计学显著意义的下降(见表7)。达格列净5mg和10mg+二甲双胍治疗后,收缩压相对基线的平均变化与安慰剂+二甲双胍组的差异具有统计学显著意义(2种剂量的p值均小于0.05),分别为-4.5mmHg和-5.3mmHg.
在亚洲也进行了达格列净联合二甲双胍治疗3期临床研究,研究设计与全球开展的联合二甲双胍治疗相似。共4名受试者随机接受治疗,其中,382名受试者是中国人。在亚洲患者中,与对照组相比,达格列净5mg/天和10mg/天组患者接受治疗24周后,HbA1c.空腹血糖、餐后血糖.血糖控制达标率及体重均有显著改善(表8)。另外,第24周时,达格列净+二甲双胍组的收缩压减少(-2.5至-4.1mmHg)而安慰剂+二甲双胍组的收缩压增加(+1.8mmHg)。
联合胰岛素治疗
在全球开展的联合胰岛素治疗试验是一项为期24周,安慰剂对照研究,以评价达格列净作为胰岛素添加药物的疗效。共808例血糖未完全控制(HbA1C27.5%且≤10.5%)的2型糖尿病患者随机入组。对于入组研究前已经接受稳定胰岛素治疗方案(每天平均注射至少30U胰岛素至少治疗8周),并且最多接受2种其它口服抗糖尿病药物(OAD,包括二甲双胍)治疗的患者,在完成2周导入期后,在其目前使用的胰岛素和其他OAD(如果有)上,分别接受达格列净5mg.10mg或安慰剂作为添加治疗药物治疗。按照患者有或无OAD治疗背景进行分层。治疗期间,仅允许未达到降血糖目标的患者可以增加或减少胰岛素剂量。治疗期间不得调整盲态研究药物或OAD的剂量,除外在停止胰岛素治疗后因担心低血糖事件而对OAD减量。
本研究中,50%患者在基线时接受胰岛素单药治疗,另外50%接受一种或2种OAD加胰岛素治疗。第24周,与安慰剂+胰岛素(不加或最多加2种OAD)联合治疗组相比,达格列净10mg联合治疗组可使HbA1c显著改善,胰岛素平均剂量显著减少,体重显著下降(表9);无论在胰岛素单用的受试者,还是胰岛素+OAD联合治疗的受试者中,达格列净在HbA1c的疗效相似。与安慰剂+胰岛素相比,达格列净10mg+胰岛素治疗后,收缩压相对基线的平均变化具有显著统计学意义(p<0.05),为-3.0mmHg。
与安慰剂+胰岛素联合治疗组相比,达格列净5mg(-5.7IU,相对安慰剂差异)与10mg(-6.2IU,相对安慰剂差异)每日一次导致胰岛素平均日剂量具有统计学显著意义的下降(2种剂量的p<0.0001),且达格列净10mg治疗组(19.6%)降低其胰岛素剂量的患者比例在统计学上显著高于安慰剂组(11.0%)。
在亚洲也进行了达格列净联合胰岛素治疗的3期临床研究,研究设计与全球开展的联合胰岛素治疗相似。共272名受试者随机接受对其目前剂量胰岛素和其他OAD(适用时)的达格列净10mg或安慰剂联合治疗,其中217名受试者为中国人。在亚洲患者人群中,与对照组相比,治疗24周的达格列净10mg/日组患者的HbA1c,空腹血糖.血糖控制达标率和体重得到显著改善(表10)。达格列净10mg+胰岛素组治疗后,收缩压相对基线的平均变化与安慰剂+胰岛素组的差异为-5.1mmHg(95%CI:-8.0,-2.1),具有显著统计学意义。
在中国队列中,与对照组相比,达格列净10mg/天组患者接受治疗24周后,HbA1c.空腹血糖.血糖控制达标率.体重和收缩压均发生显著改善。
亚洲患者及中国队列研究的有效性和安全性结果与在全球开展的达格列净单药治疗研究.达格列净联合二甲双肌治疗研究和达格列净联合胰岛素治疗研究结果相似,且与达格列净研发项目中所有临床研究中得出的达格列净的总体产品特性一致。各治疗组之间出现不良事件的受试者比例相似。在中国队列中达格列净是安全的且耐受性良好。
2型糖尿病患者的心血管结局研究
达格列净评估心血管事件的结局研究(DECLARE研究)是一项国际多中心随机.双盲、安慰剂对照的临床研究,旨在评估达格列净与安慰剂相比添加到标准治疗后对心血管结局的影响.所有的患者均为2型糖尿病患者,伴有已确诊的心血管疾病或至少两种心血管风险因素(男性年龄≥55岁,女性年龄≥60岁,伴有一种或多种以下情况:血脂异常、高血压或目前吸烟)。研究者可根据判断自行进行调整抗糖尿病和动脉硬化症的合并治疗,以确保参与者能够按照这些疾病的标准疗法接受治疗。
17160例随机患者中,6974例(40.6%)伴有确诊的心血管疾病,10186例(59.4%)不伴有确诊的心血管疾病。共有8582例患者随机分配至达格列净10mg组,8578例患者随机分配至安慰剂治疗组,患者中位随访时间为4.2年。其中,中国入组215例患者,中位随访时间为3.1年。
大约80%的试验人群为白人,4%为黑人或非裔美国人,13%为亚洲人。平均年龄为64岁,约63%为男性。
糖尿病病程平均为11.9年;22.4%患者的糖尿病病程少于5年。平均eGFR为85.2mL/min/1.73m?。基线时,23.5%的患者存在微量白蛋白尿(30mglgsUACRs300mg/g)和6.8%的患者存在大量白蛋白尿(UACR>300mg/g)。平均HbA1c为8.3%,平均BMI为32.1kg/m2。基线时,10%患者具有心衰病史。
大多数患者(98.1%)在基线时使用一种或多种糖尿病药物。82.0%的患者接受二甲双肌治疗.40.9%接受胰岛素治疗、42.7%接受磺脲类药物治疗、16.8%接受DPP4抑制剂治疗.4.4%接受GLP-1受体激动剂治疗。
大约81.3%的患者接受血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗、75.0%接受他汀类药物治疗.61.1%接受抗血小板治疗.55.5%接受乙酰水杨酸治疗.52.6%接受β受体阻滞剂治疗.34.9%接受钙通道阻滞剂治疗.22.0%接受噻嗪类利尿剂治疗.10.5%接受髓祥利尿剂治疗。
主要终点是首次发生心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中中风(MACE)复合终点事件的时间,以及首次发生因心力衰竭住院或心血管死亡复合终点事件的时间。次要终点是肾脏复合终点和全因死亡率。
采用Cox比例风险模型对心血管死亡.心肌梗死或缺血性脑卒中[MACE]的复合终点进行非劣效性检验,预先规定的风险比(HR)的非劣效界值是1.3;如果非劣效性被确证,则对两个主要终点的优效性进行检验:即因心衰住院或心血管死亡的复合终点,以及MACE的复合终点。两个治疗组中MACE发生率相似:达格列净组2.3起MACE事件/100-患者年,而安慰剂组每2.46起MACE事件/100-患者年。与安慰剂相比,与达格列净相关的MACE风险比预估值为0.93,置信区间为95.38%(0.84,1.03)。该置信区间的上限1.03排除了大于1.3的风险界值。
达格列净在降低因心衰而住院或心血管死亡的主要复合终点发生率方面也优于安慰剂(HR0.83 [95%C10.73,0.95])。该治疗效果是由于随机接受达格列净的受试者因心衰而住院的风险显著降低(HR 0.73 [95% CI 0.61,0.88])引起的.而心血管死亡的风险没有变化(图2,图3和表11)。
中度肾功能不全的2型糖尿病患者用药
在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中实施的两项安慰剂对照研究中评估了达格列净。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60mL/min/1.73m?之间对当前糖尿病治疗反应不佳的患者参与了为期24周、双盲、安慰剂对照的临床研究(NCTO2413398)。患者随机分入达格列净10mg或安慰剂组,每日口服一次。在第24周时,与安慰剂相比,达格列净在统计学上显著降低了HbA1c(表12)。
射血分数减低的心力衰竭
达格列净预防心力衰竭不良结局研究(DAPA-HF,NCT03036124)是一项在射血分数降低的心力衰竭(左心室射血分数[LVEF]<40%)患者(纽约心脏协会[NYHA]心功能分级I-IⅣ级)中实施的国际、多中心随机.双盲.安慰剂对照研究,以确定达格列净相比安慰剂添加至基础标准治疗在CV死亡和因心力衰竭住院发生率方面的疗效。
在4744例患者中,2373例患者随机接受达格列净10mg治疗,2371例患者随机接受安慰剂治疗,中位随访时间为18个月。研究人群的平均年龄为66岁,其中77%为男性,70%为白人,5%为黑人或非裔美国人,24%为亚洲人。中国队列纳入了237例随机受试者,中位随访时间为13.8个月。
基线时,67.5%的患者分类为NYHA I级,31.6%的患者分类为NYHAIⅢ级,0.9%的患者分类为NYHA ⅣV级,LVEF中位值为32%。在各治疗组中,42%的患者具有2型糖尿病史,并且各组另有3%的患者是依据入组和随机化时HbA1c≥6.5%而归类为2型糖尿病患者。
基线时,94%的患者接受了ACEi,ARB或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI,包括沙库巴曲/缬沙坦11%)治疗,96%的患者接受了β-阻滞剂治疗,71%的患者接受了盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)治疗,93%的患者接受了利尿剂治疗,26%的患者使用了植入性装置。
达格列净降低了CV死亡.心衰住院或心衰急诊就诊的主要复合终点的发生率(HR0O.74[95% C1 0.65,0.85;p<0.0001)。主要复合终点的所有三个组分分别对治疗效果作出了贡献。达格列净和安慰剂两条事件曲线在早期分开,并在研究期间
注:采用Cox比例风险模型分析至首次事件发作时间,单个组分的首次事件数是各组分中实际首次事件数,相加并不等于复合终点中的事件数总和.事件发生率表示为每100患者随访年发生事件的受试者数量。
注:心衰急诊就诊定义为紧急的.计划外的医生评估,例如急诊室就诊,并且需要治疗心力衰竭恶化(而不仅仅是增加口服利尿剂)。
风险患者是指每个时段开始时处于风险的患者。HR=风险比,Cl=置信区间。
风险患者是指每个时段开始时处于风险的患者。HR=风险比,Cl=置信区间。
达格列净减少了心衰住院(首次和复发)和CV死亡的总次数,达格列净治疗组与安慰剂组的总事件数分别为567和742起(比值0.75[95%CI0.65,0.88];p=0.0002)。
在检查的各亚组中主要复合终点的结果一致,包括伴和不伴2型糖尿病的心力衰竭患者(图5)。
a未报告两组合计事件少于15起亚组的风险比预估值。n/N#发生事件的受试者数量/亚组中的受试者数量。
NT-proBNP=N-末端B型利钠肽前体,HF=心力衰竭,MRA=盐皮质激素受体拮抗剂,ECG=心电图,eGFR=肾小球滤过率预估值。
注:上图所示为不同亚种中的作用,其中全部为基线特征.显示的95%置信限不考虑进行的比较次数,可能不反映某个特殊因素在其他因素校正后的作用。不应过度解读各组中明显的同质性或异质性。
药理毒理药理作用
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)表达于近端肾小管中,是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种SGLT2抑制剂,通过抑制SGLT2,减少滤过葡萄糖的重吸收,降低葡萄糖的肾阈值,从而增加尿糖排泄。
毒理研究
遗传毒性
达格列净Ames试验结果为阴性;达格列净在有S9活化且浓度≥100μg/mL的体外染色体畸变试验中结果为阳性;在大鼠体内微核或DNA修复的试验中,达格列净在高于临床剂量2100倍的暴露量下,结果为阴性。
生殖毒性
达格列净分别在雄性和雌性≤1708倍和998倍人体最大推荐剂量的暴露量下,对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,达格列净在高达75mg/kg/天剂量下(临床最大剂量10mg的1441倍),未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下(临床最大剂量10mg的2344倍),胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发育毒性。
在大鼠围产期毒性试验中,母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下(母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的1415和137倍),成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在≥1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下,幼仔可见剂量相关的体重降低。在1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下,未见对发育终点的不良反应。
达格列净可通过大鼠乳汁分泌,浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性试验中,雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天,雄性和雌性大鼠经口给药剂量为0.5、2和10mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按AUC计算,小鼠最高给药剂量约为人临床剂量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性),大鼠约为131倍(雄性)和186倍(雌性)。
储藏密闭,不超过30℃保存。