产品介绍适用于接受肾移植的患者,预防器官排斥。
用法用量建议西罗莫司口服溶液与环孢素和皮质类固醇类联合使用。首天负荷剂量单剂量6mg,2周内2mg/天,2周后1-2mg/天。 口服稀释和服法指导 应使用口服给药器从瓶中吸取本药口服溶液的处方量。将给药器中准确量出的本药注入一装有至少四分之一杯(约60 mL)水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液体,特别是西柚汁来稀释)。充分搅拌,立即饮毕。另取水或橙汁至少二分之一杯(约120ml),加至同一容器内冲洗,并立即全部饮用。
禁忌禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或西罗莫司口服溶液中任何成份过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药尚未在孕妇中进行充分且良好对照的临床试验。在西罗莫司口服溶液的治疗开始前,治疗期间和停止后12周内,应采取有效的避孕措施。在妊娠期间,仅在使用西罗莫司口服溶液的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时才可使用。 哺乳期用药: 尚不清楚西罗莫司是否在人乳中有分泌。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性的情况亦不明确。考虑到许多药物在人乳中有分泌、以及西罗莫司对于哺乳期婴儿潜在的不良反应、应根据此药物对母亲的重要性来决定终止哺乳还是终止用药。
儿童用药西罗莫司口服溶液用于13岁以下儿科病人的安全性和疗效尚未确定,13岁以下儿科病人使用时,应进行血药谷浓度监测。
老年用药未有充足病例数的65岁及以上年龄的患者,以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。有关的西罗莫司谷浓度的数据表明此药对于老年肾病患者,不需根据年龄来调整剂量。
药物相互作用已知西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的作用底物,西罗莫司与部分药物同时服用时的药代动力学相互作用如下。 环孢素微乳胶囊: 在单剂量药物—药物相互作用试验中,24例健康志愿者同时或在服用环孢素300mg4小时候服用西罗莫司口服溶液10mg。在同事服用时,西罗莫司的平均Cmax和AUC分别比单独服用西罗莫司上升了116%和230%,但在服用环孢素4小时后服用,西罗莫司的Cmax和AUC比单独服用西罗莫司反别上升了37%和80%。当同时或服用环孢素4小时后服用西罗莫司口服溶液,环孢素的平均Cmax和AUCμ受明显影响。但患者在肾移植后6各月内,多剂量服用西罗莫司口服溶液(服用环孢素后4小时),环孢素的口服药物清除率下降,需较小环孢素的剂量便足以维持环孢素的目标浓度。 基于环孢素胶囊(微乳)的影响、建议应在服用环孢素口服溶液(微乳)和/或环孢素胶囊(微乳)后4小时,服用西罗莫司(见用法用量)。 环孢素口服溶液: 在一项多剂量试验(150例牛皮癣患者)中,西罗莫司按0.5、1.5和3.0mg/m2/日服用,同时服用环孢素口服溶液1.25mg/kg/日,西罗莫司的平均谷浓度比单用西罗莫司增加了67%-86%。西罗莫司谷浓度的个体间差异(变异系数CV%)为39.7-68.7%。多剂量西罗莫司对环孢素口服溶液的谷浓度无明显影响,但CV%(85.9-165%)高于以前试验的值。 环孢素口服溶液与环孢素微乳胶囊或口服溶液为非生物等效,因而不能互换使用。 地尔硫卓: 18例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液10mg和地尔硫卓120mg,明显影响西罗莫司的生物利用度。西罗莫司的Cmax、Tmax和AUC分别增加1.4、1.3和1.6倍。西罗莫司不影响地尔硫卓,或其衍生物去乙酰地尔硫卓和去甲基地尔硫卓的药代动力学。如服用地尔硫卓,则应监测西罗莫司,必要时应调整剂量。 酮康唑: 多剂量服用酮康唑显著影响西罗莫司口服溶液的吸收速率和程度、以及西罗莫司的吸收总量,反映在西罗莫司的Cmax,tmax和AUC分别增长了4.3倍,38%和10.9倍。然而西罗莫司的终末半衰期无变化。单剂量西罗莫司不影响酮康唑12小时的稳态血浆浓度,故建议西罗莫司不应与酮康唑同时服用。 利福平: 14例健康志愿者,多剂量服用利福平600mg/日,连续14日,接着单剂量服用西罗莫司口服溶液20mg,西罗莫司的口服剂量清除率大幅上升了5.5倍(范围在2.8-10),表明平均AUC和Cmax分别下降约82%和71%。服用利福平的患者,应考虑改用酶诱导作用较小的治疗药物。 不需调整剂量即可同时服用的药物: 下列药物在研究中未发现有临床意义的药物间药代动力学的相互作用。提供了每一药物的试验方法概要。西罗莫司可与这些药物同时使用,且无需调整剂量。 阿昔洛韦:20例健康志愿者,服用阿昔洛韦200mg,每日一次,连续3日,接着单剂量服用西罗莫司口服溶液10mg。 地高辛:24例健康志愿者,服用地高辛0.25mg,每日一次,连续8日,第8日服用单剂量西罗莫司口服溶液10mg。 格列本脲:24例健康志愿者,单剂量服用格列本脲5mg和西罗莫司口服溶液10mg,西罗莫司不影响格列本脲的降血糖作用。 硝苯啶:24例健康志愿者,单剂量服用硝苯地平60mg和西罗莫司口服溶液10mg。 炔诺孕酮/炔雌醇:21例使用炔诺孕酮/炔雌醇的女性健康志愿者,每日服用西罗莫司口服溶液2mg、连续7日。 泼尼松龙:42例稳定的肾移植患者,每日服用泼尼松龙5-20mg,且同时服用单或多剂量西罗莫司口服溶液0.5-5mg/m2,每12小时一次。 磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶:15例肾移植患者,单剂量服用磺胺甲基异噁唑(400mg)/甲氧苄氨嘧啶(80mg),同时每日口服西罗莫司8-25mg/m2。 其它药物相互作用: 西罗莫司在肠壁和肝中被CYP3A4同功酶广泛代谢,并受小肠的肠细胞P糖蛋白药物排出泵的反转运作用影响,因而西罗莫司的吸收和全身吸收后的消除,可受到作用于此同功酶的药物的影响。CYP3A4的抑制剂可使西罗莫司的代谢减慢,西罗莫司的血液水平上升。而CYP3A4的诱导剂则使西罗莫司的代谢加快,血液水平下降。在一些病例中,有必要调整和监测西罗莫司的剂量。西罗莫司与CYP3A4的强抑制剂同时服用应特别小心。 可升高西罗莫司血药浓度的药物包括但不限于: 钙通道阻滞剂:尼卡地平、维拉帕米、地尔硫卓。 抗真菌药:克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑。 大环内脂抗生素:克拉霉素、红霉素、泰利霉素、三乙酰桃霉素。 胃肠道动力调节药:西沙必利、甲氧氯普胺。 其它药物:溴隐亭、西咪替丁、环孢素、达那唑(炔睾醇)、HIV-蛋白酶抑制剂(如:利托那韦、茚地那韦)。 西柚汁 可降低西罗莫司水平的药物包括但不限于: 抗惊厥药:卡马西平、苯巴比妥、苯妥英。 抗生素:利福布汀、利福喷丁、利福平。 草药制剂:St.John'sWort(金丝桃属perforatum,金丝桃素)。 通过CYP3A4代谢的药物或其它物质与西罗莫司同时服用时应格外小心。西柚汁可减缓CYP3A4对西罗莫司的代谢,故绝不可用以稀释(见用法用量)。 疫苗: 免疫抑制剂可能影响疫苗接种的反应。因而在西罗莫司治疗期间,疫苗的效应可能减小。应避免使用活疫苗,活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、霍乱和TY21a伤寒。 P—糖蛋白底物: 西罗莫司是小肠中的P—糖蛋白(多种药物排出泵)的一种底物,因此西罗莫司的吸收和消除可能会被那些影响P—糖蛋白的药物所影响。 实验室检查: 在下列患者中,应密切监测血液西罗莫司水平:可能改变药物代谢者,体重不超过40kg而年龄不小于13岁者和肝功能损伤者,以及同时服用有效的CYP3A4的诱导剂和抑制剂者(见注意事项、药物相互作用)。 药物—实验室检查相互作用 未进行西罗莫司与常用的灵床实验室检查的相互作用的试验。
药理毒理药理作用: 西罗莫司是一种免疫抑制剂,通过抑制T淋巴细胞对抗原和细胞因子(IL-2,IL-4和IL-15)刺激的应答反应,而抑制T淋巴细胞的活化和增殖。这一作用机制不同于其它免疫抑制剂。另外,西罗莫司也抑制抗体的产生。在细胞内,西罗莫司与亲免疫因子FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合而形成免疫抑制性复合物。但该复合体并不影响神经贮钙蛋白的活性。该复合物可与哺乳动物的西罗莫司靶蛋白(一个关键的调控激酶)结合并抑制其激活,从而抑制了细胞因子引发的T淋巴细胞增殖,抑制细胞周期从G1期进入到S期。 动物试验显示,西罗莫司可延长同种异体移植物(肾脏、心脏、皮肤、胰岛、小肠、胰十二指肠及骨髓)小鼠、大鼠、猪、和/或灵长类的生存(期);可逆转心脏和肾脏同种异体移植大鼠的急性排异反应。一些研究表明,在终止治疗后,西罗莫司的免疫抑制作用可持续6个月。此种免疫耐受性作用是同种抗原特异性的。 在啮齿类动物的自身免疫疾病模型上,西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应:系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自体免疫性Ⅰ型糖尿病、自身免疫性心肌炎、试验变态反应性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素层视网膜炎。 毒理研究 遗传毒性: 体外细菌恢复突变试验,中国仓鼠卵母细胞贪色提畸变实验、小鼠淋巴组织瘤细胞正向突变实验以及体内小鼠微核实验中,西罗莫司均未显示有遗传毒性。 生殖毒性: 雌性大鼠给予西罗莫司的最高剂量达0.5mg/kg(按体表面积折算,为临床剂量的1到3倍),对其生育能力无影响;雄性大鼠给予2mg/kg西罗莫司(按体表面积折算,约为临床剂量的4到11倍),其结果对其生育率也无明显影响。大鼠在0.65mg/kg(按体表面积折算,约为临床剂量的1到3倍),猴0.1mg/kg及其以上剂量(按体表面积折算,约为临床剂量的0.4到1倍)时,发现试验公务的睾丸重量减轻和/或组织学损伤(如管萎缩及管状巨细胞)。雄性大鼠连续13周给予西罗莫司6mg/kg(按体表面积折算,约为临床剂量的12到32倍),出现精子数量下降,但在停药后3个月后有所恢复。 给予大鼠0.1mg/kg及其以上剂量时(按体表面积折算,约为临床剂量的0.2到0.5倍),西罗莫司显示有胚胎/胎仔毒性作用,表现为胎仔死亡体重降低(与骨骼骨化延迟有关)。但尚无西罗莫司致畸作用的证据。与西罗莫司单独之用相比,西罗莫司与环孢菌素合用出现大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加。母体毒性剂量0.05mg/kg(按体表面积折算,约为临床剂量的0.3到0.5倍)时对家兔发育没有影响: 致癌性: 一项为期86周,剂量0、12.5、25和60/6mg/kg/d(由于免疫抑制引发的继发性感染,31周时,剂量由50降到6mg/kg/d)、(按体表面积折算,约为临床剂量的16到135倍)的雄性小鼠研究中,各剂量组恶性淋巴瘤发生率比对照组的显著升高。另一项小鼠研究中,西罗莫司剂量为0、1、3和6mg/kg(按体表面积折算,约为临川剂量的3到16倍)时,肝细胞腺瘤和癌(雄性)的发生被认为与西罗莫司有关。在为期104周,剂量0、0.05、0.1、0.2mg/kg/d组(按体表面积折算,约为临床剂量的0.4到1倍)的大鼠研究中,0.2mg/kg/d组大鼠的睾丸腺瘤发生率显著升高。
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