产品介绍本品可用于低 CD4(<200CD4淋巴细胞/mm3)及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤(AIDS-KS)病人。
本品可用作一线全身化疗药物,或者用作治疗病情有进展的 AIDS-KS 病人的二线化疗药物,也可用于不能耐受下列两种以上药物联合化疗的病人:长春新碱、博莱霉素和多柔比星(或其他蒽环类抗生素)。
用法用量本品按 20 mg/m2,每 2~3 周一次静脉内给药,因不能排除药物蓄积和毒性增强的可能,故给药间隔不宜少于 10 天。病人应持续治疗 2~3 个月以产生疗效。为保持一定的疗效,在需要时应继续给药。
本品用 5% 葡萄糖(50 mg/ml)注射液稀释后使用,静脉滴注 30 分钟以上。
根据推荐剂量和病人的体表面积确定本品的剂量并按下述方法稀释:
剂量 < 90 mg:本品用 250 ml 5% 葡萄糖注射液稀释。
剂量 ≥ 90 mg:本品用 500 ml 5% 葡萄糖注射液稀释。
禁忌本品禁用于对本品活性成份或其他成份过敏的病人。也不能用于孕妇和哺乳妇女。对于使用α干扰素进行局部或全身治疗有效的 AIDS-KS 病人,禁用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药本品对大鼠有胚胎毒性,对家兔有胚胎毒性和堕胎作用,不能排除致畸作用。目前尚无孕妇使用本品的经验。因此本品禁用于孕妇,建议育龄妇女或其配偶在用本品治疗期间及停药后 6 个月内避孕。
目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品,鉴于受乳婴儿可能因本品而致严重不良反应,因而哺乳期妇女在接受本品前应停止哺乳
儿童用药关于18岁以下病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。
老年用药60岁以上病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。国外同类产品临床研究中的群体药代结果表明,年龄在 21~75 岁的病人使用本品的药动学无明显差异。
药物相互作用未对本品正式进行药物相互作用研究。但对于已知与多柔比星可产生相互作用的药物,在合用时需注意。虽无正式的研究报告,但本品与其他盐酸多柔比星制剂一样,会增强其他抗癌治疗的毒性。已有报道合用盐酸多柔比星会加重环磷酰胺导致的出血性膀胱炎,增强巯嘌呤的肝细胞毒性。所以同时合用其他细胞毒性药物,特别是骨髓毒性药物时需谨慎。
临床试验1、国外上市盐酸多柔比星脂质体的临床文献
最初的临床研究计划由两组非对照开放的小样本试验组成。这些研究包括相似的患者群(基本上无例外全为白种男性,同性恋,平均年龄为38岁,AIDS晚期,扩展性卡波氏肉瘤,表现为CD4细胞数低,临床试验组中AIDS患者多数为低危患者)。参加试验的患者在与艾滋病相关的卡波氏肉瘤患者中具有代表性。
有247例患者参加的第一项研究是以盐酸多柔比星脂质体进行的无对照开放的多中心试验。患者接受的平均剂量为20mg/m2,共接受2015个治疗周期,治疗间隔为2周。临床终点包括治疗反应和生活质量。该研究结果如下:
在长期随访中,仅有部分患者接受上市推荐的用药方案,对不同用药方案的疗效反应进行统计学分析,差异不显著。到目前为止,平均缓解持续时间为117天,与疼痛相关的生活质量数据有所改善。
137例与艾滋病相关的卡波氏肉瘤患者参加的第二项研究是无对照开放试验。盐酸多柔比星脂质体的中位剂量为20mg/m2,3周重复一次,共进行793个治疗周期,中位累计剂量为110mg/m2,有效率如下:
从有效性和所有病人(包括以前接受过化疗的)疼痛的减轻来看,中位缓解持续时间为92天。截至研究结束时,共有37例患者死亡,生存期的延长效果不显著。
两组研究的分析根据白血球减少症、全身性疾病(包括机会性感染)CD4细胞数进行了调整,并发现原患有粒细胞减少症的患者(ANC<200个/mm3)的整体反应率(69.3%)与粒细胞基础水平高的患者相同(76.6%)。同样,全身性疾病基础水平风险高的患者(79%)与低风险的患者(68%)的治疗反应率也相似。CD4计数有关的情况是:CD4数量<50个/mm3和CD4>50个/mm3的患者反应率相似。然而,<50个/mm3的患者中有1%完全缓解,而CD4水平最高的患者中有10%完全缓解。
为了充分证明盐酸多柔比星脂质体的有效性,进行了盐酸多柔比星脂质体(20mg/m2)与ABV[多柔比星(20mg/m2)、博莱霉素(10U/m2)及长春新碱(1mg/m2)]的前瞻性随机平行对照多中心研究,盐酸多柔比星脂质体组和ABV组每2周给药一次,最多6次。该研究包括258名中至重度卡波氏肉瘤患者(患者统计:男性98%,高加索人75%,平均年龄38岁,同性恋>90%),用盐酸多柔比星脂质体和ABV治疗的患者数分别为133和125例,和前述研究一样,大部分患者成为预后不佳人群。
主要的治疗终点指标基于治疗的反应率(5个标准:完全缓解,临床完全缓解,部分缓解,疾病稳定,疾病进展),而临床受益是建立在患者的癌性疼痛、与肿瘤相关的全身症状和体征、体力状况评分(KPS)和两种生活质量评分(QOL)基础上的评价。一项评价QOL的问卷专门针对与艾滋病相关的卡波氏肉瘤,其它的评价采用了“药物疗效研究”(MedicalOutcomesStudy)获得的方法,该方法使用了“药物疗效研究“中的与HIV相关的项目,并通过比较无症状HIV感染者和带有艾滋病相关综合症患者而得到验证。
盐酸多柔比星脂质体组和ABV组的反应率分别为46%和26%。有统计差异,结果有利于盐酸多柔比星脂质体组,两组缓解持续时间相似(盐酸多柔比星脂质体组与ABV组平均缓解持续时间分别为92.5天与84.8天,中位缓解持续时间分别为90天与92天)。除瘤体大小以外的其他病灶特征(如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛)的结果表明与基值相比,两组均有所改善。死亡不是其中的一项研究终点,但盐酸多柔比星脂质体的中位生存期为160天,ABV为153天。
关于QOL答卷,在九个方面中有五个利于盐酸多柔比星脂质体组的统计学的显著差异:总健康水平、疼痛、社交功能、体力水平和健康隐患。有关针对与卡波氏肉瘤相关的问卷,在九个方面中有四个有利于盐酸多柔比星脂质体组的显著统计学差异:肺功能障碍/疼痛,头部/肢体活动受限,运动受限以及睡眠障碍。
综上所述,这一研究表明盐酸多柔比星脂质体与ABV方案有相同效果,在某些方面优于ABV组,如,疾病症状和容颜改善方面。尽管ABV组中没有一个药物是批准用于治疗AIDS-KS,但这种选择是较合理的,因为,它是目前公认的治疗晚期AIDS-KS的有效组合方案。
阳性对照研究(30-11)设计为盐酸多柔比星脂质体组与BV组(博莱霉素与长春新碱)的随机比较试验。通过与已有治疗方法的比较判断盐酸多柔比星脂质体对受试者的有效性,评价患有中至重度卡波氏肉瘤患者的用药安全性和耐受性。
共有241例中至重度卡波氏肉瘤患者参加,其中218例可用于疗效的评价。盐酸多柔比星脂质体和BV(15mg/m2博莱霉素和1.4mg/m2长春新碱)均为静脉给药,盐酸多柔比星脂质体每三周给药一次,剂量为20mg/m2,BV组治疗周期为三周。
病人接受盐酸多柔比星脂质体治疗的平均周期数为4.8周,BV为3.7周。疗效主要终点指标设为治疗反应:完全缓解,临床完全缓解,部分缓解,稳定以及疾病进展。次要终点包括对患者癌性疼痛的测定,与全身性损伤相关的症状和征兆的描述,体力状态(KPS)和两种生活质量(QOL)问卷。其中一种评价QOL的问卷专门针对与艾滋病相关的卡波氏肉瘤。从治疗终点获得的结果如下:两种治疗中,均无患者表现出完全缓解。
治疗终点的指标中,临床完全缓解/部分缓解差异显著(P<0.001)(盐酸多柔比星脂质体组和BV组的反应率分别为38.8%与14.2%),说明盐酸多柔比星脂质体疗效优于BV组。除瘤体大小以外的其他病灶特征(如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛)的结果表明:与基值相比,盐酸多柔比星脂质体治疗组有显著的改善(P<0.006)。对卡波氏肉瘤的皮肤和胃肠病灶,盐酸多柔比星脂质体组和BV组在基值的变化和体力状态方面的变化差异不显著。QOL中认知功能和穿衣困难两项与基值相比差异显著,盐酸多柔比星脂质体组优于BV组。
上述这些研究结果显示,盐酸多柔比星脂质体对CD4计数低(<200CD4淋巴细胞/mm3)及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的和与艾滋病相关的卡波氏肉瘤患者的治疗有效。与BV相比,盐酸多柔比星脂质体具有更好的顺应性和更高的治疗反应率。
2、目前国内尚未进行卡波氏肉瘤人群中本品与上市同类产品对比的临床有效性和多次给药安全性的试验。不推荐治疗期间本品与同类产品进行相互替代。
药理毒理多柔比星抗肿瘤的确切机理尚不清楚。一般认为它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的细胞毒作用。这是由于这种蒽环类抗生素能嵌入DNA双螺旋的相邻碱基对之间,从而抑制其解链后再复制。用本品对动物进行多剂量给药的研究中所显示的毒性与人体长期滴注盐酸多柔比星的结果相近。本品是将盐酸多柔比星包封并隐匿于脂质体中,因而其毒性反应的程度有所不同。心脏毒性:兔的研究表明,使用本品的心脏毒性低于一般盐酸多柔比星制剂。皮肤毒性:在大鼠和犬进行的重复给药试验中,用相当于临床应用的剂量可见严重的皮肤炎症和溃疡形成。在犬的研究中,降低给药剂量或者延长给药间隔可减少这些损伤的发生率和严重程度。在长期静脉滴注用药的病人中也可见近似的皮肤损害,如手掌-足底红斑性感觉迟钝。过敏反应:在犬的重复给药毒理研究中,给予脂质体(安慰剂)可见以下急性反应:低血压、粘膜苍白、流涎、呕吐和活动过多而后活动减少及嗜睡。犬使用本品和多柔比星可见相似但不很严重的反应,预给抗组胺药物可减轻低血压反应。然而这一反应并无生命危险,狗在停药后可迅速恢复正常。局部毒性:皮下耐受性试验显示本品与盐酸多柔比星相比,在发生药物外渗下所产生的局部刺激或损害较轻。致突变性与致癌性:虽然本品尚未进行该方面研究,但本品的药理活性成份盐酸多柔比星具有致突变和致癌作用。脂质体(安慰剂)无致突变作用和致癌作用。生殖毒性:小鼠给予本品单剂量(36mg/kg)导致轻至中度的卵巢或睾丸萎缩。大鼠重复给药(≥0.25mg/kg/天)会导致睾丸重量下降和精子减少。犬重复给药(1mg/kg/天)后观察到曲细精管弥散性变性和精子显著减少。
储藏未开封的药瓶应密闭保存在 2 ℃ ~8 ℃ 环境下,避免冷冻。