产品介绍博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
该适应症在中国是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。
用法用量本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。
推荐剂量:帕博利珠单抗的推荐给药方案为2mg/kg剂量静脉输注30分钟以上,每3周给药一次,直至出现疾病进展或不可接受的毒性。已观察到接受帕博利珠单抗治疗肿瘤的非典型反应(例如,治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。
如果患者临床症状稳定,即使有疾病进展的初步证据,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药。不建议増加或减少剂量。有关永久停药或暂停给药的指南,请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南,请参见[注意事项]。
既往出现过免相关性心肌炎的患者重新开始帕博利珠单抗的安全性尚不明确。
除非表1中另有规定,否则对于4级或3级复发性不良反应,帕博利珠单抗应永久停药。
特殊人群
帕博利珠单抗在儿童人群(<18岁)中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。
老年人群
老年(≥65岁)与年轻患者(<65岁)在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。
肾功能不全
轻度或中度督功能不全患者无需判量调整。帕博利珠单抗尚未在重度肾功能不全患者中进行研究(参见[注意事项]和[药代动力学])。
肝功能不全
轻度肝功能受损患者无需剂量调整。帕博利珠单抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行研究(参见[注意事项]和[药代动力学])。
眼黑色素瘤
帕博利珠单抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性数据有限(参见[临床试验])。
给药方法
帕博利珠单抗必须通过静脉输注30分钟以上。帕博利珠单抗不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。
给药前药品的稀释指导如下
溶液制备和输液
◆请勿摇晃药瓶。
使用前将药瓶恢复至室温(25℃或以下)。
令稀释前,药瓶可从冰箱取出(温度在25℃或以下)最长放置24小时。
给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。浓缩液是一种无色至轻微乳白色、无色至微黄色溶液。如果观察到可见颗粒,应丢弃药瓶。
令抽取所需体积最多4mL(100mg)浓缩液,转移到含有9mg/mL(0.9%)気化钠或50mg/mL(5%)葡萄糖的静脉输液袋中,制备最终浓度范围为1至10mg/mL的稀释液。每个小瓶过量灌装0.25ml(每个小瓶的总内容物为4.25ml),以确保能回收4m浓缩液。将稀释液轻轻翻转混匀。
从微生物学的角度,本品一经稀释必须立即使用。不得冷冻。稀释溶液如不能立即使用,在2-8℃条件下,理化稳定性为24小时。该24小时包括室温下(25℃或以下)最长保存6小时。冷藏后,药瓶和/或静脉输液装必须在使用前恢复至室温。使用内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2-5um过滤器的输液管线进行静脉输注,输液时间应大于30分钟。
请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。
令帕博利珠单抗仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。
应根据当地要求对任何未使用的医药产品或废物进行处置。
禁忌对本说明书[成份]项下的活性成份和辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄期妇女
育龄妇女在接受帕博利珠单抗治疗期间,以及最后一次帕博利珠单抗给药后至少4个月内应采取有效避孕措施。
妊娠期
尚无孕妇使用帕博利珠单抗的相关信息。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1PD-L1通路的主要功能之ー
阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐爱性,导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险,包括流产或死胎的比例増加。已知人免疫球蛋自G4(IgG4)能館穿过胎盘屏障;因此,作为一种IgG4,帕利珠单抗可能从母体传播给发育中的胎儿。除非孕妇的临床疾病需要使用帕博利珠单抗进行治疗,妊娠期间不得使用帕博利珠单抗。
哺乳期
尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于许多抗体可在人乳汁中分泌,不能排除本品对新生儿婴儿的风险。应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益,再决定是停止哺乳,还是停止帕博利珠单抗治疗。
生育力
尚无关于帕博利珠单抗对于生育力潜在影响的临床数据。尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。猴1个月和3个月重复给药毒性试验中,帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响,但研究中的大部分动物尚未性成熟。
儿童用药帕博利珠单抗在儿童患者(<18岁)中的安全性和有效性尚不明确。
老年用药老年(≥65岁)与年轻患者(<65岁)在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。
药物相互作用帕博利珠单抗尚未进行正式药代动力学药物相互作用研究。由于帕博利珠单抗通过分解代谢从血液循环中清除,预计不会
发生代谢性药物一药物相互作用。
在使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本
身品开始给药后,可使用全身性皮质类固醇或其他免疫制剂治疗免疫介导性不良反应(参见[注意事项])。
临床试验黑色素瘤
KEYNOTE-002:在既往接受过Ipilimumab治疗的黑色素瘤患者进行的对照试验
在既往接受过Ipilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者中开展多中心、对照、II期临床试验(KEYNOTE-002),评价帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者BRAFV600突变为阳性,则需使用过BRAF或MEK抑制剂治疗。将患者随机分组(1:1:1),接受帕博利珠单抗2mg/kg(n=180)或10mg/kg(n=181)每3周一次或研究者选择的化疗(n=179;包括达卡巴嗪、替莫唑胺、卡铂、紫杉醇或卡铂+紫杉醇)。按ECOG体能状态(0或1)、LDH水平(正常或升高[≥110%ULN])和BRAFV600突变状态(野生型[WT]或突变型)进行分层随机分组。试验包括出现疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者、对两剂或两剂以上Ipilimumab(≥3mg/kg)及BRAF或MEK抑制剂(若BRAFV600突变阳性)耐药的患者以及最后一剂Ipilimumab用药后24周内出现疾病进展的患者。
患者接受帕博利珠单抗治疗直至出现疾病进展或不可接受毒性。首次出现疾病进展的临床稳定患者可继续接受治疗,直到疾病进展被确认。在第12周,然后在48周期内每6周一次,之后每12周一次进行肿瘤状态评估。按计划完成首次疾病评估后,化疗组患者如果被独立的中心影像学确认为疾病进展,可以采用双盲方式交叉并接受帕博利珠单抗2mg/kg或10mg/kg每3周一次治疗。
在540例患者中,61%为男性,43%年龄≥65岁(中位年龄为62岁[范围15-89]),98%为白人。82%为M1c期患者,17%(92/540)患者存在脑转移,4.3%(23/540)患者存在肝转移,73%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过2次和32%患者至少接受过3次既往全身性治疗。45%患者的ECOG体能状况评分为1,40%患者LDH升高,23%患者存在BRAF突变。54.4%患者是PD-L1表达阳性。
临床病理类型包括皮肤型(肢端、非肢端)及原发灶不明型共为97.6%,粘膜型为2.4%,未入组眼黑色素瘤。因为临床研究中未收集具体临床病理类型信息,参考流行病学数据,西方人恶性黑色素瘤中皮肤型(非肢端)约占95%以上,皮肤型(肢端)约占5%,粘膜型约占1-2%。
主要有效性结局指标为由独立影像学和肿瘤学评估(IRO)使用RECIST1.1版评价的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。次要有效性结局指标为ORR(客观缓解率)和缓解持续时间。表3总结了既往接受过Ipilimumab治疗患者的关键有效性结果,PFS的Kaplan-Meier曲线见图1。两个帕博利珠单抗组的PFS均优效于化疗组,两种帕博利珠单抗剂量组间没有差异。未对可能存在的交叉混淆作用进行调整,最终OS分析帕博利珠单抗组与化疗组没有统计学显著差异。随机分配到化疗组的患者中,有55%患者交叉接受帕博利珠单抗治疗。
表3KEYNOTE-002研究有效性结果
根据分层Cox比例风险模型确定的风险比(帕博利珠单抗相比于化疗)
根据分层对数秩检验
在多重性调整之后未见显著性统计学差异
最终分析中最佳总缓解为确认的完全缓解或部分缓解的患者
根据Kaplan-Meier方法估计
KEYNOTE-001:在既往接受过lpilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者中的开放性研究
在一项非对照、开放性研究(KEYNOTE-001)中对帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性进行了研究。既往接受过Ipilimumab治疗的2mg/kg帕博利珠单抗治疗组89例患者中,53%为男性,33%年龄>65岁,中位年龄为59岁(范围为18-88岁)。除2例患者外均为白人。84%为M1c期患者,8%患者具有脑转移病史。70%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过2次和35%患者至少接受过3次全身性治疗。13%的患者存在BRAF突变。所有BRAF突变肿瘤患者均接受过BRAF抑制剂治疗。65.2%患者是PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型(肢端和非肢端型)为71.9%,粘膜型为7.9%,原发灶不明型为18.0%,眼黑色素瘤为2.2%。
主要有效性结局指标为独立审评委员会使用RECIST1.1版评价的ORR(客观缓解率)。次要疗效结局指标为疾病控制率(DCR;包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定)、缓解持续时间、PFS和OS。每12周进行一次肿瘤缓解评估。表4总结了既往接受过Ipilimumab治疗的患者,在接受帕博利珠单抗治疗,并完成最短30个月随访的关键有效性数据。
表4KEYNOTE-001研究中既往接受过Ipilimumab治疗的患者的有效性结果
*包括经独立影像学判定基线无可测量疾病病灶的患者
TIRO=使用RECIST1.1进行的影像学和肿瘤医生评估的综合评估
*根据最佳总缓解为疾病稳定或更佳
5根据独立评估确认缓解的患者,从首次记录缓解日开始;既往接受过Ipilimumab治疗的患者,n=23
"根据Kaplan-Meier方法估计
亚组人群分析
黑色素瘤的BRAF突变状态
在KEYNOTE-002最终分析时,对BRAF野生型(n=414;77%),或之前接受过BRAF抑制剂治疗的BRAF突变患者(n=126;23%)进行了一项亚组分析。总结见表5。
表5KEYNOTE-002中依据BRAF突变状态的有效性结果
BICR=盲态独立中心审查
FAS=全分析集,包含接受至少一次研究治疗用药且具有所需基线数据(基线扫描根据RECIST1.1评估存在可测量病灶)的全部102例分配受试者。有1例受试者因BICR评估基线无可测量病灶被排除出FAS。
ASaT=所有接受治疗的受试者,该人群包括接受至少一次研究治疗给药的所有103例被分配的受试者。
t基于最终分析显示最佳总缓解为经确证的完全或部分缓解的患者
#基于Kaplan-Meier估计值中位随访时间为7.9个月(范围:5.6个月至13.1个月)。
亚组人群分析
按照BRAF突变状态分析:81例受试者为BRAF野生型,ORR为17.3%(95%CI:9.8,27.3);20例受试者为BRAF突变型,ORR为15.0%(95%CI:3.2,37.9);1例受试者状态未知。
按照PD-L1表达状态分析:采用免疫组化法,利用22C3抗体检测PD-L1表达,52例受试者为PD-L1阳性,ORR为21.2%(95%CI:11.1,34.7);45例受试者为PD-L1阴性,ORR为13.3%(95%CI:5.1,26.8);5例受试者PD-L1状态未知。
按照临床病理类型分析:BICR根据RECIST1.1评估的经确认的ORR分别为:皮肤型(非肢端型)为19.5%(8/41例;95%CI:8.8,34.9),皮肤型(肢端型)为15.8%(6/38例;95%CI:6.0,31.3),粘膜型13.3%(2/15例;95%CI:1.7,40.5),原发部位不明型12.5%(1/8例;95%CI:0.3,52.7)。
非小细胞肺癌
KEYNOTE-042:既往未经治疗的非小细胞肺癌患者的对照试验
KEYNOTE-042对帕博利珠单抗的疗效进行了研究,该研究是一项多中心随机对照试验。研究中关键的入排标准是局部晚期或转移性非小细胞肺癌,使用PD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒的免疫组织化学测定法检测的PD-L1表达TPS≥1%,且既往未接受针对转移性非小细胞肺癌的全身治疗。携带表皮生长因子受体(EGFR)或渐变性淋巴瘤激酶(ALK)基因组肿瘤突变畸变的患者、治疗2年内需要全身治疗的自身免疫性疾病患者、有需要免疫抑制治疗的医学病症的患者、或之前26周曾接受>30Gy胸部放射治疗的患者不符合研究入排标准。患者随机(1:1)接受帕博利珠单抗200mg每3周一次(n=637)或研究者选择的含铂类药物化疗(n=637;包括培美曲塞+卡铂或紫杉醇+卡铂。非鳞状细胞非小细胞肺癌患者可以接受培美曲塞维持治疗)。患者接受帕博利珠单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果患者的临床状况稳定且研究者认为患者仍可以获得临床获益,则其在出现疾病进展后可以继续接受治疗。未出现疾病进展的患者需有可能接受最多24个月的治疗。如果在随后出现疾病进展,可以再次开始帕博利珠单抗治疗,治疗最多额外1年。前45周内每9周进行一次肿瘤状态评估,此后每12周评估一次。
KEYNOTE-042的1274例患者基线特征为:中位年龄63岁(45%的患者年龄≥65岁);71%是男性;64%是白人,30%是亚裔;19%为西班牙裔或拉丁裔;31%和69%的ECOG体力状态分别为0和1。疾病特征是鳞癌状(39%)和非鳞癌状(61%);MO(13%),M1(87%);经治疗的脑转移(6%)。47%患者的TPS≥50%,53%患者的TPS为1-49%。
主要疗效结局指标为OS。次要疗效结局指标是由盲态独立中心审查(BICR)根据RECIST1.1评估的PFS和ORR。表8总结了整个意向治疗人群的关键疗效指标(TPS≥1%)。
表8:KEYNOTE--042中的疗效结果(PD-L1TPS≥1%)
包括入组全球研究的92名受试者和入组中国扩展研究的170名受试者在内的总共262名中国受试者中,128名受试者被随机分配至帕博利珠单抗组,134名受试者被随机分配至化疗组。与KEYNOTE-042全球研究一致,与化疗相比,帕博利珠单抗单药为TPS≥1%的局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国患者提供了具有临床意义的OS改善。OS的HR为0.65(95%CI:0.45,0.94)。帕博利珠单抗的中位OS为20.0个月,化疗的中位OS为13.7个月。
图3:KEYNOTE-042中国人群总生存期Kaplan-Meier曲线(TPS≥1%)
KEYNOTE-024:初治非小细胞肺癌患者中的对照试验
KEYNOTE-024是一项多中心、随机、对照试验,探讨了帕博利珠单抗在既往未经治疗的非小细胞肺癌患者中的疗效。该研究设计与KEYNOTE-042相似,区别在于只有肿瘤表达PD-L1并且TPS≥50%(使用PD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒通过免疫组织化学分析进行测定)的转移性非小细胞肺癌患者入选参加研究。患者随机(1:1)接受帕博利珠单抗200mg,每3周一次(n=154)或研究者选择的含铂类药物化疗(n=151;包括培美曲塞+卡铂、培美曲塞+顺铂、吉西他滨+顺铂、吉西他滨+卡铂或紫杉醇+卡铂。非鳞状非小细胞肺癌患者可接受培美曲塞维持治疗)。经独立验证出现疾病进展的化疗患者可以交叉,并接受帕博利珠单抗治疗。每9周进行一次肿瘤状态评估。
KEYNOTE-024的305例患者基线特征为:中位年龄65岁(54%的患者年龄≥65岁);61%是男性;82%是白人,15%是亚裔;35%的患者ECOG体能状态为0,65%的患者ECOG体能状态为1。疾病特征是鳞癌(18%)和非鳞癌(82%);M1(99%);脑转移(9%)。
主要疗效结局指标是由盲态独立中心审查(BICR)根据RECIST1.1进行评估的PFS。次要疗效结局指标是OS和ORR(由BICR根据RECIST1.1进行评估)。表9总结了整个意向治疗人群的关键疗效指标。
表9:KEYNOTE-024的疗效结果
*由BICR根据RECIST1.1进行评估
↑风险比(帕博利珠单抗与化疗比较)基于分层的Cox比例风险模型
#基于分层对数秩检验
S基于最佳总体疗效为经确认的完全或部分缓解的患者
基于Kaplan-Meier估计
NA=不可用
在169例患者发生事件(帕博利珠单抗组73例,化疗组96例)后的25个月中位随访时进行最终的OS分析。帕博利珠单抗组的中位OS为30.0个月(95%CI:18.3,NA),化疗组为14.2个月(95%CI:9.8,19.0)。OS的HR为0.63(95%CI:0.47,0.86;p=0.002)。请参见图4。
在研究人群中通过PFS、OS、ORR和缓解持续时间评估的帕博利珠单抗相对于化疗改善获益与健康相关生存质量(HRQoL)的改善相关。从基线到第15周的变化显示,与化疗相比,接受帕博利珠单抗治疗患者的欧洲癌症研究与治疗组织的生存质量核心问卷(EORTCQLQ)C30全身健康状况/QoL评分有显著改善(LS平均值差异=7.82;95%CI:2.85,12.79;双侧p=0.002)。接受帕博利珠单抗治疗的患者与化疗组相比,至咳嗽、呼吸困难和胸痛的EORTCQLQ-LC13综合终点事件恶化的时间延长(HR=0.66;95%CI:0.44,0.97;双侧P=0.029);其中,恶化定义为根据这三种症状的任何一种评分相对于基线确认降低≥10分。
KEYNOTE-189:在既往未经治疗的转移性非鳞NSCLC患者中开展的联合治疗对照试验
在一项多中心、随机、活性对照、双盲试验(KEYNOTE-189)中探讨了帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗的疗效。关键的入组标准是转移性非鳞状NSCLC,既往未经全身性抗肿瘤治疗,并且EGFR突变阴性且ALK阴性。排除了两年内需要全身性治疗的自身免疫性疾病的患者或需接受免疫抑制治疗的患者;或者在过去26周内接受了超过30Gy胸部放疗的患者。入组的患者按照2:1的比例被随机分配接受以下治疗方案之一:
·帕博利珠单抗200mg联合培美曲塞500mg/m²和研究者选择的顺铂75mg/m?或卡铂AUC5mg/mL/min,每3周静脉注射一次,持续治疗4个周期,然后使用帕博利珠单抗200mg和培美曲塞500mg/m²每3周静脉注射一次。
安慰剂联合培美曲塞500mg/m²以及研究者选择的顺铂75mg/m?或卡铂AUC5mg/mL/min,每3周静脉注射一次,持续治疗4个周期,然后使用安慰剂和培美曲塞500mg/m²每3周静脉注射一次。
帕博利珠单抗持续治疗至研究者根据RECIST1.1定义确定疾病进展、发生不可接受的毒性或最长24个月。如果研究者确定患者临床稳定并且能够临床获益,则允许在盲态独立中心审查根据RECIST确定疾病进展之后,或在停用培美曲塞之后继续使用帕博利珠单抗。对于完成24个月治疗或获得完全缓解的患者,如果疾病进展,可重新开始帕博利珠单抗治疗,最多可以额外治疗1年。在第6周和第12周进行肿瘤评估,随后每9周进行一次评估。对于接受安慰剂加化疗的患者,如果发生独立中心证实的疾病进展,则可以接受帕博利珠单抗单药治疗。
KEYNOTE-189中的616例患者(其中,包括帕博利珠单抗联合治疗组410例患者,安慰剂加化疗组206例患者)的基线特征是:中位年龄为64岁(49%为65岁或以上);59%为男性;94%为白人,3%为亚洲人;ECOG体能状态为0或1的患者比例分别为43%和56%;程序性细胞死亡配体1(PD-L1)肿瘤比例评分(TPS)<1%(使用PD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒在AutostainerLink48平台通过免疫组织化学分析进行测定)的患者占31%;18%的患者基线时有经过或未经治疗的脑转移。72%的患者接受卡铂治疗,28%的患者接受顺铂治疗。安慰剂加化疗组较帕博利珠单抗联合治疗组招募了更多的女性和年轻受试者,除此之外,基线特征在治疗组之间平衡良好。安慰剂加化疗组共有67例患者疾病进展后接受帕博利珠单抗单药治疗,另外18例患者后续接受了免疫检查点抑制剂治疗。
共同主要终点包括总生存期(OS)和盲态独立中心审查的无进展生存期(PFS)。次要有效性终点包括客观缓解率(ORR)和缓解持续时间。中位随访时间为10.5个月(范围:0.2-20.4个月)。表10总结了主要有效性数据。
表10:KEYNOTE-189中帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗治疗非鳞状NSCLC患者的有效性研究结果
BICR=盲态独立中心审查
*基于分层的Cox比例风险模型
+基于分层对数秩检验。
#基于最佳总缓解为确证确认的完全或部分缓解的患者。
S基于Miettinen和Nurminen方法对PD-L1状态、铂类化疗和吸烟状态进行分层。
1根据Kaplan-Meier方法估计
NA=不适用
在发生421例患者事件(帕博利珠单抗联合治疗组258例,安慰剂+化疗组163例)后进行最终OS分析,中位随访时间为18.8个月。帕博利珠单抗联合治疗组的中位OS为22.0个月(95%CI:19.5,24.5),安慰剂+化疗组则为10.6个月(95%CI:8.7,13.6)。OS的HR为0.56(95%CI:0.46,0.69;p<0.00001)。在最终分析时,基于534例患者事件(帕博利珠单抗联合治疗组337例,安慰剂+化疗组197例)进行了PFS分析。帕博利珠单抗联合治疗组的中位PFS为9.0个月(95%CI:8.1,10.4),安慰剂+化疗组则为4.9个月(95%CI:4.7,5.5)。PFS的HR为0.49(95%CI:0.41,0.59;p<0.00001)。参见图6和图7。
在最终分析时,帕博利珠单抗联合治疗组的ORR为48%,安慰剂+化疗组则为20%。帕博利珠单抗联合治疗组的中位缓解持续时间为12.5个月(范围:1.1+,34.9+),安慰剂+化疗组则为7.1个月(范围:2.4,27.8+)。基于Kaplan-Meier估计,在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中,有12个月或更长时间持续缓解的患者比例为53%;相比之下,安慰剂+化疗组则为27%。
图6:KEYNOTE-189研究中不同治疗组总生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群)
使用EORTCQLQ-C30和EORTCQLQ-LC13评估患者报告结局。对接受帕博利珠单抗联合治疗的患者进行的探索性分析显示,在第12周和第21周,EORTCQLQ-C30总体健康状况/QoL稳定,而接受安慰剂加化疗的患者则有所下降。在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中,EORTCQLQ-LC13/QLQ-C30结果显示咳嗽、呼吸困难或胸痛的至恶化时间有延长趋势。KEYNOTE-407:在既往未经治疗的鳞状NSCLC患者中开展的联合治疗对照试验
研究KEYNOTE-407是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究,探讨了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的疗效。该研究的主要入选标准是转移性鳞状NSCLC(无论肿瘤PD-L1的表达状况如何),并且既往未对转移性疾病进行全身性治疗。2年内需要全身治疗的自身免疫性疾病患者、有需要免疫抑制治疗的患者;或有需要免疫抑制治疗的疾病的患者;或之前26周曾接受>30Gy胸部放疗的患者都不符合研究资格。按照肿瘤PD-L1表达(TPS<1%[阴性]vs.TPS≥1%)、研究者选择的紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇以及地理区域(东亚vs.非东亚)对随机分组进行分层。患者按照1:1随机分配至以下治疗组之一;所有研究药物均通过静脉输注给药。
帕博利珠单抗200mg和卡铂AUC6mg/ml/min,在每个21天周期的第1天给药,持续4个周期;紫杉醇200mg/m?,在每个21天周期的第1天给药,持续4个周期;或者白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2,在每个21天周期的第1、8和15天给药,持续4个周期,然后每3周给予一次帕博利珠单抗200mg/m2。帕博利珠单抗在第1天化疗前给药。
安慰剂和卡铂AUC6mg/ml/min在每个21天周期的第1天给药,持续4个周期;紫杉醇200mg/m?在每个21天周期的第1天给药,持续4个周期;白蛋白结合型紫杉醇100mg/m?在每个21天周期的第1天、第8天和第15天给药,持续4个周期;随后每3周进行安慰剂给药。
用帕博利珠单抗或安慰剂持续治疗至由盲态独立中心审查(BICR)根据RECIST1.1定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长约24个月。如果出现RECIST定义的疾病进展之后,根据研究者的判断,患者临床稳定并可以获得临床获益,则允许继续帕博利珠单抗治疗。如果第一阶段治疗后出现疾病进展,可以重新开始帕博利珠单抗治疗,最多约1年。
安慰剂组患者在疾病进展时可给予帕博利珠单抗单药治疗。
每6周进行一次肿瘤状态评估,持续至第18周,然后每9周进行一次评估,持续至第45周,此后每12周进行一次评估。主要的有效性终点是无进展生存期和客观缓解率(ORR)(BICR根据RECIST1.1进行评估)和总生存。另一个有效性终点是缓解持续时间(BICR根据RECIST1.1进行评估)。
全球研究中,共559例患者随机分配:278例患者随机分配到帕博利珠单抗组,281例患者随机分配到安慰剂组。研究人群特征为:中位年龄65岁(范围:29-88岁);65岁或以上者占55%;81%为男性;77%为白人;ECOG体力状态为0(29%)和1(71%);8%的患者在基线时曾接受脑转移治疗。35%患者的肿瘤PD-L1表达TPS<1%[阴性];19%为东亚人;60%接受了紫杉醇治疗。
KEYNOTE-407全球研究中,与随机分配到安慰剂联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的患者相比,随机分配到帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的患者的OS、PFS和ORR有统计学上均有显著改善(见表11)。表11:KEYNOTE-407研究有效性结果
*基于分层的Cox比例风险模型
在初步中期分析中(帕博利珠单抗联合治疗组n=101,安慰剂组n=102),观察到统计学显著性差异;ORR为58%(95%CI[48,68]),安慰剂组为35%(95%CI[26,45]),P=0.0004
*根据Kaplan-Meier方法估计
NA=不适用
在发生365例患者事件(帕博利珠单抗联合治疗组168例,安慰剂+化疗组197例)后进行最终OS分析,中位随访时间为14.3个月。帕博利珠单抗联合治疗组的中位OS为17.1个月(95%CI:14.4,19.9),安慰剂+化疗组则为11.6个月(95%CI:10.1,13.7)。OS的HR为0.71(95%CI:0.58,0.88;p=0.0006)。在最终分析时,基于469例患者事件(帕博利珠单抗联合治疗组217例,安慰剂+化疗组252例)进行了PFS分析。帕博利珠单抗联合治疗组的中位PFS为8.0个月(95%CI:6.3,8.4),安慰剂+化疗组则为5.1个月(95%CI:4.3,6.0)。PFS的HR为0.57(95%CI:0.47,0.69;p<0.0001)。参见图8和图9。
在最终分析时,帕博利珠单抗联合治疗组的ORR为63%,安慰剂+化疗组则为38%。帕博利珠单抗联合治疗组的中位缓解持续时间为8.8个月(范围:1.3+,28.4+),安慰剂+化疗组则为4.9个月(范围:1.3+,28.3+)。基于Kaplan-Meier估计,在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中,有6个月和12个月或更长时间持续缓解的患者比例分别为64%和38%;相比之下,安慰剂+化疗组则分别为44%和25%。
图8:KEYNOTE-407研究中总生存期Kaplan-Meier曲线
包括入组全球研究的15名受试者和入组中国扩展研究的110名受试者在内的总共125名中国受试者中,65名受试者被随机分配至帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇组,60名受试者被随机分配至安慰剂联合卡铂和紫杉醇组。研究表明,与KEYNOTE-407全球研究一致,与安慰剂联合卡铂和紫杉醇相比,接受帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗的中国受试者的OS和PFS均有具有临床意义的改善。在KEYNOTE-407研究的最终分析中,中国人群OS的HR为0.44(95%CI:0.28,0.70)。帕博利珠单抗联合治疗组的中位OS为30.1个月,安慰剂组的中位OS为12.7个月。中国人群PFS的HR为0.35(95%CI:0.24,0.52),帕博利珠单抗联合治疗组的中位PFS为8.3个月,安慰剂组的中位PFS为4.2个月。
图10:KEYNOTE-407中国受试者总生存期的Kaplan-Meier曲线
食管癌
KEYNOTE-590:局部晚期不可切除或转移性食管/胃食管结合部癌的一线治疗
在KEYNOTE-590中研究了帕博利珠单抗的有效性,这是一项多中心、随机、安慰剂对照试验,入组了749例不适合手术切除或根治性放化疗的转移性或局部晚期食管或胃食管结合部(肿瘤中心位于GEJ上方1-5厘米)癌患者。使用PD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒集中测定所有患者肿瘤标本中的PD-L1状态。患有活动性自身免疫性疾病、需要免疫抑制剂治疗的医学疾病或在局部晚期或转移性情况下接受过既往全身性治疗的患者不合格。随机化按肿瘤组织学(鳞状细胞癌对比腺癌)、地理区域(亚洲对比亚洲以外)和ECOG体能状态(0对比1)分层。
患者随机(1:1)分配至以下治疗组之一;所有研究药物均通过静脉输注给药:
帕博利珠单抗200mg,每个周期(3周为一个周期)的第1天给药,联合顺铂80mg/m²IV,每个周期(3周为一个周期)的第1天给药,最多治疗6个周期;及在每个周期(3周为一个周期)的第1-5天给予FU800mg/m²IV/天,或根据FU给药的当地标准给药,最多治疗24个月。
在每个周期(3周为一个周期)的第1天给予安慰剂,并在每个周期(3周为一个周期)的第1天给予顺铂80mg/m²IV,最多治疗6个周期;及在每个周期(3周为一个周期)的第1-5天给予FU800mg/m2IV/天,或根据FU给药的当地标准给药,最多治疗24个月。
帕博利珠单抗或化疗治疗持续至出现不可耐受的毒性或疾病进展。患者可在无疾病进展的情况下接受帕博利珠单抗治疗长达24个月。主要有效性结局指标为OS和研究者根据RECISTv1.1(修改为最多跟踪10个靶病灶,每个器官最多跟踪5个靶病灶)评估的PFS。研究预先规定了基于鳞状细胞组织学、CPS≥10和所有患者的OS和PFS分析。其他有效性结局指标为研究者根据改良RECISTv1.1评估的ORR和DoR。
研究人群的特征为:中位年龄为63岁(范围:27-94岁),43%为65岁或以上;83%为男性;37%为白人,53%为亚裔,1%为黑人;40%的ECOGPS为0,60%的ECOGPS为1。91%患有M1疾病,9%患有MO疾病。73%的肿瘤组织学为鳞状细胞癌,27%为腺癌。
该试验证明,与化疗相比,随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组的患者的OS和PFS表现出具有统计学意义的改善。表12和图12总结了KEYNOTE-590在所有患者中的有效性结果。
表12:KEYNOTE-590研究中局部晚期不可切除或转移性食管癌患者的有效性结果
KEYNOTE-590中总计有106名中国患者进行了随机分组:51名患者接受帕博利珠单抗联合顺铂和FU的治疗,55名患者接受安慰剂联合顺铂和FU的治疗。
与KEYNOTE-590全球研究人群一致,帕博利珠单抗联合标准化疗顺铂和FU一线治疗既往未接受过治疗的中国局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的OS和PFS改善具有临床意义。在中国亚组的所有患者中,OS的HR为0.51(95%CI:0.32,0.81;标称p=0.0017);帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为10.5个月(95%CI:7.9,19.3),化疗组为8.0个月(95%CI:5.7,10.8)。PFS的HR为0.60(95%CI:0.39,0.92;标称p=0.0089);帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS为6.2个月(95%CI:5.4,6.8),化疗组为4.6个月(95%CI:3.9,5.8)。
表13、图14和15总结了KEYNOTE-590中国亚组局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的关键有效性指标结果。
表13:KEYNOTE-590中国局部晚期不可切除或转移性食管癌患者的有效性结果
KEYNOTE-181:在既往接受过全身治疗的食管癌患者中进行的对照性试验
在研究KEYNOTE-181中探索了帕博利珠单抗的有效性,这是一项多中心、随机、开放性、活性对照试验,入组了628例在既往晚期疾病全身性治疗期间或治疗后疾病发生进展的复发性局部晚期或转移性食管癌患者。HER2/neu阳性的食管癌患者需要接受过经批准的HER2/neu靶向治疗。所有患者都需要在中心实验室进行肿瘤标本PD-L1检测;使用PD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒测定PD-L1状态。有需要类固醇治疗的非感染性肺炎病史,或当前患有肺炎、活动性自身免疫性疾病或需要免疫抑制剂治疗性疾病的患者不符合入组标准。
患者被随机分配(1:1)接受帕博利珠单抗200mg(每3周一次)或研究者选择的以下任何一种化疗方案,所有药物均静脉内给药:紫杉醇80-100mg/m²(每4周一个周期的第1、8和15天);多西他赛75mg/m²(每3周一次);或伊立替康180mg/m²(每2周一次)。按照肿瘤组织学(食管鳞状细胞癌[ESCC]与食管腺癌[EAC/胃食管交界处[GEJ]SiewertI型EAC)和地理区域(亚洲与非亚洲)对随机化进行分层。帕博利珠单抗或化疗持续治疗至出现不可耐受的毒性或疾病进展。对于被随机分配到帕博利珠单抗组的患者,如果临床稳定,则允许在第一次出现RECISTv1.1(修改为可跟踪最多10个靶病灶,每个器官最多5个靶病灶)定义的疾病进展后继续接受治疗,直到至少4周后通过重复影像学检查确认疾病进展的第一次影像学证据。使用帕博利珠单抗治疗且未出现疾病进展的患者可治疗最长24个月。每9周进行一次肿瘤状态评估。主要有效性结局指标是针对以下共同主要研究终点人群评价的OS:ESCC患者、肿瘤表达PD-L1(CPS≥10)的患者和所有随机患者。其他有效性结局指标是由BICR根据RECISTv1.1(修改为可跟踪最多10个靶病灶,每个器官最多5个靶病灶)评估的PFS、ORR和DOR。
共有628例患者被入组并随机分配到帕博利珠单抗组(n=314)或研究者选择的治疗方案组(n=314)。在这628例患者中,167例(27%)为表达PD-L1(CPS≥10)的ESCC。在这167例患者中,85例患者被随机分配到帕博利珠单抗组,82例患者被随机分配到研究者选择的治疗方案组[紫杉醇(n=50)、多西他赛(n=19)或伊立替康(n=13)]。这167例患者的基线特征为:中位年龄65岁(范围:33-80岁);51%的年龄为65岁或以上;84%为男性;32%为白人,68%为亚洲人;38%的ECOGPS为0,62%的ECOGPS为1。90%疾病分期为M1,10%疾病分期为MO。在入组之前,99%的患者接受了以铂类药物为基础的治疗,84%的患者还接受了氟尿嘧啶类药物治疗。33%的患者之前接受过紫杉类药物治疗。
在ESCC患者中观察到的OS风险比为0.77(95%CI:0.63,0.96),在肿瘤表达PD-L1CPS≥10的患者中为0.70;(95%CI:0.52,0.94),在所有随机化患者中为0.89(95%Cl:0.75,1.05)。对肿瘤表达PD-L1(CPS≥10)的ESCC患者进行进-步分析,观察到随机分配到帕博利珠单抗组治疗的患者与化疗患者相比,OS有所改善。表14和图16总结了KEYNOTE--181中CPS≥10的ESCC患者的关键有效性指标。
共有包括入组全球研究的11名患者和入组中国扩展研究的112名患者在内的总计123名中国患者被随机,62名患者被随机分配至帕博利珠单抗组,61名患者被随机分配至研究者选择的多西他赛、紫杉醇或伊立替康单药静脉给药。
在ESCC患者中观察到的OS风险比为0.55(95%CI:0.37,0.83),在肿瘤表达PD-L1CPS≥10的患者中为0.34(95%CI:0.17,0.69),在所有随机化患者中为0.55(95%CI:0.36,0.82)。对肿瘤表达PD-L1(CPS≥10)的ESCC患者进行进一步分析显示,与KEYNOTE-181全球研究一致,与化疗相比帕博利珠单抗为既往接受过治疗的晚期或转移性肿瘤表达PD-L1(CPS≥10)的ESCC患者提供了具有临床意义的OS改善。OS的HR为0.38(95%CI:0.19,0.77)。帕博利珠单抗的中位OS为12.0个月,化疗的中位OS为5.4个月。
头颈部鳞状细胞癌
KEYNOTE-048:在一线HNSCC患者中开展的单药治疗或联合治疗对照试验
KEYNOTE-048是一项在882例未接受过针对转移性疾病全身治疗的转移性HNSCC患者或局部治疗无法治愈的复发性HNSCC患者中开展的多中心、随机、开放性、阳性对照试验,探索了帕博利珠单抗的疗效。两年内接受过全身治疗的自身免疫性疾病患者或患有需要接受免疫抑制治疗疾病的患者不符合入组标准。按照肿瘤PD-L1表达(TPS≥50%或<50%)(根据PD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒检测结果)、HPV状态(阳性或阴性)(根据p16IHC)和ECOG体力状态评分(0或1)对随机分组进行分层。患者按照1:1:1随机分配至以下治疗组之一:
帕博利珠单抗200mg,静脉输注,每3周一次
帕博利珠单抗200mg,静脉输注,每3周一次,卡铂AUC5mg/mL/min,静脉输注,每3周一次,或顺铂100mg/m²,静脉输注,每3周一次,以及FU1000mg/m?/天持续静脉输注96小时以上,每3周一次(铂类和FU最多给药6个周期)西妥昔单抗,初始剂量为400mg/m2,静脉输注,之后250mg/m²,静脉输注,每周一次,卡铂AUC5mg/mL/min,静脉输注,每3周一次,或顺铂100mg/m2,静脉输注,每3周一次,以及FU1000mg/m2/天持续静脉输注96小时以上,每3周一次(铂类和FU最多给药6个周期)
帕博利珠单抗持续治疗至研究者确认达到RECISTv1.1定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长约24个月的研究治疗。如果出现RECIST定义的疾病进展之后,根据研究者的判断,患者临床稳定并可以临床获益,则允许继续帕博利珠单抗治疗。在第9周进行肿瘤状态评估,之后在第一年每6周进行一次肿瘤状态评估,此后每9周进行一次评估直至第24个月。主要疗效结局指标为OS和BICR根据RECISTv1.1评估的PFS,在CPS≥20的亚组患者、CPS≥1的亚组患者和总体人群中依次进行检验。
研究人群特征为:中位年龄61岁(范围:20-94岁),65岁或以上者占36%,83%为男性,73%为白人,20%为亚洲人,2.4%为黑人;61%患者的ECOG体力状态评分为1;79%患者既往/目前为吸烟者。22%患者的肿瘤为HPV阳性,23%患者的肿瘤PD-L1表达为TPS≥50%,且95%的患者为IV期疾病(IVA期19%、IVB期6%和IVC期70%)。85%患者的肿瘤PD-L1表达为CPS≥1,43%为CPS≥20。
该试验证明,与随机化接受西妥昔单抗和化疗联合治疗相比,随机化接受帕博利珠单抗单药治疗的PD-L1CPS≥1和CPS≥20的亚组患者的OS具有统计学显著改善。在中期分析时,总体人群的OS在帕博利珠单抗单药治疗组和对照组之间无显著差异。表16总结了帕博利珠单抗单药治疗对CPS≥20的HNSCC患者的有效性结果。图18总结了CPS≥20的HNSCC亚组患者的OS结果。
在预设的帕博利珠单抗单药对比西妥昔单抗联合化疗的OS最终分析中,在CPS≥20的亚组患者中风险比为0.58(95%CI:0.44,0.78)。
KEYNOTE-177:在一线MSI-H或dMMRCRC患者中开展的对照性试验
KEYNOTE-177是一项在307例既往未接受过治疗的不可切除或转移性MSI-H或dMMRCRC患者中开展的多中心、随机、开放性、阳性对照试验,探索了帕博利珠单抗的疗效。分别采用聚合酶链反应(PCR)或免疫组化(IHC)在本地检测肿瘤的MSI或MMR状态。患有自身免疫性疾病或需要免疫抑制剂治疗疾病的患者不适合参加本研究。
患者随机(1:1)接受帕博利珠单抗200mg静脉输注、每3周一次,或研究者选择的下列化疗方案(静脉给药、每2周一次):
·mFOLFOX6(奥沙利铂、亚叶酸钙和FU)或mFOLFOX6联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗:在第1天使用奥沙利铂85mg/m2,亚叶酸钙400mg/m?(或左亚叶酸钙200mg/m2)和FU400mg/m²推注,然后FU2400mg/m2,持续46-48小时。在第1天使用贝伐珠单抗5mg/kg,或在首次输注时使用西妥昔单抗400mg/m?,然后每周250mg/m?。FOLFIRI(伊立替康、亚叶酸钙和FU)或FOLFIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗:在第1天使用伊立替康180mg/m2,亚叶酸钙400mg/m²(或左亚叶酸钙200mg/m2)和FU400mg/m?推注,然后FU2400mg/m2,持续46-48小时。在第1天使用贝伐珠单抗5mg/kg,或在首次输注时使用西妥昔单抗400mg/m2,然后每周250mg/m²。
持续帕博利珠单抗或化疗,直至出现研究者按照RECISTv1.1定义的疾病进展或者发生不可接受的毒性反应。使用帕博利珠单抗治疗且未出现疾病进展的患者可治疗最长24个月。每9周进行一次肿瘤状态评估。对随机分配至化疗组的患者在出现疾病进展时给予其帕博利珠单抗治疗。主要有效性结局是通过BICR根据RECISTv1.1评估的PFS和OS。其它有效性结局指标是ORR和DOR。
共纳入307例患者并随机分配至帕博利珠单抗组(n=153)或化疗组(n=154)。这307例患者的基线特征为:中位年龄63岁(范围:24-93岁);47%的患者年龄为65岁或以上;50%为男性;75%为白种人,16%为亚裔;52%的患者ECOGPS为0,48%的患者ECOGPS为1;27%的患者既往接受了辅助或新辅助化疗。突变状态:纳入的患者中22%的患者为RAS(KRAS和NRAS)和BRAF基因均为野生型,25%的患者为BRAFV600E基因突变型。研究中大约49%的患者被判定为KRAS和NRAS基因均为野生型,24%的患者为KRAS或NRAS基因突变型,27%的患者无法评估(其中一个基因为野生型另一个基因缺失或无法确定,或者两个基因的突变状态均缺失或无法确定)。随机分配至化疗组的154例患者中,143例患者按照方案接受化疗。这143例患者中,56%的患者接受mFOLFOX6治疗,44%的患者接受FOLFIRI治疗,70%的患者接受贝伐珠单抗+mFOLFOX6或FOLFIRI治疗,11%的患者接受西妥昔单抗+mFOLFOX6或FOLFIRI治疗。
这项试验证实,随机分配至帕博利珠单抗组的患者与化疗组相比PFS具有统计学显著改善。中位随访时间是27.6个月(范围:0.2至48.3个月)。在总体人群中,帕博利珠单抗组的中位OS未达到(95%CI:未达到,未达到),化疗组中位OS为34.8个月(95%CI:26.3,未达到),风险比为0.77(95%CI:0.54,1.09)。帕博利珠单抗组和化疗组患者在12个月和24个月的总生存率分别为78%对比74%,68%对比60%。在对PFS进行分析时,OS数据尚未成熟(OS最终分析所需事件数的66%)。随机至化疗组的患者有59%随后交叉使用包括帕博利珠单抗在内的抗PD-1/PD-L1治疗,而OS分析并未对这一可能的混杂因素进行校正。表17和图19总结了KEYNOTE-177的关键有效性结果。
表17:KEYNOTE-177研究中MSI-H或dMMRCRC患者一线治疗的有效性结果
对KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的患者进行的预设的亚组分析显示,帕博利珠单抗组的中位PFS未达到,化疗组为10.2个月。对于这一亚组人群的中位OS,帕博利珠单抗组未达到(n=34,95%CI:32.4,未达到),化疗组为34.2个月(n=35,95%Cl:16.6,未达到),风险比为0.44(95%Cl:0.19,1.00)。帕博利珠单抗组和化疗组患者在12个月和24个月的总生存率分别为94%对比77%,79%对比58%。表18和图20总结了KEYNOTE:-177中这一亚组人群的关键有效性结果。
使用EORTCQLQ-C30对患者报告结局(PROs)进行的探索性分析显示,在预先指定的第18周,接受帕博利珠单抗治疗的患者的整体健康状况/生活质量、功能(即躯体、角色、社会)和疲劳有所改善,而接受化疗的患者则有所下降。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,整体健康状况/生活质量从基线开始的改善持续到第45周。此外,观察到与化疗相比,接受帕博利珠单抗治疗的患者整体健康状况/生活质量(HR0.61;95%Cl:0.38,0.98)、躯体(HR0.50;95%Cl:0.32,0.81)和社会功能(HR0.53;95%Cl:0.32,0.87)、疲劳(HR0.48;95%Cl:0.33,0.69)至恶化时间延长。这些结果应在开放性研究设计的背景下加以解释,因此需谨慎解读。
药理毒理临床药理学
作用机制
T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体
上调,通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体,可阻断PD-1与PDL1、PD-L2的相互作用,解除PD-1通路介导的免疫应答抑制,包括抗肿瘤免疫应答。在同源小鼠肿痛模型中,阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。
药效学
根据剂量/暴疗效和安全性关系,在黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中,帕博利珠单抗200mg或2mgkg每3周1次在疗效和安全性方面没有临床显菩差异。
毒理研究
遗传毒性
尚未开展帕博利珠单抗遗传毒性研究。
生殖毒性
尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。猴1个月和3个月重复给药毒性试验中,帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响,但研究中的大部分动物尚未性成熟。
通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之ー。阻断妊娠啮齿类动物模型的PDL1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性,导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险,包括流产或死胎的比例增加。子代未出现与阻断PD-1信号通路相关的畸形。PD-1基因敲除的小鼠出现免疫介导紊乱。基于帕博利珠单抗的作用机制,胎仔暴露于帕博利珠单抗可増加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。
致癌性
尚未开展帕博利珠单抗致癌性研究
其他毒性
在动物模型中,抑制PD-1信号通路可増加一些感染的严重程度和増强炎症反应。与野生型小鼠比,感染结核分技杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低,这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应増加有关PD基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样晖低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩给予帕博利珠单抗,血清中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酸转肽酶明显升高,该变化停药后仍维持至少1个月。
储藏将药瓶于2℃至8℃的冷藏环境下保存在原包装中,避光、避免冷冻、避免振荡。