产品介绍用于中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)(亦称为慢性特发性骨髓纤维化),真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PET-MF)的成年患者,治疗相关疾病相关脾肿大或疾病相关症状。
用法用量只有具备抗肿瘤药物应用经验的医生,方可使用本品治疗。
在开始本品治疗之前,必须进行全血细胞计数,包括白细胞分类计数。
初次使用本品时应每周监测一全血细胞计数,包括白细胞、血小板和红细胞分类计数4周后可每 2至 4周监测一次全血细胞计数直到本品剂量达到稳定,然后可以根据临床需要进行监测(参见[注意事项])
给药剂量
起始剂量
对于血小板计数在 100,000//mm3和 200,000/mm3之间的患者, 本品推荐起始剂量为每日两次, 每次 15mg 。对于血小板计数 。对于血小板计数 >200,000/mm3的患者,则推荐起始剂量为每日两次, 每次 20mg 。 对于血小板计数在 50,000/ mm 3和< 100,000/mm3之间的患者, 推荐最大起始剂量为每日两次,每次 5mg 。目前有关 5mg 每日两 次的研究数据有限,对于 5mg 每日两次剂量长期维持给药的疗效尚不确定,以 此剂量长期使用应当仅限于判断获益超过潜在风险的患者并 谨慎调整药物剂量 。
剂量调整
针对开始治疗时血小板计数不低于 100×10 9/L 的骨髓纤维化患者的血液学毒性的剂量调整指南
治疗中断和重新给药
当血小板计数低于 50 ×10 9/L 或中性粒细胞绝对计数( ANC )低于 0.5 ×10 9/L 时,中断治疗。当血小板计数恢复至 50 ×10 9/L 以上 且 ANC 恢复至 0.75 ×10 9/L 以上时,可重新给药。表 1说明了中断之后重新开始 本品 治疗 时可以给予 的最大允许剂量。
表1:骨髓纤维化:开始治疗时血小板计数不低于100×109/L的患者经因血小板减少中断之后重新开始本品治疗的最大起始剂量
当前的血小板计数 重新开始本品治疗的最大剂量*
≥125×109/L 20 mg每日2次
100至<125×109/L 15 mg每日2次
75至<100×109/L 10 mg每日2次,持续至少2周;如果可耐受,可以升高剂量至15 mg每日2次。
50至<75×109/L 5 mg每日2次,持续至少2周;如果可耐受,可以升高剂量至10mg每日2次。
<50×109/L 继续暂停
*显示的是最大剂量 。重新开始治疗时,从至少低于停药显示的是最大剂量 。
在因 ANC 低于 0.5 ×10 9/L 中断 治疗 之后 ,当 ANC 恢复至 0.75 ×10 9/L 以上 时, 从比治疗中断的前一周给药最大剂量 低 5mg 每日 2次的剂量、或从 5mg 每 日 1次的剂量开始重新给药,以剂量高者为准
减量
出现血小板计数降低时应当考虑按表 2中所述进行减量,其目的在于避免因为血小板减少而中断治疗。
表2:骨髓纤维化:开始治疗时血小板计数不低于100×109/L的患者血小板减少时的给药推荐
血小板计数 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg
每日2次 每日2次 每日2次 每日2次 每日2次
新剂量 新剂量 新剂量 新剂量 新剂量
100至<125×109/L 20 mg每日2次 15 mg每日2次 无变化 无变化 无变化
75至<100×109/L 10 mg每日2次 10 mg每日2次 10mg每日2次 无变化 无变化
50至<75×109/L 5 mg每日2次 5 mg每日2次 5 mg每日2次 5 mg每日2次 无变化
<50×109/L 暂停治疗 暂停治疗 暂停治疗 暂停治疗 暂停治疗
针对开始治疗时血小板计数不低于 100 ×10 9/L 的骨髓纤维化患者疗效不足时的剂量调整
如果 疗效 不足并且血小板和中性粒细胞计数都低,可以 以 5mg 每日 2次的 增 量逐渐将剂加,直 至最大剂量 25 mg 每日 2次。在治疗最初 4周之内不应增加剂量,增加频率不得高于每 2周 1次。对满足下列所有条件的患者可以考虑增加剂量:
a. 与治疗前基线相比未能达到触诊的脾脏长度缩小50%或经计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)测量的脾脏体积缩小35%;
b. 第4周时血小板计数超过125×109/L并且血小板计数从未低于100×109/L;
c. ANC水平超过0.75×109/L。
由于临床数据有限 ,采用 5mg 每日2次的剂量进行长期维持治疗并没有显示效果,并且以此剂量长期使用应当仅限于获益超过潜在风险的患者。如果治疗 6个月后没有出现脾脏缩小或症状改善,则终止本品治疗。
针对开始治疗时血小板计数为 50 ×10 9/L 至<100 <100×10 9/L 的骨髓纤维化患者的血液学毒性剂量调整
治疗中断和重新给药
当血小板计数低于25×10 9/L 或 ANC 低于 0.5×10 9/L 时,中断治疗。
当血小板计数恢复至 35×10 9/L 以上或 ANC 恢复至 0.75×10 0.75×10 9/L 以上时,可重 新给药。 从比 血小板计数低于 25×10 9/L 或者 ANC 低于0.5×10 9/L 导致中断药的前一周给药最大剂量 低 5mg 每日 2次的剂量、或从 5 mg 每日 1次的剂量 开始 重 新给药,以剂量高者为准 。
减量
当血小板计数低于 35×10 35×10 9/L 时,按表 3所述减少 所述减少 芦可替尼 的剂量
表3: 骨髓纤维化:针对开始治疗时血小板计数为50×109/L至<100×109/L的患者的血小板减少的剂量调整
血小板计数 给药推荐
<25×109/L • 中断给药。
25×109/L至<35×109/L • 减少剂量5 mg每日1次。
且在之前的4周内,血小板计数下降小于20% 若患者剂量为5 mg每日1次,则将剂量维持在5 mg每日1次上。
25×109/L至<35×109/L • 减少剂量5 mg每日2次。
且在之前的4周内,血小板计数下降不低于20% • 若患者剂量为5 mg每日2次,则将剂量减为5 mg每日1次。
• 若患者剂量为5 mg每日1次,则将剂量维持在5 mg每日
针对起始血小板计数为50 ×10 9/L 至<100 ×10 9/L 的的骨髓纤维化患者疗效 不足的剂量调整
在治疗最初 4周之内不得增加剂量,频率高于每 2周 1次。
如果出现了 开始治疗时血小板计数不低于 100 100×10 9/L 的骨髓纤维化患者 的 疗效不足 时,若满足以 下所有条件,则可以以5mg 每日 1次的增量将剂逐渐 增加,直 至最大剂量 10mg 每日 2次:
a) 血小板计数仍维持在不低于40×109/L,且
b) 在之前的4周内,血小板计数下降不超过20%
c) ANC大于1×109/L,且
d) 在之前的4周内,未因不良事件或血液学毒性导致减量或中断治疗。
超过 6个月的 持续 治疗 应限制在获益大于潜风险的患者上。如果治疗6个 月后没有出现脾脏缩小或症状改善,则终止本品治疗。
针对出血的剂量调整
若出血,则需中断治疗,无论目前的小板计数如何。一旦出血事件缓解 , 如果 导致 出血的 原因已被控制, 可考虑以 原剂量重新开始治疗。若出血事件缓解 , 但导致出血的原因仍存在, 可考虑以略低的剂量重新开始本品治疗。
治疗中止
只要患者的获益仍然超过对其带来风险,则可继续治疗。但是,如果自开始治疗至 6 个月后,脾脏体积没有缩小且症状改善,应中止治疗。
对于已经出现一定程度临床改善的患者,如果脾脏与基线体积相比增大 40% (大致相当于脾脏体积 增加 25% ),并且与疾病相关症状不再有实质性改善,建议应中止治疗。
与强效 CYP3A4 抑制剂或者氟康唑合并给药 时的剂量调整
当本品 与强效 CYP3A4 抑制剂或者 CYP2C9和 CYP3A4酶双重抑制剂 (例如氟康唑)合并使 用时,本品每日总剂量 应当减少约 50% ,每天给药两次 或在无法 达到每日两次给药时将频率减少为对应的一剂量 (参见[药物相互作用)。
当本品 与强效 CYP3A4 抑制剂或者 CYP2C9和 CYP3A4酶双重抑制剂 (例如氟康唑)合并使 用时,建议增加血液学参数(例如每周两次)以及与本品相关药物不良反应的 临床症状和体征的监测频率。
特殊人群
肾损伤患者
对轻度或者中肾损伤患,无需额外调整剂量。
如果患者存在重度肾损 伤(肌酐清除率小于 30ml/min ),应该根据血小板计数,将推荐起始剂量减少大约 50% ,每天给药两次。在 本品 治疗期间,应从安全 治疗期间,应从安全 性和疗效方面对患者进行密切监测。
有关 患有终末期肾病( 患有终末期肾病( ESRD ESRD)、正在接受血液透析的患者,如何 判断最佳给药方案面的数据有限。 基于此 人群中的现有数据 的药代动力学 /药效动力学模 拟表明 ,对于正在接受伴 血液透析的ESRD的患者,起始剂量是单次给药 15mg -20mg,仅在 血液透析当天完成后给药。如果患者的小板计数在100,000/mm3和 200,000/mm3之间,则单次给药剂量为 15mg ,如果患者的血小板 计数>200 ,000/mm3,则 推荐 单次给药剂量为 20mg 或每隔 12 小时给 10 mg (共给 药 2次) 。后续给药 (单次给药或每隔 12 小时给药 10 mg 、共给药 2次) 是在每 次透析周期内血液当天给药,每天一次。 推荐剂量的根据是数模拟,对于 ESRD患者,应在密切监测个体的安全性和疗效之后才能进行任何剂量调整。对于腹膜透析或者连续静脉 -静脉血液透析患者,尚缺乏给药方案 相关数据(参 见[药代动力学])
肝损伤患者
如果患者存在 轻、中或重度的 肝功能损伤 (对应 Child-Pugh分级 A、B和 C级) ,应该根据血小板计数推荐 的起始剂量将减少大约 50% ,每天给药两次。应 该根据安全性和疗效的密切监测结果,对后续给药剂量进行调整。诊断存在肝损 在接受 本品 治疗期间,应该进行全血细胞计数监测,包括白细胞和计数,在开始使用 本品 治疗后前 6周内至少每一至两周监测一次,如果之后患 者的肝功能和血细胞计数达到稳定,则此后监测可以根据临床情况而定。为了 降低血细胞减少症的发生风险,可以调整 本品 的给药剂量。
给药方法
本品 为口服给药,可与食物 同服或不与食物 同服。
若漏服某次药物,患者不应补该补该次药物,而是应该按照原定给药方案,按时服用下次药物。
禁忌1.对活性成分或任何辅药过敏
2.妊娠和哺乳
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇 : 尚没有在妊娠女性中使用本品的数据。 动物研究表明,芦可替尼有胚胎和胎儿毒性。在大鼠或者兔子中没有观察到致畸性。然而,暴露边界低于临床最大给药剂量,结果与人类的相关性有限(参见【药理毒理】)。对于人体的潜在风险未知。出于谨慎考虑,禁忌在妊娠期间使用磷酸芦可替尼(参见【禁忌】)。在使用本品治疗期间,育龄女性应该采取有效的避孕手段。如果在使用本品治疗期间发生妊娠,必须对个体进行风险/获益评估,并充分告知有关药物对胎儿的潜在风险(参见【药理毒理】)。 哺乳期妇女 : 正在哺乳女性不得使用本品(参见【禁忌】),因此当治疗开始时,应该停止母乳喂养。尚不清楚芦可替尼和/或其代谢物是否会分泌到人乳中。不能排除药物对母乳喂养儿童的风险。在动物中进行的药效学/毒理学数据显示,芦可替尼及其代谢物可以分泌到乳汁中(参见【药理毒理】)。 生育力 : 尚没有芦可替尼对人类生育力影响的相关数据。在动物研究中,没有观察到对生育力有影响。
儿童用药本品在18岁年龄以下儿童中使用的安全性和疗效尚未明确。
老年用药对于老年患者(≧65岁)无需额外调整剂量。
药物相互作用仅在成人中进行了相互作用研究。 芦可替尼由 CYP3A4 和 CYP2C9 分解代谢清除。因此,对这些酶有抑制作用 的药物,可能导致芦可替尼暴露增加。 因相互作用而导致本品减量 CYP3A4 抑制剂 强效 CYP3A4 抑制剂(包括但不限于波普瑞韦,克拉霉素,印地那韦,伊曲 康唑,酮康唑,洛匹那韦/利托那韦,利托那韦,咪拉地尔,萘法唑酮,那非那 韦,泊沙康唑,沙喹那韦,替拉瑞韦,泰利霉素,伏立康唑) 在健康的受试者中,与本品单独给药相比,本品(10mg 单次给药)与强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑合并给药后,芦可替尼的 Cmax 和 AUC 分别增加 33%和 91%。当与酮康唑合并给药时,半衰期从 3.7 小时延长至 6.0 小时。 当本品与强效 CYP3A4 抑制剂合并给药时,本品的每日总剂量应该减少大约 50%,每天给药两次或在无法达到每日两次给药时将给药频率减少为对应的每日 一次剂量。应密切监测患者(例如每周两次)是否存在血细胞减少,并根据安全 性和疗效进行剂量调整(参见【用法用量】)。 CYP2C9 和 CYP3A4 双重抑制剂 当使用 CYP2C9 和 CYP3A4 酶双重抑制剂(例如氟康唑)时,根据计算机模 拟结果,应该考虑将药物剂量减少 50%。避免本品与每日超过 200 mg 剂量的氟 康唑合用。 酶诱导剂 CYP3A4 诱导剂(包括但不限于阿伐麦布,酰胺咪嗪。苯巴比妥,苯妥英,利福 布丁,利福平,圣约翰草(贯叶连翘)) 应该密切监测患者,并且根据安全性和疗效进行剂量调整(参见【用法用 量】)。 在健康的受试者中,在应用强效 CYP3A4 诱导剂利福平(每日剂量 600mg, 用药 10 天)后,接受本品(50mg 单次给药)给药时,芦可替尼的 AUC 比本品 单独给药时的结果低 70%。本品活性代谢产物的暴露不变。总体上,芦可替尼药 效学活性相似,提示 CYP3A4 诱导对药效学产生的影响很小。然而,这可能与 本品高剂量导致药效学效应接近 Emax 有关。对于个体化患者而言,当开始使用 强效酶诱导剂治疗时,可能需要增加本品剂量。 其他可能对本品产生影响的相互作用 轻度或者中度 CYP3A4 抑制剂(包括但不限于环丙沙星,红霉素,安泼那韦, 阿扎那韦,地尔硫卓,西咪替丁) 在健康受试者中,与本品单独给药相比,本品(10 mg 单次给药)与红霉素 500 mg 合并使用,每天两次,连续给药四天后,芦可替尼的 Cmax和 AUC 分别升 高 8%和 27%。 当本品与轻度或者中度 CYP3A4 抑制剂(例如红霉素)合并给药时,不建议 调整剂量。然而,当开始使用中度 CYP3A4 抑制剂治疗时,应该密切监测患者 是否存在血细胞减少。 经 P-糖蛋白(P-gp)或其它转运蛋白转运的物质 在肠道中,芦可替尼可能抑制 P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白质(BCRP)。这可 能导致这些转运蛋白底物的系统暴露增加,甲磺酸达比加群酯,环孢素,罗苏伐 他汀和潜在地高辛。建议对受影响的物质进行治疗药物监测(TDM)或者临床 监测。 如果两种药物给药的时间间隔尽可能长,可能可以减小对肠道内的 P-gp 和 BCRP 潜在抑制作用。 造血生长因子 尚没有进行造血生长因子和本品合并给药的研究。尚不清楚本品对酪氨酸相 关激酶(JAK)的抑制作用是否会降低造血生长因子的疗效,或者造血生长因子 是否会影响本品的疗效(参见【注意事项】)。 降细胞治疗 尚没有进行降细胞治疗和本品合并给药的研究。尚不清楚这种合并给药的安 全性和疗效(参见【注意事项】)。 其他 在健康受试者中进行的一项研究表明,芦可替尼没有抑制口服 CYP3A4 底物 咪达唑仑的代谢。因此,合用本品预期并不能增加 CYP3A4 底物的暴露。在健 康受试者中进行的另一项研究表明,本品不影响含炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避 孕药的药代动力学。因此,该组合的避孕效果预期不会受到芦可替尼联合用药的 影响。
药理毒理药理作用 : 芦可替尼是一种Janus相关激酶(JAK家族) JAK1和JAK2的选择性抑制剂, JAK1和JAK2的IC50分别为3.3nM和2.8nM。这些激酶对造血和免疫功能相关的多个重要细胞因子和生长因子具有信号转导作用。 骨髓纤维化和真性红细胞增多症是骨髓增生性恶性肿瘤,已知与JAK1和JAK2信号转导调节异常有关。循环系统中激活JAK-STAT信号通路的细胞因子水平过高是引起这种调节异常的主要原因, JAK2V617F突变、负性调节机制失效导致的功能获得性突变可引起这种细胞因子水平过高。骨髓纤维化患者无论是否有JAK2V6I7F突变,均表现JAK信号转导调节异常。超过95%的真性红细胞增多症患者存在JAK激活性突变(如V617F或外显子12)。 芦可替尼可抑制细胞因子依赖的恶性血液肿瘤细胞模型或表达JAK2V617突变蛋白的非细胞因子依赖的Ba/F3细胞的JAK-STAT信号转导和细胞增殖, IC50为80-320 nM。 毒理研究 一般毒理:重复给药毒性试验中,芦克替尼的毒性靶器官为骨髓、外周血液和淋巴组织,这与其药理活性相关。犬试验中观察到与其免疫抑制相关的感染。在犬遥测试验中出现血压下降,并伴有心率增加的不良反应;大鼠呼吸试验中出现每分钟通气量降低的不良反应。在大鼠和犬的试验中,未见不良反应的剂量和其(对应游离药物的Cmax分别是人最大推荐剂量(25mg,每天给药2次)的15.7倍和10.4倍。芦可替尼对神经系统未见明显影响。 芦可替尼可影响幼年大鼠的生长和骨骼指标。大鼠产后第7天(相当于人类新生儿)至第63天, 产后第14天(相当于人类1岁)至第63天,产后第21天(相当于人类2至3岁)至第63天分别经口给予芦可替尼1.5到75mg/kg/天,15mg/kg/天和 5、15、60 mg/kg/天。在产后第7天开始给药组,剂量≥30 mg/kg/天(未结合药物AUC为1200 ng*h/mL)可导致骨折和试验提前终止。产后第7天开始给药组剂量≥5 mg/kg/天(未结合药物AUC为≥150 ng*h/mL)、产后第14天或者第21天开始给药组剂量≥15 mg/kg/天(未结合药物AUC为≥150 ng*h/mL)可见骨生长减少。以未结合药物的AUC计,骨折和骨生长减少分别发生在暴露量为成年患者最大推荐剂量25mg BID的13倍和1.5倍水平。总体来讲,出生后开始给药的时间越早对骨骼发育的上述影响越严重。除了对骨骼发育的影响之外,幼年大鼠的毒性特征与在成年大鼠中观察到的相似。 遗传毒性:芦克替尼Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:芦可替尼(15、30、60mg/kg/d)对大鼠的生育力未见明显影响。妊娠大鼠或妊娠兔在器官形成期经口给予芦可替尼15、30、60mg/kg/d或10、30、60mg/kg/d,出现胚胎-胎仔发育毒性,引起胎仔体重降低、胚胎着床后丢失率增加,未见致畸作用。大鼠试验中,高剂量组胎仔体重降低了近9%,母体的毒性剂量为60mg/kg/d,暴露量(AUC)是人临床最大推荐剂量(25mg,每天给药2次)的暴露量的2倍。家兔试验中,高剂量组胎仔体重降低了近8%,后期的胚胎重吸收增加,母体的毒性剂量为60mg/kg/d,暴露量(AUC)是人临床最大推荐剂量(25mg,每天给药2次)的暴露量的7%。 在围产期发育毒性试验中,动物的妊娠期延长,着床点减少,幼仔数量减少。幼仔的平均初始体重降低,平均体重的增长出现短时间降低。妊娠大鼠从胚胎着床到哺乳期经口给予芦可替尼剂量达30mg/kg/d,对子代的生育指数、母体、胚胎的存活率、生长发育参数未见与药物相关的不良影响,暴露量(AUC)是人临床最大推荐剂量(25mg,每天给药2次)的暴露量的34%。 大鼠哺乳期,芦可替尼和/或其代谢产物可经乳汁分泌,乳汁中的药物浓度是血浆中药物浓度的13倍。 致癌性:芦可替尼在Tg.rasH2转基因小鼠的6个月致癌试验及大鼠2年的致癌试验中均未见致癌作用。
储藏30℃以下保存