产品介绍本品联合卡培他滨,适用于治疗表皮生长因子受体2 (HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。
该适应症是基于一项包括128例既往接受过或未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者的I期临床试验的结果给予的有条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。(见[临床试验])
用法用量本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下开始使用。
HER2检测
在使用本品治疗前,应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。
推荐剂量和给药方法
吡咯替尼推荐剂量为400mg,每日1次,餐后30分钟内口服,每天同一时间服药。连续服用, 每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼,不需要补服,下一次按计划服药即可。
卡培他滨的推荐剂量为1000 mg/m2,每日2次口服(早晚各1次,每日总剂量2000 mg/m2),在餐后30分钟内服用(早上一-次与吡咯替尼同服),连续服用14天休息7天,每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的详细信息,请参见卡培他滨的药品说明书。
治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。
剂量调整
药物不良反应所致的剂量调整
治疗过程中如患者出现不良反应,可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应,可参考表1原则对吡咯替尼/卡培他滨进行暂停用药或/和下调剂量。吡咯替尼的剂量调整方法参见表2。针对吡咯替尼常见不良反应的管理可参考[注意事项]。一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。每次暂停均应在不良事件恢复至0~1级且并发症消失后再恢复给药。吡咯替尼的每次连续暂停时间和每个周期累计暂停时间不应超过14天。如暂停给药后受试者仍有临床不可控制(即临床治疗或观察<14天后仍存在,出现>2次)的不良事件,则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量,吡咯替尼允许下调最低剂量为240 mg。
卡培他滨应该根据其现行说明书进行剂量延迟和/或减量。
药物相互作用所致的剂量调整
尚未开展评价吡咯替尼与其他药物之间相互作用的体内研究。如合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂,应密切监测,结合临床观察考虑是否进行剂量调整(参见[药物相互作用])。
特殊人群的使用儿童患者:
尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐18岁以下患者使用。
老年患者:
吡咯替尼在老年患者中的使用经验有限,建议对于65岁以上的患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量(见[老年用药])。
肝功能不全患者
目前尚未针对肝功能不全患者进行研究,尚无中、重度肝功能不全患者的用药数据。由于本品主要经肝脏代谢,中、重度肝功能不全的患者不推荐使用。
肾功能不全患者
目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究,尚无肾功能不全患者的临床用药数据。健康受试者口服[14C]标记吡咯替尼后,不足2%的放射性物质经尿排泄,提示肾脏功能不全对吡咯替尼暴露影响非常有限。肾功能不全患者仍。应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。
禁忌已知对吡咯替尼或本品任何成份过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
目前尚无吡咯替尼用于妊娠期女性的相关资料。动物试验中观察到对胚胎的毒性。建议育龄女性在接受吡咯替尼治疗期间和治疗结束后至少8周内应采用必要的避孕措施。如在妊娠期间使用毗咯替尼,应告知患者可能对胎儿产生的危害,包括发育障碍和严重畸形。妊娠期间,本品仅在对母亲的潜在益处大于风险时才可以使用。
哺乳期妇女
本品是否经乳汁排泄的动物试验正在进行中,尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。因为许多药物都经人乳汁排泄,因此建议哺乳期妇女在接受吡咯替尼治疗期间停止母乳喂养。
儿童用药目前尚无吡咯替尼用于18岁以下患者的安全性和有效性的数据。
老年用药吡咯替尼用于65岁及以上患者的经验有限。在I、II期临宋试验中接受吡咯替尼单药或联合卡培他滨治疗的131例复发或转移性乳腺癌患者中,仅有3例患者年龄大于65岁,无超过70岁的患者。
药物相互作用目前未进行体内药物相互用药研究。
根据体外研究结果,吡咯替尼主要由CYP3A4酶代谢,与CYPBA4的强透导剂(例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁)合一并使用时, 因可能降低吡咯替尼的系统暴露,潜在影响抗肿瘤治疗效果。与CYP3A4强抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、伏立康唑、葡萄柚)合并使用时,因可能增加吡咯替尼的系统暴露,增加患者安全性风险。肝功能不全患者尤其需要警惕吡咯替尼与CYP3A4抑制剂的药物相互作用风险。参见[用法用量]。
吡咯替尼对CYP2C19有较弱的抑制作用( 半数抑制浓度[Cs0]=18.52 μM),同时使用经CYP2C19酶代谢的药物可能会提高该药物的血药浓度。
根据本品结构类似药物的研究结果,吡咯替尼是P-糖蛋白转运底物的可能性较大,抑制P-糖蛋白的药物可能会增加吡咯替尼的血药浓度。
药理毒理药理作用 吡咯替尼是不可逆的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂,显著抑制表皮生长因子 受体(ErbB1/EGFR)和人表皮生长因子受体 2(ErbB2/HER2),半数抑制浓度 (IC50)分别为 5.6 nM、8.1 nM。吡咯替尼可显著抑制 HER2 高表达的肿瘤细胞 (乳腺癌、卵巢癌、胃癌肿瘤细胞)生长,IC50 为 1~43 nM。在多种移植瘤裸小 鼠模型(乳腺癌、卵巢癌、肺癌)中,吡咯替尼可显著抑制 HER2 因子驱动的肿 瘤生长,抑制 HER2 介导的下游信号通路,将肿瘤细胞阻滞在细胞周期 G1 期。 毒理研究 遗传毒性:吡咯替尼在鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(AMES)、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓细胞微核试验中结果均为阴性。 生殖毒性:SD 大鼠每天一次灌胃吡咯替尼 120 mg/kg 时雄鼠的体重增长减 慢,精子活动度降低;雌鼠的体重增长减慢,生殖功能降低,在剂量为 60、120 mg/kg 时具有早期胚胎毒性。吡咯替尼对雌鼠生育力和早期胚胎发育毒性的未见 明显毒性反应剂量(NOAEL)为 30 mg/kg,对雄鼠生育力和早期胚胎发育毒性 的 NOAEL 为 60 mg/kg。妊娠 SD 大鼠于妊娠第 6~15 天灌胃给予吡咯替尼 35 mg/kg/天及以上的剂量对母体有一定毒性,主要表现为体重增长缓慢、食量减 少和胎盘重量减轻。每天灌胃给予吡咯替尼 35 mg/kg 对胚胎和胎仔发育无毒性 作用,70 mg/kg/天剂量时可见表现为胎仔脑室扩大的发生率增加,胎仔骨骼检查 未见明显畸形或异常。140 mg/kg/天剂量时可见脑室扩大的发生率增加,胎仔骨 骼畸形或变异的窝数增加,主要表现为胸椎哑铃型。因此,妊娠 SD 大鼠灌胃给 予吡咯替尼对妊娠 SD 大鼠对母体的 NOAEL 小于 35 mg/kg/天,对胚胎和胎仔发 育的 NOAEL 为 35 mg/kg/天。交配成功的雌性新西兰兔于妊娠 6~18 天每天一次 灌胃给予 40 mg/kg 吡咯替尼,可见一定的亲代毒性、生殖毒性及胚胎毒性。亲 代毒性主要表现为孕兔体重增重及摄食量降低;生殖毒性主要表现为子宫重量及 系数降低;胚胎毒性主要表现为吸收胎升高,活胎数、妊娠率降低;10 mg/kg 组 仅可见一定的胚胎及胎仔发育毒性,主要表现为胎兔第 5~6 胸骨节骨化不全发生 率升高。因此,吡咯替尼对亲代母兔及生殖毒性的 NOAEL 均为 10 mg/kg,对胚 胎及胎仔发育的 NOAEL 为 2.5 mg/kg。 致癌性:吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性研究正在进行中。
储藏阴凉,密闭。