产品介绍本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。
用法用量本品应在有经验的医生指导下使用。 推荐剂量:850mg,每日1次。 服用方法:口服,餐后半小时服用(每日服药的时间应尽可能相同),以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。 治疗时间:连续服用,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。 肝肾功能不全患者的用药: 目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据,建议肝肾功能不全患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品,重度肝肾功能不全患者禁用。 剂量调整: 在本品使用过程中应密切监测不良反应,并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。临床研究中剂量调整多发生在第2、3个周期(28天为一周期)。 当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时,建议暂停用药(不超过2周)直至状态缓解或消失,随后继续按原剂量服用。若2周后不良反应仍未缓解,建议在医师指导下调整剂量:(1)第一次调整剂量:750mg,每日一次;(2)第二次调整剂量:500mg,每日一次(关于剂量调整方法请参考下面表1及后续的“注意事项”)。如需要第三次调整剂量,则永久停药。 对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者,应永久性地停用本品。尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者,应暂时停止使用本品。择期手术之前,应暂缓本品使用(见“注意事项”)。
禁忌对本品任何成份过敏者应禁用;对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、3-4级心功能不全(NYHA标准)、重度肝肾功能不全(4级)患者应禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠: 本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明,在器官发生期SD大鼠给予高剂量阿帕替尼(16mg/kg/日),可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。建议育龄女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少8周内应采用必要的避孕措施。如在妊娠期间服用本品,应告知患者可能对胎儿产生的危害,包括发育障碍和严重畸形。 哺乳期使用: 本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。由于多种药物都经人乳汁排泄,因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。
儿童用药目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料,且无可参考文献,故不推荐18岁以下患者服用本品。
老年用药目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。在本品2、3期临床研究中,均纳入了大于60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者,其中2期研究中850mg qd组有12例,安慰剂组14例,3期研究中试验组有73例,安慰剂组有39例,未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应,其药效与年龄小于60岁的患者无明显差异。对于70岁以上的患者,建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
药物相互作用本品尚未进行正式的药物相互作用研究。
CYP3A4 抑制剂和诱导剂对阿帕替尼的影响
体外代谢酶研究表明,阿帕替尼主要由 CYP3A4代谢,其次经 CYP2D6、CYP2C9和 CYP2E1 代谢。阿帕替尼与 CYP3A4 的强抑制剂(伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等)同时应用时,可能会增加阿帕替尼的血浆浓度;与 CYP3A4 的诱导剂(地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等)同时应用时,可能减低阿帕替尼的血浆浓度。当需与其他药物联用时,建议选择可替代的对 CYP3A4 酶无抑制或无诱导的药物,如果必须与 CYP3A4 酶强抑制剂或诱导剂同时应用,需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。
阿帕替尼对其他药物的影响
体外研究表明,阿帕替尼对 CYP3A4 和 CYP2C9 有较强的抑制作用( IC50<1 µM),因此 治疗期间应慎与主要经 CYP3A4 代谢的药物同时应用,如钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、 HMG-CoA 还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物,慎与经 CYP2C9 代谢的药物同时应用,如华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等。
引起心脏 QT 间期延长的药物
由于同类药物在临床上有延长 QT 间期的毒副作用, 本品临床研究观察到 QT 间期延长的发生率为 0.57%( 1/176)。 因此在服用期间应慎用延长 QT 间期的药物,并在用药期间严密监测心电图。
其他对肝肾功能有影响的药物
服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物,并在用药期间严密监测肝肾功能。
药理毒理药理作用
作用机制:本品为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂,可抑制肿瘤血管生成。动物研究表明本品可明显抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长。
毒理研究
长期毒性:大鼠26周长期毒性研究(5,15,50 mg/kg/天)显示本品无毒性反应剂量为5 mg/kg(雌鼠)和15 mg/kg(雄鼠)。毒性反应剂量为15 mg/kg(雌鼠)和50 mg/kg(雄鼠)。毒性反应包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变;雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、耗食量下降及肝肾功能的轻度改变,除切齿的改变未能完全恢复外,其它改变在停药后基本恢复;犬39周长期毒性研究(20,60,120 mg/kg/天)显示,仅20 mg/kg 1 条雄性犬精子生成障碍,其它均未见药物相关性的变化,恢复期也未见异常改变,剂量≤20 mg/kg 为安全剂量。
遗传毒性:鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。
生殖毒性:SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予本品16 mg/kg/天,有一定程度的胚胎-胎仔毒性,可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应,但无母体毒性。对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为4 mg/kg。
本品尚未进行致癌性研究。
储藏遮光、密封,25℃以下保存。