产品介绍达沙替尼片适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病(CML)所有病期(慢性期、加速期、淋巴细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。另外,达沙替尼片可用于对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph All)成年患者。
用法用量口服慢性粒细胞性白血病慢性期:100mg,每天1次,可增加至140mg,每天1次。慢性粒或淋巴细胞性白血病进展期或Ph染色体阳性(Ph )的急性淋巴细胞白血病:初始剂量:70mg,bid,可增加至100mg,bid。
禁忌妊娠期妇女禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄妇女 必须告知育龄妇女在治疗期间采取有效的避孕措施。 妊娠 动物研究已经证实了该药的生殖毒性(见【药理毒理】)。基于人体经验,怀疑在妊娠期间服用达沙替尼可导致先天性畸形,包括神经管缺陷,以及对胎儿有害的药理作用。药物上市后有报道在妊娠期间服用该药的妇女出现自然流产及胚胎或胎儿异常。除非有明确的需要,否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药,或是患者在服用该药期间发生妊娠,那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。 非临床研究中,在低于在人体内进行达沙替尼治疗时所观察到的血药浓度下,在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的达沙替尼最低检测剂量(大鼠:2.5mg/kg/天[15mg/m2/天]和家兔:0.5mg/kg/天[6mg/m2/天])下,能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是105ng•hr/mL(0.3倍于人类女性接受70mg每日2次之后获得的AUC)和44ng•hr/mL(0.1倍于人类AUC)。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨),骨化程度降低(胸骨;胸椎、腰椎和骶椎;前趾骨;骨盆和舌骨体),水肿和小肝。 哺乳 目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁,并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间,应停止母乳喂养。 生殖力 达沙替尼对精子的作用尚不详,因此,性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。
儿童用药由于缺少安全性和疗效数据,不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年(见【药理毒理】“药效学特点”)。
老年用药在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似,但是年龄≥65岁的患者更有可能出现常见的不良反应例如疲劳、胸腔积液、呼吸困难、咳嗽、下消化道出血和食欲不良,而且更有可能发生不太常见的不良反应例如腹胀、眩晕、心包积液、充血性心衰和体重降低,应当对其进行密切的观察。
药物相互作用可能增加达沙替尼血浆浓度的活性成分 体外研究表明,达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物或物质(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素、西柚汁)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中,不推荐经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。如果患者无法避免强效CYP3A4抑制剂系统给药治疗,则应对患者的毒性反应进行密切监测。 根据体外实验的结果,在临床相关的浓度下,达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96%。尚未进行研究来评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及其临床意义尚不详。 可能降低达沙替尼血浆浓度的活性成分 当达沙替尼在每晚给予600mg的利福平(强效CYP3A4诱导剂),连续给药8天后,达沙替尼的AUC降低了82%。其它能够诱导CYP3A4活性的药物(例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或含金丝桃素的中草药制剂例如圣约翰草)可能也会增加达沙替尼代谢并降低达沙替尼的血浆浓度。因此,不推荐强效CYP3A4诱导剂与达沙替尼同时使用。在适合接受利福平或其它CYP3A4诱导剂的患者中,应当使用其它酶诱导作用较低的药物。 组胺2拮抗剂和质子泵抑制剂: 长期使用H2拮抗剂或质子泵抑制剂(例如法莫替丁和奥美拉唑)抑制胃酸分泌很有可能会降低达沙替尼的暴露。在一项针对健康受试者的单次给药研究中,在单次给予本品前10小时给予法莫替丁可使达沙替尼暴露降低61%。在接受本品治疗的患者中,应当考虑使用抗酸药替换H2拮抗剂或质子泵抑制剂(见【注意事项】)。 抗酸药: 非临床数据证实,达沙替尼的溶解度依赖于pH值。在健康受试者中,氢氧化铝/氢氧化镁抗酸药与本品同时使用可使单次给予本品的AUC降低55%,Cmax降低58%。然而,当在单次给予本品前2小时给予抗酸药时,未观察到达沙替尼的浓度或暴露发生相关的变化。因此,抗酸药可在本品给药前2小时或给药后2小时服用(见【注意事项】)。 血浆浓度可被达沙替尼改变的活性成分 达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。在一项针对健康受试者的研究中,单次给予100mg的达沙替尼可以使辛伐他汀(已知的一种CYP3A4底物)的AUC和Cmax分别增加20%和37%。不能排除多次给予达沙替尼后会增加这种作用的可能性。因此,当达沙替尼与已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物同时使用时应当谨慎,这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类(麦角胺,双氢麦角胺)(见【注意事项】)。 体外研究数据表明,达沙替尼具有与CYP2C8底物(如格列酮类)相互作用的潜在风险。
临床试验国外临床研究结果
共有 2712 例患者在临床试验中接受了评价;其中 23%患者≥65 岁,5%患者≥75 岁。尚未在儿童患者中评价达沙替尼的安全性和疗效。
I 期临床试验
在 I 期研究的 84 例最初接受治疗并随访达 27 个月的患者中,所有各期 CML 和 Ph+ ALL 患者均观察到血液学和细胞遗传学缓解。所有各期 CML 和 Ph+ ALL 患者的缓解都是持久的。
CML 的 II 期临床试验:
在伊马替尼耐药或不耐受的慢性期、加速期或急粒变 CML 患者中进行了 4 项单臂、非对照、开放的 II 期临床试验,以确定达沙替尼在这些患者中的安全性和疗效。对初始伊马替尼 400 或 600mg治疗后失败的慢性期患者进行了 1 项随机对照试验(未进行正式的统计比较)。起始剂量为达沙替尼 70mg,每日 2 次。为了改善活性或控制毒性,允许进行剂量调整(见【用法用量】)。根据血液学和细胞遗传学缓解率来判定达沙替尼的疗效。缓解持续时间和所估计的存活率为达沙替尼的临床益处提供了进一步的证据。
慢性期 CML:
在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了 2 项临床试验;这些试验中的主要疗效终点为主要细胞遗传学缓解(MCyR)。
1、在初始 400 或 600mg 伊马替尼治疗无效的患者中进行了一项开放、随机的多中心研究。患者随机(2:1)接受达沙替尼(70mg,每日 2 次)或伊马替尼(400mg,每日 2 次)。如果患者出现了无法通过剂量调整进行处理的疾病进展或不耐受的证据,那么允许其交叉至另一个治疗组。主要终点为 12 周时的 MCyR。150 例患者有结果数据:其中 101 例被随机至达沙替尼组,49 例被随机至伊马替尼组(均为伊马替尼耐药)。达沙替尼组患者自诊断至随机的中位时间为 64 个月,伊马替尼组为 52 个月。所有患者之前均接受了多种治疗。所有患者人群中有 93%达到了对伊马替尼的完全血液学缓解(CHR)。达沙替尼组和伊马替尼组分别有 28%和 29%患者曾达到过对伊马替尼的MCyR。达沙替尼组(目前为止有 44%患者的治疗时间>24 个月)的中位治疗持续时间为 23 个月,伊马替尼组(目前为止有 10%患者的治疗时间>24 个月)为 3 个月。93%达沙替尼组患者和 82%伊马替尼组患者在交叉前已经达到了 CHR。
第 3 个月时,达沙替尼组中 MCyR 率(36%)要高于伊马替尼组(29%)。值得注意的是,达沙替尼组中有 22%为完全细胞遗传学缓解(CCyR),而伊马替尼组为 8%。随着治疗和随访时间的延长(中位时间为 24 个月),达沙替尼治疗组患者在交叉前有 53%达到了 MCyR(44%达到了 CCyR),而伊马替尼治疗组为 33%达到 MCyR(18%达到了 CCyR)。在入选研究前已经接受伊马替尼 400mg治疗的患者中,达沙替尼组有 61%患者达到了 MCyR,而伊马替尼组有 50%。
根据 Kaplan-Meier 估计值,达沙替尼组维持 MCyR 达 1 年的患者比例为 92%(95% CI:[85%100%])(CCyR 97%,95% CI:[92%-100%]),伊马替尼组为 74%(95% CI:[49%-100%])(CCyR100%)。达沙替尼组维持 MCyR 达 18 个月的患者比例为 90%(95% CI:[82%-98%])(CCyR 94%,95% CI:[87%-100%]),伊马替尼组为 74%(95% CI:[49%-100%])(CCyR 100%)。
根据 Kaplan-Meier 估计值,达沙替尼组 1 年无进展生存(PFS)的患者比例为 91%(95% CI:[85%-97%]),而伊马替尼组为 73%(95% CI:[54%-91%])。达沙替尼组 2 年 PFS 的患者比例为 86%(95% CI:[78%-93%]),而伊马替尼组为 65%(95% CI:[43%-87%])。
达沙替尼组共有 43%患者、伊马替尼组有 82%患者出现了治疗失败,治疗失败的定义为疾病进展或交叉至另一种治疗(未缓解,研究药物不耐受等)。交叉前主要分子学缓解(定义为外周血样本中经 RQ-PCR 提示 BCR-ABL/对照转录本≤0.1%)率在达沙替尼组为 29%,而伊马替尼组为 12%。
2、在伊马替尼耐药或不耐受的患者(即伊马替尼治疗期间出现显著毒性以致无法进行进一步治疗的患者)中进行的一项开放、单臂、多中心研究。共有 387 例患者接受了达沙替尼 70mg,每日 2 次(288 例为耐药,99 例为不耐受)治疗。自诊断至开始治疗的中位时间为 61 个月。大部分(53%)患者之前已经接受了超过 3 年的伊马替尼治疗。大部分(72%)耐药的患者已经接受了>600mg 的伊马替尼。除了伊马替尼,35%患者既往接受了细胞毒性化疗,65%已经接受了干扰素治疗,10%已经接受了干细胞移植。38%患者在基线时具有已知可以导致伊马替尼耐药的突变。接受达沙替尼治疗的中位持续时间为 24 个月,其中 51%患者目前为止接受治疗的时间>24个月。表7报告了疗效结果。伊马替尼耐药患者中有55%达到了MCyR,伊马替尼不耐受患者中有 82%达到了 MCyR。在至少 24 个月的随访期内,240 例达到 MCyR 的患者中有 21 例出现了疾病进展,未达到中位的 MCyR 持续时间。
根据 Kaplan-Meier 估计值,维持 MCyR 达 1 年的患者比例为 95%(95% CI:[92%-98%]),而维持 MCyR 达 2 年的患者比例为 88%(95% CI:[83%-93%])。维持 CCyR 达 1 年的患者比例为 97%(95% CI:[94%-99%]),而维持 2 年的比例为 90%(95% CI:[86%-95%])。伊马替尼耐药且在伊马替尼治疗时未达到 MCyR 的患者(n=188)有 42%在经达沙替尼治疗时达到了 MCyR。入选至本试验的患者中,有 38%患者出现了 45 种不同的 BCR-ABL 突变。具有多种与伊马替尼耐药相关的 BCR-ABL 突变(T315I 除外)的患者达到了完全血液学缓解或 MCyR。无论患者有任何基线 BCR-ABL 突变、P 环突变或无突变,其 2 年时的 MCyR 率是接近的(分别为 63%,61%和 62%)。
在伊马替尼耐药患者中,所估计的 1 年时 PFS 的发生率为 88%(95% CI:[84%-92%]),2 年时PFS 为 75%(95% CI:[69%-81%])。在伊马替尼不耐受的患者中,所估计的 1 年时 PFS 的发生率为98%(95% CI:[95%-100%]),2 年时为 94%(95% CI:[88%-99%])。
24 个月时的主要分子学缓解率为 45%(伊马替尼耐药患者中为 35%,伊马替尼不耐受患者中为74%)。
加速期 CML:
在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了一项开放、单臂、多中心研究。共有 174 例患者接受了达沙替尼 70mg,每日 2 次治疗(161 例伊马替尼耐药,13 例伊马替尼不耐受)。自诊断至开始治疗的中位时间为 82 个月。达沙替尼治疗的中位持续时间为 14 个月,其中 31%患者目前为止接受了>24 个月的治疗。24 个月时的主要分子学缓解率(在 41 例达到 CCyR 的患者中进行评价)为 46%。
表 6 报告了更多的疗效结果。
急粒变 CML:
在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了一项开放、单臂、多中心研究。共有 109 例患者接受了达沙替尼 70mg,每日 2 次治疗(99 例伊马替尼耐药,10 例伊马替尼不耐受)。自诊断至开始治疗的中位时间为 48 个月。达沙替尼治疗的中位持续时间为 3.5 个月,其中 12%患者目前为止接受了>24 个月的治疗。24 个月时的主要分子学缓解率(在 19 例达到 CCyR 的患者中进行评价)为 68%。
表 6 报告了更多的疗效结果。
急淋变 CML 和 Ph+ ALL:
在伊马替尼治疗耐药或不耐受的急淋变 CML 或 Ph+ ALL 患者中进行了一项开放、单臂、多中心研究。共有 48 例急淋变 CML 患者接受了达沙替尼 70mg,每日 2 次治疗(42 例伊马替尼耐药,6 例伊马替尼不耐受)。自诊断至开始治疗的中位时间为 28 个月。达沙替尼治疗的中位持续时间为3 个月,其中 2%患者目前为止接受了>24 个月的治疗。24 个月时的主要分子学缓解率(所有 22 例接受治疗达到 CCyR 的患者)为 50%。此外,46 例 Ph+ ALL 患者接受了达沙替尼 70mg,每日 2 次治疗(44 例伊马替尼耐药,2 例伊马替尼不耐受)。自诊断至开始治疗的中位时间为 18 个月。达沙替尼治疗的中位持续时间为 3 个月,其中 7%患者目前为止接受了>24 个月的治疗。24 个月时的主要分子学缓解率(所有 25 例接受治疗达到 CCyR 的患者)为 52%。表 6 报告了更多的疗效结果。
值得注意的是,达沙替尼治疗可快速达到主要血液学缓解(MaHR)(大部分急淋变 CML 患者和 Ph+ ALL 患者分别在达沙替尼首次给药后 35 天内和 55 天内达到 MaHR)。
表 6:本品 II 期单臂临床研究中的疗效
本表格描述的数据来源于以 70mg 每日 2 次为起始剂量的研究。推荐起始剂量见【用法用量】。
a 粗体的数字为主要终点的结果。
b 血液学缓解标准(4 周后所有经证实的缓解):主要血液学缓解(MaHR)=完全血液学缓解(CHR)+无白血病证据(NEL)。
CHR(慢性期 CML):WBC≤ULN,血小板<450,000/mm3,外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%,外周血中嗜碱性粒细胞<20%,无髓外浸润。
CHR(进展期 CML/Ph+ ALL):WBC≤规定的 ULN,ANC≥1,000/mm3,血小板≥100,000/mm3,外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,骨髓原始细胞≤5%,外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%,外周血中嗜碱性粒细胞<20%,无髓外浸润。
NEL:除了 ANC≥500/mm3 且<1,000/mm3,或血小板≥20,000/mm3 且≤100,000/mm3 之外,与 CHR 标准相同。
c 细胞遗传学缓解标准:完全(中期分裂相 Ph+ 0%)或部分(>0%-35%)。MCyR(0%-35%)包括完全缓解和部分缓解。
n/a=不适用 CI=置信区间 ULN=正常上限。
尚未对达沙替尼治疗后接受骨髓移植患者的结果进行完整的评价。
III 期临床试验
在对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期、加速期或急粒变 CML 及 Ph+ALL 患者中进行的 III 期临床研究。
进行了 2 项随机、开放研究来评价达沙替尼每日 1 次给药与达沙替尼每日 2 次给药的疗效。以下数据基于开始达沙替尼治疗之后最少 2 年和 7 年的随访结果。
1、在慢性期 CML 研究中,主要终点是伊马替尼耐药患者中的 MCyR。主要的次要终点是伊马替尼耐药患者中基于总日剂量水平下的 MCyR。其它的次要终点包括 MCyR 的持续时间、PFS 和总体生存率。共有 670 例患者(497 例伊马替尼耐药)被随机至达沙替尼 100mg,每日 1 次组,140mg每日 1 次组,50mg 每日 2 次组或 70mg 每日 2 次组。最少 5 年的随访时所有仍接受治疗的患者(n=205)的中位治疗持续时间为 59 个月(范围 28-66 个月)。7 年的随访时所有患者的中位治疗持续时间为 29.8 个月(范围<1-92.9 个月)。
所有达沙替尼治疗组均有效,其中每日 1 次方案组在主要疗效终点上具有相当于(非劣效于)每日 2 次方案组的疗效(MCyR 上的差异为 1.9%;95%置信区间[-6.8%-10.6%]);然而,100mg、每天 1 次方案证实能够改善安全性和耐受性。表 7 和表 8 列出了疗效结果。
表 7:III 期剂量优化研究中 SPRYCEL 的有效性:对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML 患者(2 年结果)
a 接受推荐的 100mg,每天 1 次起始剂量报告的结果
b 血液学缓解标准(4 周后所有经证实的缓解):CHR(慢性期 CML):WBC≤规定的 ULN,血小板<450,000/mm3,外周血中无原始细胞或前髓细胞,外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%,外周血中嗜
碱性粒细胞<20%,未累及髓外。
c 细胞遗传学缓解标准:完全(0% Ph+中期)或部分(>0%-35%)。MCyR(0%-35%)包含完全和部分缓解。
d 主要分子学缓解标准:定义为外周血样本中经 RQ-PCR 提示 BCR-ABL/控制转录≤0.1%。
表 8:III期剂量优化研究中SPRYCEL的远期有效性:对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML患者 a
a 接受推荐的 100mg,每天 1 次起始剂量报告的结果
b 进展定义为:WBC 计数增加,失去 CHR 或 MCyR,中期分裂相 Ph+增加≥30%,经确认的 AP/BP 疾病或死亡。PFS根据意向治疗原则进行分析,患者随访至事件发生,包括后续治疗。根据 Kaplan-Meier 估计值,达沙替尼 100mg,每日 1 次组患者中维持 MCyR 达 18 个月的患者比例为 93%(95% CI:[88%-98%])。
在伊马替尼不耐受的患者中也进行了疗效性评价。在该人群接受 100mg,每日 1 次方案的患者中,有 77%患者达到了 MCyR,67%患者达到了 CCyR。
2、在针对进展期 CML 和 Ph+ ALL 的研究中,主要研究终点为 MaHR。共有 611 例患者随机接受达沙替尼 140mg,每日 1 次或 70mg,每日 2 次治疗。中位的治疗持续时间大约为 6 个月(范围为 0.03-31 个月)。
每日 1 次方案在主要疗效终点上与每日 2 次方案相当(非劣效性)(MaHR 的差异为 0.8%;95%置信区间[-7.1%-8.7%]);然而,140mg、每天 1 次方案证实能够改善安全性和耐受性。表 9 列出了缓解率。
表 9:III 期剂量优化研究中 SPRYCEL 的疗效:进展期 CML 和 Ph+ALL (2 年结果)a
a 在推荐的 140mg、每天 1 次起始剂量下报告的结果(见 4.2 部分)。
b 血液学缓解标准(4 周后所有经证实的缓解):主要血液学缓解(MaHR)=完全血液学缓解(CHR)+无白血病证据(NEL)。
CHR:WBC≤规定的 ULN,ANC≥1,000/mm3,血小板≥100,000/mm3,外周血中无原始细胞或前髓细胞,骨髓原始细胞≤5%,外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%,外周血中嗜碱性粒细胞<20%,未累及髓
外。
NEL:除了 ANC≥500/mm3 且<1,000/mm3,或血小板≥20,000/mm3 且≤100,000/mm3 之外,与 CHR 标准相同。
c MCyR 包含完全(0% Ph+中期)和部分(>0%-35%)缓解。
CI =置信区间;ULN =正常上限。
在接受140mg、每天1次方案治疗的加速期CML患者中,未达到MaHR的中位持续时间以及中位总体生存期,而中位PFS为25个月。
在接受 140mg、每天 1 次方案治疗的急粒变 CML 患者中,中位 MaHR 持续时间为 8 个月;中位 PFS 为 4 个月;中位总体生存期为 8 个月。在接受 140mg、每天 1 次方案治疗的急淋变 CML 患者中,中位的 MaHR 持续时间为 5 个月;中位 PFS 为 5 个月,中位总体生存期为 11 个月。在接受140mg、每天 1 次方案治疗的 Ph+ ALL 患者,中位的 MaHR 持续时间为 5 个月;中位 PFS 为 4 个月,中位总体生存期为 7 个月。
中国临床研究结果
在一项开放、单臂、多中心研究中评估了达沙替尼口服起始剂量为 100mg QD 用于慢性期 CML和起始剂量为 70mg BID 用于进展期 CML(加速期、急粒变和急淋变)或 Ph+ ALL 对中国患者的安全性和疗效。所有患者既往均接受过伊马替尼治疗,且对伊马替尼治疗耐药或不耐受。为了提高疗效或控制毒性,允许进行剂量调整(见【用法用量】)。
在慢性期患者中,主要疗效终点是主要细胞遗传学缓解(MCyR)。在进展期 CML 或 Ph+ ALL患者中,主要研究终点是 CHR 和 OHR。此外,还报告了进展期 CML 或 Ph+ ALL 患者中的主要血液学缓解(MaHR)率。研究共入选 140 例患者,其中 121 例患者(59 例慢性期 CML 患者,25 例加速期 CML 患者,35 例急变期 CML 患者,2 例 Ph+ ALL 患者)至少接受了 1 个达沙替尼给药剂量。由于入选的伊马替尼不耐受患者数量较少(N=9,6.7%),因此该患者组的结果没有单独列出,而与伊马替尼耐药患者的结果合并。
慢性期 CML:
共 59 例患者接受了达沙替尼 100mg QD 治疗。自诊断至开始治疗的中位时间为 46.3 个月(范围:5.42-214.6)。在 78.0%患者中,伊马替尼的最高剂量为 400-600mg/日。除伊马替尼之外,81.4%患者之前接受过羟基脲或阿那格雷治疗,52.5%患者之前接受过干扰素治疗。中位治疗持续时间为19.32 个月(范围为 1.64-29.70 个月)。日平均剂量中值为 97.0mg/日,范围为 39.0-140.0mg/日。在12 个月的随访期内,MCyR 率为 50.8%,CCyR 率为 44.1%。达到 MCyR 的中位时间为 12.1 周。疗效结果见表 9。在至少 12 个月的随访期内,30 例达到 MCyR 的患者中无 1 例患者出现疾病进展。大多数(55 例[93.2%])慢性期 CML 患者在 18 个月随访期内无疾病进展。
加速期 CML:
共 25 例加速期 CML 患者接受了达沙替尼 70mg BID 治疗。自诊断至开始治疗的中位时间为72.0 个月(范围:18.04-140.71)。在 60.0%患者中,伊马替尼的最高剂量为 400-600mg/日。在 40%患者中,伊马替尼的最高剂量大于 600mg/日。除伊马替尼之外,88%患者之前接受过羟基脲或阿那格雷治疗,76%患者之前接受过干扰素治疗,52%患者之前接受过除伊马替尼、羟基脲或阿那格雷或干扰素之外的化疗。中位治疗持续时间为 20.99 个月(范围为 3.35-29.60 个月)。日平均剂量中值为 116mg/日,范围为 75-195mg/日。在 18 个月的随访期内,CHR 率为 52.0%,OHR 率为 92.0%,MaHR 率为 84.0%。40.0%患者达到了 MCyR,28%患者达到了 CCyR。达到 CHR 的中位时间为 16.0周,达到 MaHR 的中位时间为 12 周。疗效结果见表 9。在 18 个月的随访期内,11 例达到 CHR 的患者中有 2 例患者在此研究期内失去了 CHR。大多数(16 例[64.0%])加速期 CML 患者在 18 个月随访期内无疾病进展。
急淋变或急粒变 CML 和 Ph+ ALL:
共 37 例急变期 CML/Ph+ ALL 患者接受了达沙替尼 70mg BID 治疗。自诊断至开始治疗的中位时间为 30.4 个月(范围:4.04-276.96)。在 67.6%患者中,伊马替尼的最高剂量为 400-600mg/日。在29.7%患者中,伊马替尼的最高剂量大于 600mg/日。除伊马替尼之外,81.1%患者之前接受过羟基脲或阿那格雷治疗,43.2%患者之前接受过干扰素治疗,62.2%患者之前接受过除伊马替尼、羟基脲或阿那格雷或干扰素之外的化疗。中位治疗持续时间为 3.06 个月(范围为 0.30-26.84 个月)。日平均剂量中值为 137mg/日,范围为 41-179mg/日。在 18 个月的随访期内,CHR 率为 16.2%,OHR 率为35.1%,MaHR 率为 29.7%。21.6%患者达到了 MCyR,16.2%患者达到了 CCyR。达到 CHR 或 MaHR的中位时间为 12 周。疗效结果见表 9。在最短 18 个月的随访期内,6 例达到 CHR 的患者中有 1 例患者在此研究期内失去了 CHR。急变期 CML 和 Ph+ ALL 患者的中位 PFS 为 4.3 个月(2.6-7.4 个月)。
表 10:基于中国患者的单臂临床研究疗效 a
a 粗体数字是主要终点的结果。
b 细胞遗传学缓解的标准:主要血液学缓解(MaHR)=完全血液学缓解(CHR) + 无白血病证据(NEL)。CHR(慢性期 CML):白细胞≤规定的 ULN,血小板<450,000/mm3,外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,外周血中幼粒细胞+晚幼粒细胞<5%,外周血中嗜碱性粒细胞<20%,髓外组织未受波及。CHR(进展期 CML/Ph+ ALL):白细胞≤规定的 ULN,ANC≥1000/mm3,血小板≥100,000/mm3,外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,骨髓原始细胞≤5%,外周血中幼粒细胞+晚幼粒细胞<5%,外周血中嗜碱性粒细胞<20%,髓外组织未受波及。
NEL:与 CHR 的标准相同,但 ANC≥500/mm3 并且<1,000/mm3,或血小板≥20,000/mm3 并且≤100,000/mm3。
c 细胞遗传学缓解的标准:完全(中期分裂相 Ph+ 0%)或者部分(>0%-35%)。MCyR(0%-35%)包括完全和部分缓解。
n/a=不适用 CI=置信区间。
药理毒理为多酪氨酸激酶抑制剂,可抑制BCR-ABL、SRC家族(SRC、LCK、YES、FYN)、c-KIT、EPHA2和PDGFRS等激酶。在体外,达沙替尼片对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的白血病细胞株有活性,可抑制BCR-ABL来表达的CML和ALL细胞株的生长。
储藏常温密封,阴凉干燥保存。