产品介绍本品具有长效支气管扩张作用,适用于慢性阻塞性肺病(COPD)的长期维持治疗,一日一次用于缓解COPD患者的症状。
用法用量本品仅用于经口吸入。成人推荐剂量是每次吸入本品62.5μg/25μg,每日一次。本品应在每天同一时间给药,每日一次,以维持支气管扩张作用。最大剂量是每次吸入本品62.5μg/25μg,每日一次。特殊群体:儿童及青少年:本品不适用于儿童及青少年。老年患者:年龄超过65岁的患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。肾功能不全患者:肾功能不全患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。肝功能不全患者:轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能不全患者中对本品用药进行研究,应慎用(参见【药代动力学】)。
禁忌1.对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。2.严重乳蛋白过敏的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇:尚无孕妇使用乌美溴铵/维兰特罗的数据。动物研究表明,给予维兰特罗暴露后的生殖毒性没有临床相关性(参见【药理毒理】)。
妊娠期内不宜使用乌美溴铵/维兰特罗,除非药物对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险。
哺乳:未知乌美溴铵或维兰特罗是否在人乳汁中分泌。然而,在人乳汁中可以检测到其他β2肾上腺素受体激动剂。不能排除其对新生儿/婴儿的风险。决定是否停止哺乳或者停用乌美溴铵/维兰特罗治疗时,必须考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益。
生育力:尚无乌美溴铵/维兰特罗对人生育力影响的数据。动物研究表明,乌美溴铵或维兰特罗对生育力没有影响。
儿童用药儿童禁用本品。尚未在儿科患者中建立本品的安全性和疗效。
老年用药参见【用法用量】
药物相互作用β肾上腺素受体阻滞剂
含有β肾上腺素受体阻滞剂的药品可能减弱或拮抗β2肾上腺素受体激动剂(如维兰特罗)的作用。应避免同时使用非选择性或选择性β肾上腺素受体阻滞剂,除非有强有力的合并用药理由。
基于代谢和转运体的相互作用
维兰特罗是细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的底物。合并使用强效CYP3A4抑制剂(如,酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦、泰利霉素)也许会抑制维兰特罗的代谢并增加其全身暴露量。健康受试者合用酮康唑(400 mg)可使维兰特罗的平均AUC(0-t)和Cmax分别增加65%和22%。维兰特罗暴露量的增加与β-肾上腺素受体激动剂相关的对心率、血钾或QT间期(用Fridericia法校正)的全身作用增加无关。乌美溴铵/维兰特罗与酮康唑或其他已知的强效CYP3A4抑制剂合用时应谨慎,因为有可能增加维兰特罗的全身暴露量,使得发生不良反应的可能性增加。维拉帕米(一种中效CYP3A4抑制剂)对维兰特罗的药代动力学没有显著影响。
乌美溴铵是细胞色素P450 2D6(CYP2D6)的底物。在缺乏CYP2D6的健康受试者(弱代谢者)中评估了乌美溴铵的稳态药代动力学。在4倍剂量水平,未见其对乌美溴铵 AUC或Cmax的影响。在8倍剂量水平,观察到乌美溴铵 AUC大约增加1.3倍,对乌美溴铵 Cmax没有影响。基于这些数据的变化程度,乌美溴铵/维兰特罗与CYP2D6抑制剂合用或在遗传上缺乏CYP2D6活性(弱新陈代谢者)的患者中给予乌美溴铵/维兰特罗时,无预期的临床相关的药物相互作用。
乌美溴铵和维兰特罗均是P-糖蛋白转运体(P-gp)的底物。在健康受试者中评估了中效P-gp抑制剂维拉帕米(240 mg,每日一次)对乌美溴铵和维兰特罗的稳态药代动力学的作用。没有观察到维拉帕米对乌美溴铵或维兰特罗Cmax的影响。观察到乌美溴铵 AUC增加大约1.4倍,对维兰特罗AUC没有影响。基于这些数据的变化程度,乌美溴铵/维兰特罗与P-gp抑制剂合用时,无预期的临床相关的药物相互作用。
其他抗毒蕈碱或拟交感药
尚未研究并且不推荐乌美溴铵/维兰特罗与其他长效毒蕈碱拮抗剂、长效β2肾上腺素激动剂或含有其中一种制剂合用,因为可能增加已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂或β2肾上腺素受体激动剂的不良反应(参见【注意事项】和【药物过量】)。
低钾血症
与甲基黄嘌呤衍生物、类固醇或非保钾利尿剂合用治疗低钾血症可能增强β2肾上腺素受体激动剂的可能的低血钾作用,因此应慎用(参见【注意事项】)。
COPD的其他治疗药物
尽管尚未进行正式的体内药物相互作用研究,但乌美溴铵/维兰特罗已与其他COPD药物(包括短效拟交感支气管扩张剂)和吸入性糖皮质激素合用,没有药物相互作用的临床证据。
药理毒理药理作用
本品为乌美溴铵与维兰特罗组成的复方制剂。乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂,主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上M3型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。
维兰特罗是选择性长效β2肾上腺素受体激动剂,对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用,该酶可催化ATP转化为环状-3’,5’-磷酸腺苷(cAMP)从而升高cAMP水平,松弛支气管平滑肌并抑制细胞(尤其是肥大细胞)释放速发型超敏反应介质。
毒理研究
乌美溴铵
遗传毒性:Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:试验剂量下未发现乌美溴铵对大鼠生育力的不良影响。大鼠皮下注射给予乌美溴铵180μg/kg/天(大鼠体内暴露量约为临床推荐剂量62.5μg下人体暴露量的80倍)可引起母体体重增加、摄食量降低以及胎仔断奶前体重轻微下降,未发现给药相关的围产期毒性。乌美溴铵可能泌入大鼠乳汁,是否泌入人乳汁不明。
致癌性:2年致癌性试验中,大鼠、小鼠分别吸入给予乌美溴铵137和295/200μg/kg/天(雄性/雌性)(暴露量约为成人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的20倍和25/20倍),未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。
维兰特罗:遗传毒性:Ames试验、体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验、程序外DNA合成试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性,体外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。
生殖毒性:雄性和雌性大鼠吸入给予维兰特罗,最高剂量为31500和37100μg/kg/天(按成年人体表面积计算约为临床推荐剂量的12000和14500倍),未发现对生育力的显著影响。兔吸入给予维兰特罗(给药剂量下暴露量约为人临床暴露量的6倍)可引起与其它β2受体激动剂相似的胚胎-胎仔毒性反应,如腭裂、眼睑裂、胸骨融合和四肢弯曲/旋转障碍。母兔吸入或皮下注射给予维兰特罗,剂量分别为5740或300μg/kg/天(暴露量约为临床推荐吸入剂量下人体暴露量的450倍)可引起胚胎脊椎椎体和掌骨骨化不全。兔皮下注射给予维兰特罗(暴露量约为临床剂量22μg下人体暴露量的36倍)未观察到给药相关异常反应。未观察到维兰特罗对大鼠的胚胎-胎仔生殖毒性。大鼠经口给予维兰特罗10000μg/kg/天(按体表面积计算约为人临床最大推荐剂量的3900倍)未观察到对围产期和仔鼠出生后发育的显著影响。维兰特罗是否泌入人乳汁尚不明确,但人乳汁中曾检测到其他β2受体激动剂。
致癌性:小鼠2年致癌性试验中,雌性吸入给予维兰特罗29500μg/kg/天(暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的7800倍)可引起卵巢间质管状腺瘤发生率增加,吸入给予615μg/kg/天剂量下(暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的210倍)未见致癌性。大鼠2年致癌性试验中,雌性吸入给予维兰特罗,剂量大于等于84.4μg/kg/天(暴露量大于等于人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的20倍)时可引起卵巢系膜平滑肌瘤显著增加,并可缩短垂体肿瘤潜伏期。吸入剂量为10.5μg/kg/天(暴露量约为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的1倍)时未见致癌性。维兰特罗对啮齿类动物的致癌性与以前对其他β肾上腺素能受体激动剂药物报道相似。
复方研究:与单独给药相比,乌美溴铵和维兰特罗联合吸入给药的单药全身暴露量(AUC和Cmax)相似或较低。未观察到复方中单药对其他成分暴露量的增加效应。
乌美溴铵和维兰特罗联合给药毒性试验包括:大鼠和犬4 周、犬13 周重复吸入给药毒性以及静脉给药心血管毒性试验。与单药相比,大鼠和犬4周毒性试验未发现新的毒性,大鼠上呼吸道观察到中度刺激加重效应。13 周联合给药对犬心血管的作用与维兰特罗单药相似,为β2-受体激动剂药理作用相关的反射性心动过速和外周血管扩张。镜下可观察到犬喉粘膜混合性炎性细胞浸润,推测与给药局部刺激性有关。以上重复给药毒性试验中,与单药相比,联合给药未观察到全身暴露量的升高。
储藏密封,不超过30℃干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内,以免受潮,仅在开始使用前取出。
如果冷藏,则至少在首次使用前1小时将吸入器恢复至室温,使用后不超过30℃干燥处保存。