产品介绍本品单药适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。
用法用量推荐剂量 本品推荐剂量为3mg/kg,静脉注射每2周一次,每次持续60分钟,直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。 只要观察到临床获益,应继续本品治疗,直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。有关永久停用或暂停给药的指南,请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南(详见注意事项)。 特殊人群 儿童人群 尚未确立本品在18岁以下儿童的安全性和疗效。老年人群 老年患者(≥65 岁)无需调整剂量(参见药理毒理和药代动力学)。来自75岁或以上NSCLC患者的数据有限,不能就该人群得出相关结论。肾损伤 根据群体药代动力学结果,轻或中度肾损伤患者无需调整剂量(参见药代动力学)。重度肾损伤患者的数据有限,不能就该人群得出相关结论。 肝损伤 根据群体药代动力学结果,轻或中度肝损伤患者无需调整剂量(参见药代动力学)。没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究。重度(总胆红素> 3倍UIN和任何AST)肝损伤患者必须慎用本品。 给药方法 本品仅供静脉注射使用。在60分钟时间静脉输往本品。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2-1.2 μm)。 本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。 本品可采用10 mg/mL溶液直接输注,或者采用注射用氯化钠溶液<9 mg/mL,0.9%)或注射用葡萄糖溶液(50 mg/mL,5%)稀释,浓度可低至1 mg/mL。
禁忌对活性成份或(成份)所列的任何辅料存在超敏反应的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 尚无妊娠女性使用纳武利尤单抗的数据。动物研究已经显示具有胚胎胎儿毒性(参见药理毒理)。已知人lgG4会穿过胎盘屏障,而纳武利尤单抗是一种lgG4;所以,纳武利尤单抗有可能会经母体传输至发育中的胎儿。不建议在妊娠期间、在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用纳武利尤单抗,除非临床获益大于潜在风险。应在最后一次应用纳武利尤单抗后至少5个月内采用有效避敬措施。 哺乳 尚不清楚纳武利尤单抗是否会经人乳分泌。 由于许多药品(包括抗体)会在人乳中分泌,因此,无法排除会对新生儿/婴儿造成风险。在考虑母乳喂养对孩子的益处以及治疗对妇女的益处后,必须做出是停止母乳喂养还是停止纳武利尤单抗治疗的决定。 生育力 尚未进行评估纳武利尤单抗对生育力影响的研究。因此,纳武利尤单抗对男性和女性生育力的影响不详。
儿童用药尚未确立本品在18岁以下儿童中的安全性和疗效。
老年用药老年患者(≥65岁)无需调整剂量(参见临床试验和药代动力学)。在老年患者(>65岁)和年轻患者(<65岁)间,未报告安全性或疗效总体。上存在差异。来自75岁或以。上NSCLC患者的数据有限,无法就该人群得出相关结论(参见临床试验)。
药物相互作用纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体,尚未进行药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学。 其他相互作用形式 全身性免疫抑制 因可能干扰药效学活性,应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。不过,为了治疗免疫相关性不良反应, 可在开始纳武利尤单抗治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。初步结果显示,纳武利尤单抗治疗开始后应用全身性免疫抑制治疗不会影响纳武利尤单抗疗效。
临床试验非小细胞肺癌
鳞状NSCLC
1.与多西他赛比较的随机、3期研究(CA209017)
在一项3期、随机、开放性研究(CA209017)中评估了纳武利尤单抗3mg/kg作为单
药治疗晚期或转移性鳞状NSCLC的安全性和疗效。研究中纳入了一种含铂两药化疗方案
治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者(18岁或以上)。
无论患者的肿瘤PD-L1状态如何,均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者,排除在研究之外。如果在入选前至少2周其神经系统症状已经
恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少
剂量,则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。
将总计272名患者随机分组,接受纳武利尤单抗3mg/kg(n=135)60分钟静脉给药,
2周一次,或多西他赛(n=137)75mg/m2
、3周一次。只要观察到临床获益,持续进行
治疗,或者直至患者不再能够耐受治疗。于随机分组后9周依照RECIST1.1版进行肿瘤
评估,并在之后每6周评估一次。主要疗效结局评估指标是总生存期(OS)。关键的次
要疗效结局评估指标是研究者评价的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。此外,
使用肺癌症状评分(LCSS)平均症状负荷指数和EQ-5D视觉类比量表(EQ-VAS)评估
了症状改善和总体健康状况。
两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为63岁(范围:39-85),其中44%≥65岁,
11%≥75岁。大多数患者是白人(93%)和男性(76%)。31%的患者将疾病进展报告为
其最近所用既往方案的最佳缓解,45%在完成其最近既往方案后3个月内接受了纳武利尤
单抗治疗。基线ECOG体质状况评分为0(24%)或1(76%)。
总生存期的Kaplan-Meier曲线见图1所示。
在各患者亚组间,一致证明了观察到的OS获益。无论患者的肿瘤是指定的PD-L1阴
性还是PD-L1阳性(肿瘤细胞膜表达临界值为1%、5%或10%),均观察到了生存获益。
不过,尚未完全阐明这一生物标志物(肿瘤PD-L1表达)的作用。在最少24.2个月随访
期间各亚组间一致证明了OS获益。
研究CA209017中包含的≥75岁患者人数有限(纳武利尤单抗组11名,多西他赛组
18名)。纳武利尤单抗显示OS(HR=1.85;95%CI:0.76,4.51)、PFS(HR=1.76;95%
CI:0.77,4.05)和ORR(9.1%相对于16.7%)在数值上无明显获益。由于样本量小,无法
根据这些数据得出确切的结论。
疗效结果见表8所示。
0或1的患者(18岁或以上)。已知EGFR突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位的患者
还允许曾经使用过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。无论患者的肿瘤PD-L1状态如何,均
可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者,排除在研
究之外。如果在入选前至少2周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或
者按照<10mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量,则接受过治疗的脑转移患者有
资格参加。
将总计582名患者随机分组,接受纳武利尤单抗3mg/kg(n=292)60分钟静脉给药,
2周一次,或多西他赛(n=290)75mg/m2
、3周一次。只要观察到临床获益,持续进行
治疗,或者直至患者不再能够耐受治疗。依照1.1版RECIST进行肿瘤评估。主要疗效结
局评估指标是OS。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的ORR和PFS。进行额外
的预定亚组分析以评估1%、5%和10%预定水平下对肿瘤PD-L1表达的疗效。在预定分析
中,因区间内的样本量小,未依照不同的PD-L1表达水平区间进行评估。
随机分组前,系统地采集研究前肿瘤组织样本,以根据肿瘤PD-L1表达情况进行预先
计划的疗效分析。采用PD-L1IHC28-8pharmDx检测肿瘤PD-L1表达。
中位年龄为62岁(范围:21-85),其中34%≥65岁,7%≥75岁。大多数患者是白
人(92%)和男性(55%)。基线ECOG体质状况评分为0(31%)或1(69%)。79%的
患者为曾经/目前吸烟者。
总生存期的Kaplan-Meier曲线见图2所示。
试验证明,当观察到413例事件时(最终分析时93%的计划事件数)进行预定的中期
分析时,随机分配至纳武利尤单抗组的患者与多西他赛组患者相比,OS出现统计学显著
性改善。疗效结果见表9所示。
在纳武利尤单抗组79%的患者和多西他赛组77%的患者中检测到了可量化的肿瘤PDL1
表达。在≥1%(53%相对于55%)、≥5%(41%相对于38%)或≥10%(37%相对于
35%)每一预定的肿瘤PD-L1表达水平下,两个治疗组(纳武利尤单抗相对于多西他赛)
间的肿瘤PD-L1表达水平均衡。
所有预定表达水平下,纳武利尤单抗组有肿瘤PD-L1表达的患者显示发生生存期改善
的可能大于多西他赛组,而在低或无肿瘤PD-L1表达的患者中,生存期与多西他赛组相
似。就ORR而言,PD-L1表达增高与更高的ORR有关。相比总人群,在无PD-L1表达患
者(18.3个月相对于5.6个月)和PD-L1表达患者(16.0个月相对于5.6个月)中,纳武
利尤单抗的中位缓解持续时间大于多西他赛。
表10总结了肿瘤不同PD-L1表达的ORR和OS结果。
在亚组分析中,从未吸烟者或肿瘤携带有EGFR活化突变的患者中,并未显示相比多
西他赛有生存期获益;不过,因患者人数少,无法根据这些数据得出确切的结论。
鳞状和非鳞状NSCLC
3.与多西他赛比较的随机、3期研究(CA209078)
在一项3期、随机、开放性研究(CA209078)中评估了纳武利尤单抗3mg/kg作为单
药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。排除了在非鳞状NSCLC有
EGFR突变的患者,或已知ALK易位的患者。研究中纳入一种既往含铂两药化疗方案治疗
过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者(18岁或以上)。无论
研究前患者肿瘤的PD-L1表达状态如何,均可入选,并按PD-L1表达进行分层(1%临界
值)。接受过治疗的脑转移患者,如果在入选前至少2周其神经学病情已经恢复至基线水
平、停用皮质类固醇或者按照<10mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量,则可以
入组。
总计504名患者按2:1比例随机分组,接受纳武利尤单抗3mg/kg(n=338)60分钟静脉
给药,2周一次,或多西他赛(n=166)75mg/m2
、3周一次。治疗持续进行,只要观察到
临床获益,或直至患者不能耐受治疗。随机之后每6周一次进行肿瘤评估(依照RECIST版
本1.1)。主要疗效结局评估指标是OS。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的
ORR、PFS和TTF(至治疗失败的时间)。此外,分别使用肺癌症状评分(LCSS)平均症
状负荷指数和EQ-5D视觉类比量表(EQ-VAS)评估了症状改善和总体健康状况。
两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为60.0岁(范围:27-78),其中25.2%≥65岁,
2.4%≥75岁。大多数患者是中国人(90.7%)和男性(78.8%)。所有入组患者中有20.6%
的疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解,53.6%在完成其最近既往方案后3个
月内接受了纳武利尤单抗或多西他赛。基线ECOG体质状况评分为0(13.5%)或1
(86.3%)。39.1%为鳞癌,70.2%为目前吸烟者或曾经吸烟者,50.0%为PD-L1表达者。
该研究证实,在预先设定的期中分析即观察到301个事件(占最终分析计划事件数的
79%)时,相较于多西他赛组,随机至纳武利尤单抗组患者的总生存期有统计学意义的改
善。
总生存期的Kaplan-Meier曲线如图3所示。
最短随访8.8个月时,纳武利尤单抗组的总生存期优于多西他赛组,风险比(HR)为
0.68[95%CI:0.54,0.87],分层对数秩检验p值为0.0017。纳武利尤单抗组和多西他赛组的
中位OS分别为11.99个月(95%CI:10.35-14.00)和9.63个月(95%CI:7.62-11.24)。疗
效结果见表11所示。
经过超过两年的长期随访(最短随访时间25.9个月),在CA209078研究,纳武利尤
单抗相比于多西他赛,继续证实了具有临床意义的OS的改善,OS的风险比0.75(95%
CI:0.61,0.93)。两年OS率在纳武利尤单抗组是28%、多西他赛是18%。
在90.5%的纳武利尤单抗组患者以及91%的多西他赛组患者检出可量化的肿瘤PD-L1
表达。在各个预先定义的肿瘤PD-L1表达水平,<1%(45.1%vs44.4%)和≥1%(54.9vs.
55.6%),肿瘤PD-L1表达水平在两个治疗组(纳武利尤单抗vs多西他赛)间均衡。
在所有定义的肿瘤PD-L1表达亚组均证明了相比多西他赛,纳武利尤单抗改善生存期
的可能性更大。
表12:不同肿瘤PD-L1表达、不同组织学的OS结果总结,最短随访8.8个月
头颈部鳞状细胞癌
4.与研究者选择的药物比较的随机、3期研究(CA209141)
在一项3期、随机(2:1)、开放性研究(CA209141)中评估了纳武利尤单抗单药治
疗转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的安全性和疗效。研究纳入了经组织学
证实的复发性或转移性SCCHN(口腔、咽、喉)、III/IV期,不适合局部根治性治疗(手
术或放疗,联合或不联合化疗)且在接受含铂治疗期间或之后6个月内出现疾病进展且
ECOG体质状况评分为0或1的患者(≥18岁)。既往含铂治疗可用在辅助治疗、新辅助治疗、原发疾病治疗、复发性或转移性的情况下。无论患者的肿瘤PD-L1或人乳头瘤病毒
(HPV)状态如何,均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、需要免疫抑制剂治疗的疾
病、复发性或转移性鼻咽癌、原发性部位不详的鳞状细胞癌、唾液腺或非鳞状组织学来源
的肿瘤(例如,粘膜黑色素瘤)以及活动性脑或软脑膜转移的患者,排除在研究之外。接
受过治疗的脑转移患者,如果在入选前至少2周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停
用皮质类固醇或者按照<10mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量,则有资格参加。
将总计361例患者随机分组,试验组接受纳武利尤单抗3mg/kg(n=240)60分钟静
脉给药,2周一次,对照组(研究者选择的药物)接受西妥昔单抗(n=15),400mg/m2
负荷剂量,然后250mg/m2
,每周一次,或者甲氨蝶呤(n=52)40至60mg/m2每周一次,
或者多西他赛(n=54)30至40mg/m2
,每周一次。随机化按既往是否接受过西妥昔单抗
治疗分层。只要观察到临床获益,治疗将持续直至患者不再能够耐受治疗。于随机分组后
9周依照RECIST1.1版进行肿瘤评估,并在之后每6周评估一次。如果患者有临床获益且
根据研究者的判定可以耐受研究药物,则允许接受纳武利尤单抗治疗的患者在首次出现研
究者评估符合RECIST1.1版定义的疾病进展时继续治疗。主要疗效指标是所有随机化患
者的OS。关键次要疗效指标是研究者评估的PFS和ORR。根据肿瘤PD-L1表达水平,进
行预设的亚组疗效分析。
两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为60岁(范围:28-83),其中31%≥65岁,
5%≥75岁;83%是男性,83%是白人,12%是亚洲人,4%是黑人。基线ECOG体质状况
评分为0(20%)或1(78%),77%为曾经/当前吸烟者,90%患有IV期疾病,66%患有
两个或多个病灶,45%的病人只接受了一线既往全身性治疗,其余55%接受了两线或更多
线的既往全身性治疗。经研究者评估原发部位是口咽癌的患者需接受HPV检测(通过p16
免疫组织化学[IHC]测定),25%的入组患者HPVp16呈阳性。
随机分组前,系统地采集肿瘤组织样本,以根据肿瘤PD-L1表达(采用PD-L1IHC
28-8pharmDx检测)情况进行预先计划的疗效分析。在整个研究人群中,76.2%(275/361)
的患者具有可量化的PD-L1表达。在具有可量化结果的275例患者中,57.8%(159/275)
为PD-L1阳性SCCHN,定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%,42.2%(116/275)为PD-L1
阴性SCCHN,定义为表达PD-L1的肿瘤细胞<1%。PD-L1阳性患者的比例在两个治疗组
组间均衡(纳武利尤单抗vs研究者选择的药物:55.8%vs61.2%)。
预先设定的期中分析(最终分析时78%的计划事件数)结果显示:在PD-L1阳性的
患者中,相较于对照组(研究者选择的药物),随机分配至纳武利尤单抗组患者的OS具
有显著改善,OS的风险比为0.55(95%CI:0.36,0.83),纳武利尤单抗组和对照组的中
位OS分别为8.7和4.6个月。CA209141研究的疗效结果如表13所示。肿瘤PD-L1表达
≥1%患者的总生存期的Kaplan-Meier曲线如图4所示。
胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌(GC,GEJC或EAC)
5.纳武利尤单抗联合化疗对比单独化疗的随机、3期研究(CA209649)
CHECKMATE-649是一项在既往未经治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或
食管腺癌患者中进行的随机、多中心、开放性研究。研究入组患者不限PD-L1状态,在中
心实验室使用PD-L1IHC28-8pharmDx试剂盒对肿瘤标本进行前瞻性评价。该项研究排
除了已知人表皮生长因子受体2(HER2)阳性患者或未经治疗的中枢神经系统(CNS)
转移患者。患者随机接受以下治疗方案之一:
纳武利尤单抗240mg联合FOLFOX(氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂),每2周一次
或FOLFOX,每2周一次。
纳武利尤单抗360mg联合CapeOX(卡培他滨和奥沙利铂),每3周一次或
CapeOX,每3周一次。
患者接受治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或最长2年纳武利尤单抗治疗。对
于接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者且化疗终止时,纳武利尤单抗单药治疗的用法可
为240mg每2周一次、360mg每3周一次或480mg每4周一次。
随机分层因素包括肿瘤细胞PD-L1状态(≥1%vs.<1%或不确定)、地区(亚洲vs.
美国vs.全球其他地区)、ECOG体能状态(0vs.1)和化疗方案(FOLFOXvs.CapeOX)。
主要疗效终点指标为PD-L1CPS(联合阳性评分)≥5患者的PFS(由BICR评估)和OS。
其他疗效终点指标包括所有随机患者的OS和PFS以及PD-L1CPS≥5和所有随机患者的
ORR。根据RECISTv1.1每6周进行一次肿瘤评估,直至第48周(含),此后每12周进
行一次。
总计1581例患者被随机分配,接受纳武利尤单抗联合化疗(n=789)或化疗(n=
792)。试验患者的基线特征为:中位年龄61岁(范围:18至90岁),39%的患者年龄
≥65岁,70%的患者为男性,24%的患者为亚洲人,69%为白人。患者的基线ECOG体能
状态为0(42%)或1(58%)。70%的患者为胃腺癌,16%的患者为胃食管连接部腺癌,
13%的患者为食管腺癌。
CHECKMATE-649证实PD-L1CPS≥5患者的OS和PFS具有统计学意义的显著改善。
在所有随机患者的OS也证实具有统计学意义的显著改善。最短随访时间为12.1个月。有
效性结果列于表14和图5、6中。
胃/胃食管连接部腺癌
6.与安慰剂比较的随机、3期研究(ONO-4538-12/CA209316)
在一项3期、随机、双盲的研究(ONO-4538-12/CA209316)中评估了纳武利尤单抗
作为单药治疗晚期或复发性胃癌(包括胃食管连接部癌)的安全性和疗效。研究纳入了既
往经过两种或两种以上治疗方案,难治性疾病或对标准治疗不耐受的成人患者。ECOG体
质状况评分为0或1且无论PD-L1表达水平如何的患者,均可入选。存在慢性、复发性自
免疫疾病、间质性肺病、肺纤维化、症状性脑转移、憩室炎,症状性胃肠溃疡疾病或腹水
需要治疗的患者,排除在研究之外。
将总计493名患者随机分组,接受纳武利尤单抗3mg/kg(n=330)60分钟静脉给药,
2周一次,或安慰剂(n=163)。基于地域(日本、韩国和中国台湾),ECOG体质状况
评分(0和1)及转移器官数(≤1和≥2)进行随机化分层。如果患者获得临床获益、可
耐受研究药物且ECOG体质状况评分保持稳定,则患者首次出现研究者根据1.1版
RECIST评估的疾病进展后,可继续治疗,直至再次出现经RECIST评估的进展性疾病。
第一年每6周一次肿瘤评估,之后每12周一次。主要结局评估指标是总生存期(OS)。
次要结局评估指标包括研究者评估的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。
各治疗组之间基线特征均衡。纳武利尤单抗组的中位年龄为62岁(范围:20-83岁),
其中141/330(42.7%)≥65岁,30/330(9.1%)≥75岁。大多数患者为男性,99.7%为亚
洲人,47名(9.5%)为中国台湾人。各治疗组之间疾病特征均衡。在纳武利尤单抗组中,
41%的患者有复发性疾病,有82.4%和9.1%的患者原发部位分别为胃和胃食管连接部,71%
的ECOG评分为1。所有患者都接受过至少2种既往治疗方案,大多数纳武利尤单抗治疗
组的患者接受过氟嘧啶(99.7%)、铂(94.2%)、紫杉烷(86.1%)治疗或伊立替康
(74.8%)既往治疗。
最短随访时间约为6个月,纳武利尤单抗组的患者与安慰剂组相比,OS(HR=0.63
[95%CI:0.51,0.78])出现统计学显著性改善。在12个月和24个月的随访中也证实了OS
的改善。疗效结果见表15和图7。
在各患者亚组间(年龄、性别、基线ECOG体质状况、肿瘤部位,既往治疗、组织学
类型、初次诊断分期和肿瘤 PD-L1 表达),证明了观察到的 OS 获益的一致性。在 47 名
中国台湾亚组人群(占总人群的 9.5%)中,纳武利尤单抗组(n = 32)相比于安慰剂组
(n = 15)观察到的生存获益与总人群一致。
在欧洲和美国进行的另一项单臂、开放标签、1/2 期研究(CA209032)也评估了疗效,
结果显示了非亚洲人群临床活性的一致性。
恶性胸膜间皮瘤
7. 相比化疗,纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的随机 III 期研究(CA209743)
在一项随机、开放性 III 期研究(CA209743)中,评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2
周一次与伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次联合治疗的安全性和疗效。该研究纳入了经组织
学证实且既往未经治疗的上皮样或非上皮样组织学恶性胸膜间皮瘤患者(18 岁或以
上),ECOG 体能状态为 0 或 1,在首次研究治疗后 14 天内未进行姑息性放疗。无论患
者的肿瘤 PD-L1 状态如何,均可入选。
患有原发性腹膜、心包、睾丸或鞘膜间皮瘤、间质性肺病、活动性自身免疫病、需要
全身免疫抑制的医学病症和脑转移(除非手术切除或接受立体定向放疗,并且在入组前 3个月内无进展)的患者被排除在试验之外。随机分组按组织学(上皮样 vs.肉瘤样或混合
组织学亚型)和性别(男性 vs.女性)进行分层。
共有 605 名患者被随机分配接受纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗(n = 303)或
化疗(n = 302)治疗。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的患者接受纳武利尤单抗 3
mg/kg 每 2 周一次,30 分钟静脉给药,联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次,30 分钟静脉
给药,最长治疗 2 年。化疗组的患者最多接受 6 个周期的化疗(每个周期为 21 天)。化
疗药包括顺铂 75 mg/m2 和培美曲塞 500 mg/m2或卡铂 5 AUC 和培美曲塞 500 mg/m2
。
治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或治疗长达 24 个月。如果患者临床稳定
并且研究者认为其可从临床获益,则治疗将在疾病进展之后继续进行。因伊匹木单抗导致
的不良反应而停止联合治疗的患者可以继续接受纳武利尤单抗单药治疗。从研究治疗的首
次剂量开始的头 12 个月,每 6 周进行一次肿瘤评估,然后每 12 周进行一次肿瘤评估,直
至疾病进展或研究治疗停止。
CA209743 基线特征在所有治疗组中基本平衡。中位年龄为 69 岁(范围:25-89
岁),72%≥65 岁,26%≥75 岁。大多数患者是白人(85%)和男性(77%)。基线
ECOG 体能状态为 0(40%)或 1(60%),PD-L1≥1%的患者为 80%,PD-L1 <1%的患
者为 20%,75%为上皮样组织学,25%为非上皮样组织学。
CA209743 的主要疗效结局评估指标是 OS。其他疗效终点为 PFS、ORR、缓解持续
时间和疾病控制率(DCR),由设盲独立中心审查(BICR)采用改良的 RECIST 标准进
行评估。
研究证实,在预先指定的中期分析时(至少观察到 403 起事件,占最终分析计划事件
数目的 85%),随机至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者较之化疗组患者 OS 显著
改善。OS 的最短随访时间为 22 个月。
疗效结果如图 8、图 9 和表 16、表 17 所示。
药理毒理药理作用 T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-LI和PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调,通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白G4 (IgG4) 单克隆抗体(HuMAb),可与PD-1受体结合,阻断其与PD-L1和PD-L2 之间的相互作用,阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中,阻断PD-1 活性可抑制肿瘤生长。 毒理研究 生殖毒性 PD-1/PD-L1通路的一个主嬰功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中,阻新PD-L,1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性,增加胎鼠流产。食毁猴从妊娠初期的器官形成期起至分娩,每周给予纳武利尤单抗2次,可见非剂量依耐性地增加流产和胎仔死亡率,纳武利尤单抗在猴中的暴露量为临床剂量3mg/kg时暴露量的9~42倍(以AUC计)。基于其作用机制,胎仔暴露于纳武利尤单抗可增加发生免疫介导紊乱成改变lF常免疫应答的风险,在PD)-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。纳武利尤单抗给药组存活的猴胎仔(给药组18/32,溶媒对照组11/16)未见明显致畸作用,从小生到δ个月,给药组胎仔的神经行为、免疫学和临床病理学参数与溶媒对照组相当。尚未开展纳武利尤单抗的生育力研究,在1个月和3个月的食蟹猴重复给药毒性试验中,纳武利尤单抗对雄性和雌性生殖器官米见明显影响,但研究中的大部分动物尚未性成熟。 其他毒性 在材物模型中,抑制PD-!信号通路叮增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比,感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低,这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1燕因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。
储藏2~8°C避光贮存,不可冷冻。配制后溶液的保存条件,参见[有效期]。