产品介绍不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
用法用量替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者:一般情况下,根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日2次、早晚餐后口服,连续给药28天,休息14天,为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。体表面积(m2) 首次剂量(按替加氟计)<1.25 每次40mg ≥1.25~<1.5 每次50mg ≥1.5 每次60mg 可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题,且医师判断有必要增量时,则可按照上述顺序增加一个剂量等级,上限为75mg/次。如需减量,则按照剂量等级递减,下限为40mg/次。连续口服21天、休息14天,给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m2,为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。用法用量的注意事项: 1、可根据患者情况,参照下述标准增减给药量减量 首次剂量 增量停药 每次40mg 每次50mg 停药←每次40mg 每次50mg 每次60mg 停药←每次40mg←50mg 每次60mg 每次75mg 每个周期内增量不得超过一个剂量等级。 2、若需缩短化疗间期,须确认无本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题,但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实(无临床用药经验)。 3、为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应,每次化疗开始前须进行实验室检查(血常规和肝肾功能)、全面观察患者的状况,化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常,必须采取相应措施,如延长化疗间期,按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查(详见[临床试验])。 4、基础研究(大鼠)发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度,导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱,从而降低本药的抗肿瘤作用,故须餐后服用。患者使用注意事项:患者用药时应注意:本药为铝塑泡罩包装(PTP),应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下,导致食道穿孔,引起严重并发症如纵膈炎。
禁忌1、对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能会加重骨髓抑制)。 3、重度肾功能异常的患者禁用[因5-FU分解代谢酶抑制剂-吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高,从而加重骨髓抑制等不良反应(详见[药代动力学])]。 4、重度肝功能异常的患者禁用(可能会加重肝功能异常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗(包括联合治疗)的患者禁用(详见[药物相互作用])。 6、正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用(详见[药物相互作用])。 7、正在接受索利夫定及其结构类似物(溴夫定)治疗的患者禁用(详见[药物相互作用])。 8、妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
孕妇及哺乳期妇女用药1、妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。[妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外,动物试验也曾发现致畸作用(妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊(相当于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg)发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟)]。 2、哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳[尚无临床资料,但动物(大鼠)试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄]。
儿童用药低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证(尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊,须考虑其对性腺的影响,特别注意不良反应的发生)。
老年用药由于老年人的生理功能下降,须慎重使用本药。
药物相互作用(1)药物合用的禁忌(本品不得与下列药物合用)药品名称 临床症状,处理措施 机理,危险因素 氟尿嘧啶类抗肿瘤药氟尿嘧啶(5-Fu等)替加氟尿嘧啶复方制剂(UFT等)替加氟(Futraful)去氧氟尿苷(Furtulon)卡培他滨(Xeloda)卡莫氟(Mifurol) 合并用药早期即可导致严重的血液系统障碍以及腹泻、口腔炎等消化道功能障碍。 停用本品后至少间隔7天以上再使用其他药物。其他药物停用后,亦需间隔适当的时间再给予本品。 本品中的吉美嘧啶可抑制合用药物中5-FU的分解代谢,使血中5-FU浓度显著升高(参照药代动力学项)。 亚叶酸 替加氟 尿嘧啶联合化疗(亚叶酸 UFT等)左亚叶酸钙 氟尿嘧啶联合化疗(左亚叶酸钙 5-FU) 氟嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶 (2)合并用药注意事项(该产品与下列药物合用时需注意)药品名称 临床症状,处理措施 机理,危险因素 苯妥英钠 可发生苯妥英钠中毒(恶心、呕吐、眼球震颤、运动障碍等)。严密观察患者状态,发现异常立即停用本品并采取适当的措施。 替加氟可抑制苯妥英钠代谢,使其血药浓度升高 双香豆素钾 本品可增强双香豆素的作用,导致凝血功能异常。 机理不明 其他抗肿瘤药放射线照射等 可增强血液系统、消化系统的副作用。注意观察患者的状态,发现异常应采取减量或停药等适当的措施。 副作用相互增强
临床试验国外临床试验结果 1、临床疗效(肿瘤抑制效果)(1)单独给药一日分2次口服本品(以替加氟计剂量为80-150mg/日)的临床试验结果显示,有效率:胃癌为46.5%(60/129)、结直肠癌32.6%(42/129)、头颈部癌34.1%(29/85),非小细胞肺癌(初治)18.2%(18/99)、不能手术或复发的乳腺癌21.8%(12/55)、胰腺癌32.2%(19/59)、胆道癌(未经化疗的乳头部癌、胆囊癌和肝外胆管癌)30.5%(18/59)。对非小细胞肺癌进行的II期临床前期研究中,复治患者16例(化疗9例,手术或放疗7例)均无效。(2)联合给药对非小细胞肺癌(初治)患者进行的II期临床后期研究中,连续21天口服本品,第8天给予顺铂60mg/m2,结果显示,临床有效率为47.3%(26/55)。 2、胃癌术后辅助化疗的临床对比试验以Ⅱ、Ⅲ期胃癌手术切除痊愈的患者为对象,试验组(术后1年口服替吉奥胶囊,529例)与单纯手术组(530例)比较(中位观察期:术后3.0年)。生存期的风险比为0.675(95%可信区间:0.523-0.871,秩和检验p=0.0024)。试验组死亡率比单纯手术组低32%。术后3年生存率单纯手术组为70.1%,试验组为80.5%。无复发生存期的风险比为0.622(95%可信区间:0.501-0.772,秩和检验p<0.0001)。试验组复发率比单纯手术组低38%。3年内无复发生存率单纯手术组60.1%,试验组72.2%。 3、副作用的发生时间及恢复时间对453例胃癌、结直肠癌、头颈部癌、非小细胞肺癌(单独给药)、不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者进行的II期临床后期研究中,本品给药后重要副作用发生时间的分析结果如下: 白细胞数低于3000/mm3、血红蛋白低于8g/dL、血小板数低于7.5′104/mm3为临床检查异常值,从开始出现异常到降至最低值的中位时间分别为27天、25天和24天,恢复时间分别为7天、5.5天、6天。 临床检查项目 发生例数(例) 降至最低值的时间中位值(范围) 恢复例数(例) 恢复时间中位值(范围) 白细胞减少 92 27(4~43)天 85 7(1~93)天 血红蛋白减少 29 25(5~43)天 24 5.5(1~21)天 血小板减少 28 24(9~51)天 25 6(1~46)天 临床发现与给药有关的腹泻、皮疹、口腔炎等副作用的病例数及发生时间(从开始给药到首次出现症状)及症状消失时间的中位值分别为: 临床症状 发生例数(例) 发生时间中位值(范围) 恢复例数(例) 消失时间中位值(范围) 腹泻 100 24.5(2~189)天 95 9(1~62)天 皮疹 67 21(2~248)天 63 14(2~254)天 口腔炎 100 28(3~262)天 94 13.5(2~99)天 4、伴发肾功能障碍时的副作用上市后1年对胃癌的临床使用结果表明,肌酐清除率最低的患者副作用发生率最高,程度最重。在给药开始后减量的患者(主要是第1个周期),与按基准量开始给药的患者相比,副作用发生率下降。国内临床试验结果 1、 试验方法采用多中心、随机、阳性药平行对照试验方法,将226名晚期胃癌患者随机分为两组,试验组111例,对照组115例。试验组:口服替吉奥胶囊80mg/m2/d(按体表面积给药),分别在早餐后、晚餐后各服用1次(每日最大用量不得超过150mg),连续用药14天,停药休息1周为一个周期;顺铂:75mg/m2,分三天静脉滴注(D1、2、3),三周重复。对照组:口服替加氟800mg/m2/d(按体表面积给药),分3次服用,连续用药14天,停药休息1周为一个周期。顺铂:75mg/m2,分三天静脉滴注(D1、2、3),三周重复。每组患者至少进行2个周期的治疗方可进行疗效评价。如CR、PR或SD可继续治疗至病情进展,PD改用其他化疗方案或放疗等。CR、PR必须在四周后确认。 2、观察指标(1)有效性指标主要疗效指标:有效率、好转率、受益率、生存期。次要疗效指标:KPS评分、体重。(2)安全性指标:实验室检查、生命体征、不良事件。 3、试验结果试验组的有效率(27.93%)显著高于对照组(7.83%)。其中,初治患者试验组的有效率(30.77%)显著高于对照组(10.91%);复治患者试验组的有效率(25.42%)显著高于对照组(5.00%)。试验组的好转率(48.65%)显著高于对照组(23.48%)。其中,初治患者试验组的好转率(50.00%)显著高于对照组(23.64%);复治患者试验组的好转率(47.46%)显著高于对照组(23.33%)。试验组的受益率(81.98%)显著高于对照组(66.96%)。其中,初治患者试验组和对照组的受益率分别为84.62%和65.45%;复治患者试验组和对照组的受益率分别为79.66%和68.33%。试验组的中位生存期为10.51个月,对照组为8.11个月。治疗第2周期末与基线相比,试验组KPS评分平均增加7.79,而对照组平均降低5.70,两组的变化值差异有统计学意义。对于初治患者,试验组平均增加8.09,而对照组平均降低4.04,两组的变化值差异有统计学意义。对于复治患者,试验组平均增加7.55,而对照组平均降低7.17,两组的变化值差异有统计学意义。无论是初治、复治还是所有患者,试验组KPS的变化情况均显著好于对照组。治疗第2周期末与基线相比,试验组与对照组体重的变化值均无统计学意义,两组的变化值差异亦无统计学意义。无论是初治、复治还是所有患者,两组治疗前后体重的变化情况均无显著差异。
药理毒理药理作用: 1、抗肿瘤作用本品对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26(小鼠)等各种皮下移植肿瘤,以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。此外,本品对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型(小鼠)具有延长存活期的作用,对人胃癌、大肠癌细胞移植模型(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。 2、作用机制本品是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂,口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。吉美嘧啶主要在肝脏分布,对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用,从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加,继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在,增强了抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用,从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强,但消化道毒性降低。毒理研究:急性毒性试验结果显示:小鼠的LD50为441-551mg/kg,Beagle犬的LD50为53mg/kg。长期毒性试验结果显示:本品对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周,主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。
储藏密闭,室温(10~30℃)保存。